Vacunació heteròloga versus homòloga COVID-19 en receptors anteriors de dues dosis de vacuna CoronaVac COVID-19 al Brasil (RHH-001): una fase 4, no inferioritat, simple cec, estudi aleatoritzat

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Resum

Introducció" La vacuna SARS-CoV-2 de virió sencer inactivat (CoronaVac, Sinovac) s'ha utilitzat àmpliament en un programa de dues dosis. Hem avaluat si una tercera dosi de la vacuna homòloga o una altra podria augmentar les respostes immunitàries. Mètodes: RHH-001 és un estudi de seguretat i immunogenicitat de dos centres de fase 4, participant emmascarat, d'adults brasilers (de 18 anys o més) a São Paulo o Salvador que havien rebut dues dosis de CoronaVac 6 mesos abans. La tercera dosi heteròloga va ser d'una vacuna recombinant amb vectors adenovirals (Ad26.COV{{10}}S, Janssen), una vacuna d'ARNm (BNT162b2, Pfizer–BioNTech) o un ChAdOx1 nCoV{{{1{29}}}} recombinant. {15}} vacuna (AZD1222, AstraZeneca), en comparació amb una tercera dosi homòloga de CoronaVac. Els participants van ser assignats aleatòriament (5:6:5:5) mitjançant un sistema d'aleatorització per ordinador RedCAP estratificat per lloc, grup d'edat (18-6{). {97}} anys o 61 anys o més) i el dia de l'aleatorització, amb una mida de bloc de 42. El resultat primari no va ser inferioritat dels anticossos IgG anti-spike 28 dies després de la dosi de reforç en els grups de reforç heteròlegs en comparació amb el règim homòleg, utilitzant un marge de no inferioritat per a la proporció mitjana geomètrica (heteròleg vs homòleg) de 0,67. Els resultats secundaris van incloure títols d'anticossos neutralitzants el dia 28, perfils de reactogenicitat local i sistèmica, esdeveniments adversos i esdeveniments adversos greus. Aquest estudi es va registrar al Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, número RBR–9nn3scw. Resultats: entre el 16 d'agost i l'1 de setembre de 2021, 1240 participants van ser assignats aleatòriament a un dels quatre grups, dels quals 1239 estaven vacunats i 1205 eren elegibles per a la inclusió a l'anàlisi primària. Les concentracions d'anticossos eren baixes abans de l'administració d'una dosi de reforç amb anticossos neutralitzants detectables del 20,4% (IC del 95% 12,8–30,1) en adults de 18 a 60 anys i del 8,9% (4,2–16) 2) en adults de 61 anys o més. Des de la línia de base fins al dia 28 després de la vacuna de reforç, tots els grups van tenir un augment substancial de les concentracions d'anticossos IgG: l'augment del plec geomètric va ser de 77 (IC del 95 per cent 67–88) per a Ad26.COV2-S, 152 (134). –173) per a BNT162b2, 90 (77–104) per a ChAdOx1 nCoV-19 i 12 (11–14) per a CoronaVac. Tots els règims heteròlegs tenien respostes IgG anti-spike el dia 28 que eren superiors a les respostes de reforç homòlogues: les proporcions mitjanes geomètriques (heteròlegs vs homòlegs) eren de 6·7 (IC del 95% 5·8–7·7) per a Ad26. COV2-S, 13·4 (11·6–15·3) per a BNT162b2 i 7·0 (6·1–8·1) per ChAdOx1 n CoV-19. Tots els règims de reforç heteròlegs van induir altes concentracions d'anticossos neutralitzadors de pseudovirus. El dia 28, tots els grups, excepte l'augment homòleg en els adults grans, van assolir el 100% de seropositivitat: les proporcions mitjanes geomètriques (heteròlegs vs homòlegs) van ser de 8.7 (IC del 95% 5.9-12.9) per a Ad26.COV{{ 114}}Vacuna S, 21·5 (14·5–31·9) per a BNT162b2 i 10·6 (7·2–15·6) per ChAdOx1 n CoV-19. Els anticossos neutralitzadors de virus vius també es van potenciar contra variants delta (B.1.617.2) i omicron (B.1.1.529). Hi va haver cinc esdeveniments adversos greus. Tres dels quals es van considerar possiblement relacionats amb la vacuna rebuda: un al grup BNT162b2 i dos al grup Ad26.COV2-S. Tots els participants es van recuperar i van ser donats d'alta a casa. Interpretació: les concentracions d'anticossos eren baixes als 6 mesos després de la immunització prèvia amb dues dosis de CoronaVac. No obstant això, les quatre vacunes administrades com a tercera dosi van induir un augment significatiu dels anticossos d'unió i neutralització, cosa que podria millorar la protecció contra la infecció. L'impuls heteròleg va donar lloc a respostes immunitàries més robustes que l'impuls homòleg i podria millorar la protecció.

millora la immunitat suplement de cistanche

Sue Ann Costa Clemens, Lily Weckx, Ralf Clemens, Ana Verena Almeida Mendes, Alessandra Ramos Souza, Mariana BV Silveira, Suzete Nascimento Farias da Guarda, Maristela Miyamoto de Nobrega, Maria Isabel de Moraes Pinto, Isabela GS Gonzalez, Natalia Salvador, Marilia Miranda Franco, Renata Navis de Avila Mendonça, Isabelle Silva Queiroz Oliveira, Bruno Solano de Freitas Souza, Mayara Fraga, Parvinder Aley, Sagida Bibi, Liberty Cantrell, Wanwisa Dejnirattisai, Xinxue Liu, Juthathip Mongkolsapaya, Piyada Supasa, Gavin R Screa* , Merryn Voysey*, Andrew J Pollard* i l'equip d'estudi de RHH-001

*Contribuït per igual †Per als membres de l'equip d'estudi RHH-001, vegeu el final del document Oxford Vaccine Group, Departament de Pediatria, Universitat d'Oxford, Oxford, Regne Unit (SA Costa Clemens PhD, P Aley PhD, S Bibi PhD, L Cantrell MSc, X Liu PhD, T Lambe PhD, M Voysey DPhil); Institut de Salut Global, Universitat de Siena, Siena, Itàlia (SA Costa Clemens); Departament de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil (L Weckx PhD); Institut Internacional de Vacunes, Seül, Corea (R Clemens PhD); Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brasil (AV Almeida Mendes PhD); Medicina General, Hospital São Rafael, Salvador, Brasil (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda PhD, MM Franco MD, RN de Avila Mendonça MD, IS Queiroz Oliveira MD); Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador, Brasil (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda, N Salvador Nurse D, MM Franco, RN de Avila Mendonça, IS Queiroz Oliveira, BS de Freitas Souza PhD, M Fraga Pharm D); Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil (A Ramos Souza PhD, MBV Silveira MD, MM de Nobrega PhD, MI de Moraes Pinto PhD, IGS Gonzalez MD); Departament de Pediatria, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brasil (SNF da Guarda); Institut Gonçalo Moniz, Fiocruz, Salvador, Brasil (BS de Freitas Souza); Wellcome Center for Human Genetics, Departament de Medicina de Nuffield, Universitat d'Oxford, Oxford, Regne Unit (W Dejnirattisai PhD, J Mongkolsapaya DPhil, P Supasa PhD, GR Screaton DPhil); Acadèmia Xinesa de Ciències Mèdiques Institut d'Oxford, Universitat d'Oxford, Oxford, Regne Unit (GR Screaton, T Lambe); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, Regne Unit (M Voysey, AJ Pollard FMedSci) Correspondència a: Prof Andrew J Pollard, Oxford Vaccine Group, Departament de Pediatria, Universitat d'Oxford, Oxford OX3 9DU, Regne Unit andrew.

Recerca en context

Evidència abans d'aquest estudi El 17 de gener de 2022, s'havien desplegat 9.7 mil milions de dosis de vacunes COVID-19 a tot el món per reduir les malalties greus i la mort causada pel SARS-CoV-2. Les vacunes més utilitzades van ser l'ARNm, el vector viral i les vacunes inactivades, amb una preparació generalitzada de dues dosis realitzada als països d'ingressos baixos i mitjans amb les vacunes inactivades de Sinovac i Sinopharm. Com a conseqüència de la disminució de la immunitat després de dues dosis de vacunes contra la COVID-19 i algunes evidències d'eficàcia reduïda, ara molts països es plantegen oferir una tercera dosi o una dosi de reforç. Vam cercar a PubMed estudis en anglès de l'1 de gener al 31 de desembre de 2021 sobre dosis de reforç de vacunes per a persones que havien rebut dues dosis inicials de la vacuna inactivada, CoronaVac. Vam trobar que l'augment heteròleg de CoronaVac amb la vacuna recombinant d'adenovirus tipus-5 COVID{-19 va produir títols d'anticossos neutralitzants més grans que l'augment homòloga en un assaig aleatori a la Xina. S'inclouen troballes similars en una preimpressió de Tailàndia que compara l'augment heteròleg amb ChAdOx1 n CoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) o BBIBP-CorV (Sinopharm), 3-4 mesos després de CoronaVac.

Valor afegit d'aquest estudi

Informem d'una anàlisi exhaustiva de la immunogenicitat i la seguretat de l'impuls homòleg i heteròleg de la vacuna inactivada CoronaVac. Mostrem que hi ha baixes concentracions d'anticossos presents als 6 mesos després de dues dosis de CoronaVac i anticossos neutralitzants en gran part indetectables. La tercera dosi de CoronaVac augmenta aquestes respostes i els impulsos són més forts amb dues vacunes de vectors virals diferents provades; les concentracions d'anticossos més altes s'observen després d'un impuls d'ARNm. També mostrem que l'impuls heteròleg augmenta els títols de neutralització de virus vius contra variants delta i omicron.

Implicacions de totes les proves disponibles

L'augment heteròleg de la vacuna inactivada, CoronaVac, dóna lloc a respostes immunitàries més robustes que l'impuls homòleg i podria millorar la protecció.

cistanche desertliving

Introducció

La vacuna SARS-CoV-2 virió sencer inactivada (CoronaVac; Sinovac Life Sciences, Xina i Instituto Butantan, Brasil) s'ha utilitzat àmpliament en programes de vacunació a gran escala en molts països.

En assaigs aleatoris de fase 3, dues dosis de CoronaVac van mostrar diferents nivells d'eficàcia a curt termini contra la COVID-19 simptomàtica-19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">

S'ha observat la disminució de les respostes immunitàries després de la immunització amb vacunes COVID-19, amb una protecció reduïda contra la infecció i una certa pèrdua de protecció contra l'hospitalització i la mort, especialment entre els adults grans. S'ha demostrat que la tercera dosi de CoronaVac (impuls homòleg) és immunogènica.5,6 No obstant això, l'augment amb una vacuna heteròloga podria proporcionar una major immunitat i protecció contra variants preocupants. L'augment heteròleg de CoronaVac amb la vacuna recombinant d'adenovirus tipus-5 COVID{-19 va produir títols d'anticossos neutralitzants més grans que l'impuls homòleg en un assaig aleatori a la Xina.7 S'han observat troballes similars a Tailàndia en una preimpressió que compara l'augment heteròleg. amb ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer– BioNTech) o BBIBP-CorV (Sinopharm), 3-4 mesos després de CoronaVac.8 En models de ratolí, es va produir un impuls heteròleg de CoronaVac amb una de les tres vacunes diferents. en millors resultats que l'impuls homòleg.9,10

En aquest estudi, vam comparar la seguretat i la immunogenicitat d'una tercera dosi de reforç heteròloga d'una de les tres vacunes diferents, amb un impuls homòleg en adults al Brasil que prèviament van rebre dues dosis de CoronaVac.

benefici de cistanche: antibacterià

Mètodes

Disseny de l'estudi i participants

A RHH-001, vam realitzar un estudi de fase 4, aleatoritzat, cec per a participants, seguretat i immunogenicitat d'una tercera dosi de reforç heteròloga de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 amb vector adenoviral recombinant (AZD1222, AstraZeneca, a combinació amb Fiocruz), vacuna d'ARNm (BNT162b2, Pfizer/BioNTech) o vacuna vectoritzada adenoviral recombinant (Ad26.COV2-S, Janssen), en comparació amb un tercer impuls homòleg amb virió sencer inactivat COVID-19 vacuna CoronaVac. Els dos llocs d'estudi eren al Brasil (Hospital São Rafael, Salvador, i CRIE UNIFESP, São Paulo).

Els participants eren elegibles si tenien 18 anys o més; havien rebut la segona dosi de CoronaVac 182 dies (més o menys 30 dies) abans de la inscripció; les participants femenines no estaven embarassades, puerperals o lactants; i tots els participants havien donat el consentiment informat per escrit. Els criteris d'exclusió dels participants eren antecedents de COVID confirmat en laboratori-19 (o amb febre o malaltia aguda dins dels 3 dies anteriors a l'aleatorització); reaccions adverses greus relacionades amb la vacuna; trastorns de sagnat coneguts, trastorns neurològics o antecedents de síndrome de Guillain Barré; persones amb malaltia autoimmune (excloent les persones amb tiroïditis de Hashimoto, vitiligen, psoriasi, discòrdies de lupus, VIH positiu o en tractament pel VIH); persones amb medicaments immunosupressors dins dels 15 dies posteriors a la vacuna; recepció d'altres productes en recerca, altres vacunes dins dels 14 dies posteriors a la inscripció o planeja rebre la vacuna dins dels 28 dies posteriors a la vacunació, monoclonals dins dels 9 mesos del dia 1 o previstes durant l'estudi, immunoglobulina intravenosa o altres productes sanguinis; i qualsevol condició que pugui interferir amb els objectius principals o representar un risc addicional per als participants. L'aprovació ètica va ser donada pel Comitè Nacional de Revisió Ètica, Comissão Nacional de Etica em Pesquisa.

Aleatorització i emmascarament

Els participants van ser assignats aleatòriament per rebre una de les quatre vacunes de reforç diferents de dosificació heteròloga amb ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 o Ad26. COV2-S, o dosificació homòloga amb CoronaVac en una proporció 5:6:5:5. L'aleatorització per ordinador es va dur a terme mitjançant RedCAP, estratificat per lloc, grup d'edat (18-60 anys o 61 anys i més) i dia d'aleatorització, amb una mida de bloc de 42. Es van inscriure els participants dels dos grups d'edat en igual nombre. La relació d'aleatorització es va triar per minimitzar el malbaratament de la vacuna, ja que les vacunes es van subministrar en cinc, sis o deu vials de dosis; per tant, 42 participants es van poder inscriure i vacunar en un bloc sense malbaratament (annex p 1). Els participants es van emmascarar amb la vacuna que havien rebut fins a la segona visita, 28 dies després de la vacunació. Es van prendre mostres de sang per a la immunogenicitat abans de la vacunació i el dia 28 després de la vacunació. El personal de l'estudi estava al corrent de les assignacions de vacunes, però el personal del laboratori es va mantenir emmascarat.

Procediments

CoronaVac és una vacuna COVID{{0}} inactivada; una dosi de 0·5 ml conté 600 SU de virus SARS-CoV-2 inactivat. ChAdOx1 nCoV-19 és un adenovirus recombinant de ximpanzé que codifica la glicoproteïna SARS-CoV-2 d'espiga de longitud completa; una dosi de 0·5 ml conté 5×10¹⁰ partícules virals. BNT162b2 és una vacuna d'ARNm incorporada a nanopartícules de lípids; una dosi de 0,3 ml conté 30 µg d'ARN missatger de proteïna d'espiga del SARS-CoV-2. Ad26.COV2-S és un adenovirus recombinant tipus 26 que codifica per la glicoproteïna d'espiga SARS-CoV-2 que s'utilitza en una dosi de 0,5 ml que conté 5 × 10¹⁰ partícules virals. Totes les vacunes es van administrar per via intramuscular.

Es va utilitzar un immunoassaig multiplexat validat (assaig basat en 3-plex ECL a la plataforma MSD, PPD Vaccines, Richmond, VA, EUA) per mesurar les respostes anti-spike, el domini d'unió al receptor i les nucleocàpsides. El límit superior de l'assaig era de 2 milions d'unitats arbitràries per mil·lilitre (AU/mL) i el límit inferior era d'1 AU/mL. Els títols de neutralització d'anticossos en un subconjunt aleatori de 200 participants es van mesurar amb una partícula de pseudovirus basada en lentivirus que expressava la proteïna espiga D614 SARS-CoV-2 (Monogram Biosciences, South San Francisco, CA, EUA). Els resultats es presenten com a concentració inhibidora de sèrum que aconsegueix una neutralització del 50% del virus (IC50).

El límit inferior de l'assaig va ser de 40 IC50. Es va provar un subconjunt aleatori de 80 participants (20 per grup, estratificats per edat) per a la neutralització de virus vius mitjançant variants delta (B.1.617.2) i omicron (B.1.1.529) del SARS-CoV-2 virus amb resultats reportats com un valor del 50 per cent de la prova de neutralització de reducció del focus (FRNT50), que és la dilució recíproca del sèrum que neutralitza el 50 per cent del virus d'entrada. El límit inferior era de 20 FRNT50. Per a tots els assajos, els valors per sobre del límit superior es van analitzar al límit superior i els valors per sota del límit inferior es van substituir per la meitat del límit inferior. Les mostres es van recollir i emmagatzemar localment abans d'enviar-les als laboratoris centralitzats per a les proves.

Resultats

El resultat primari va ser la no inferioritat dels anticossos IgG anti-spike 28 dies després de la dosi de reforç en els grups de reforç heteròlegs en comparació amb el règim homòleg. Els resultats secundaris van incloure títols d'anticossos neutralitzants el dia 28, perfils de reactogenicitat local i sistèmic autoinformats per targetes de diari, esdeveniments adversos i esdeveniments adversos greus (apèndix pàgs. 12-79).

Anàlisi estadística

Les dades d'anticossos es van transformar en registre abans de l'anàlisi. L'estudi va utilitzar un disseny de no inferioritat amb la hipòtesi principal que la IgG anti-spike induïda per programes de vacunes heteròlogues no és inferior als anticossos induïts pel programa de vacuna homòloga, utilitzant un marge de no inferioritat per a les proporcions mitjanes geomètriques (GMR). ; heteròleg vs homòleg) de 0·67. Els GMR es van calcular prenent l'anti-log de la diferència mitjana entre grups. Els intervals de confiança per al GMR amb límits inferiors superiors a 0·67 es van considerar proves de no inferioritat. Es van fer comparacions de superioritat quan es va mostrar la no inferioritat mitjançant un model lineal no ajustat ajustat a valors transformats en log amb el grup de vacuna com a efecte fix. Per provar la diferència entre la resposta en adults més joves i adults, es va ajustar un model lineal als valors d'anticossos transformats en registre, ajustant-se a les concentracions d'anticossos de referència i al grup de vacuna. El terme d'interacció per al grup de vacuna per grup d'edat també es va provar, però no va ser significatiu i no es va incloure en el model final.

La població d'anàlisi primària va incloure persones que van ser assignades aleatòriament, van rebre almenys una dosi de les vacunes d'estudi o de comparació i van proporcionar dades d'immunogenicitat posterior a la vacunació (és a dir, la població modificada per intenció de tractar). Les dades que falten no s'han imputat. Els intervals de confiança dels percentatges es van calcular mitjançant el mètode Binomial Exact (Clopper-Pearson). Totes les anàlisis es van fer amb R, versió 4.1.1

Suposant una desviació estàndard de {{0}}·4 per a IgG anti-spike 28 dies després de la dosi de reforç, 90 per cent de potència, un alfa de 0·0167 a causa de tres comparacions de programes heteròlegs versus homòlegs, l'estudi requeria 124 persones avaluables per grup d'edat i per grup d'estudi. Tenint en compte una pèrdua del 20 per cent de dades de seguiment o incompletes i la ràtio d'aleatorització requerida, es va planificar la inscripció de 1240 persones. Aquest estudi es va registrar al Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, número RBR – 9nn3scw.

Paper de la font de finançament

L'estudi va ser finançat pel Ministeri de Salut del Brasil i patrocinat per Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Els investigadors d'Oxford van comptar amb el suport del NIHR Oxford Biomedical Research Centre. Els finançadors no van tenir cap paper en el disseny de l'estudi, la recollida de dades, l'anàlisi de dades, la interpretació de dades, la redacció de l'informe o la decisió de presentar el document per a la seva publicació.

efectes del cistanche: augmenta la immunitat

Resultats

Entre el 16 d'agost i l'1 de setembre de 2021, 1240 participants van ser assignats aleatòriament en dos grups d'edat (18-60 anys i 61 anys o més), dels quals 1239 van ser vacunats. Un participant va ser vacunat amb una vacuna a la qual no se l'havia assignat aleatòriament (figura 1). 1205 (97 per cent) van tornar a la seva visita del dia 28 i eren elegibles per incloure'ls a l'anàlisi primària. Els participants inclosos a l'anàlisi primària tenien una edat entre 21 i 98 anys (mediana 60 anys). El temps mitjà des de la recepció de la segona dosi de CoronaVac va ser de 180 dies (rang 152-210). Dels 1205 participants, 729 (60,5 per cent) eren dones i 814 (67,6 per cent) eren blancs.

La comorbiditat preexistent més freqüent va ser la hipertensió, present en 365 (30,3 per cent) participants. Les característiques inicials es van equilibrar entre els quatre braços de la vacuna de l'assaig (taula 1). La reacció local de la vacuna sol·licitada més comuna durant els primers 7 dies va ser el dolor al lloc d'injecció en un 183 (60 per cent ) de 305 per a Ad26.COV2-S, 256 (76 per cent ) 339 per a BNT162b2, 192 (63 per cent ) de 304 per a ChAdOx1 nCoV-19 i 114 (39 per cent ) de 291 per a CoronaVac. Els mals de cap eren habituals per a Ad26. Receptors de COV2-S (137 [45 per cent ] de 305) i ChAdOx1 nCoV-19 (148 [49 per cent ] de 304), en comparació amb BNT162b2 (102 [30 per cent ] de 339) i CoronaVac ( 58 [20 per cent ] de 291).

La miàlgia també es va informar habitualment en 121 (40 per cent ) de 305 per al grup Ad26.COV2-S, en 77 (23 per cent ) de 339 per al grup BNT162b2, 130 (43 per cent ) de 304 per ChAdOx1 nCoV{{14} }}, i en 30 (10 per cent) de 291 destinataris de CoronaVac. La febre i els calfreds eren habituals per a Ad26.COV2-S (35 [11 per cent ] i 79 [26 per cent ] de 305) i ChAdOx1 nCoV-19 (44 [14 per cent ] i 99 [33 per cent ] de 304), però no per als receptors de BNT162b2 (set [2 per cent] i 29 [9 per cent] de 339) o CoronaVac (dos [1 per cent] i 21 [7 per cent] de 291; figura 2). Es van registrar cinc esdeveniments adversos greus. Es van considerar tres esdeveniments adversos greus possiblement relacionats amb la vacuna rebuda: en el grup BNT162b2, una dona de 83 anys va tenir una embòlia pulmonar i una trombosi venosa profunda 2 dies després de la vacunació; a l'Ad26.

Grup COV2-S, una dona de 52 anys va tenir una hemorràgia subconjuntival 2 dies després de la vacunació i un home de 71 anys va tenir una embòlia pulmonar 28 dies després de la vacunació. Els esdeveniments adversos greus no relacionats van incloure un cas d'erisipela bullosa (ChAdOx1 nCoV-19) i un cas de malaltia de l'artèria coronària que va requerir la inserció d'un stent (Ad26.COV2-S).

Tots els participants es van recuperar i van ser donats d'alta a casa. No s'han identificat casos de COVID-19 durant l'estudi. Al principi, no hi va haver diferències significatives en l'IgG anti-spike entre els quatre grups aleatoris (p=0·26). El dia 28 després de la vacuna de reforç, tots els grups van tenir un augment substancial de les concentracions d'anticossos (apèndix p 3). L'augment del plec geomètric des de la línia de base fins al dia 28 va ser de 77 (67–88) per a Ad26.COV2-S, 152 (134–173) per a BNT162b2, 90 (95 per cent CI 77–104) per a ChAdOx1 nCoV{ {23}}, i 12 (11–14) per a CoronaVac (figura 3; apèndix p 3).

Tots els règims heteròlegs no eren inferiors a CoronaVac. Es van realitzar comparacions de superioritat i tots els règims heteròlegs tenien IgG anti-spike el dia 28 que era superior a la induïda per l'augment homòleg (totes les p<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">

En el grup d'edat més gran, l'augment del plec geomètric va ser de 78·8 (IC del 95% 65·1–95·2) per a Ad26.COV2-S, 165·4 (138·1–198·1) per a BNT162b2, 91·5 (72·6–115·2) per a ChadOx1 nCoV-19, i 12·5 (10·3–15·2) per a CoronaVac. Els títols de neutralització de pseudovirus estaven disponibles en un subconjunt aleatori de 200 participants. Sis mesos després de la segona dosi de CoronaVac i abans del reforç, 28 (14 per cent) dels 194 participants (95 per cent CI 9·8–20·2) tenien anticossos neutralitzants detectables en aquest assaig. Aquest valor era més baix en adults majors (nou [9 per cent] de 101, 95 per cent CI 4·2–16·2) que en adults de 18 a 60 anys (19 [20 per cent] de 93, 12·8–30· 1; p=0·022). Tots els participants dels tres grups de reforç heteròlegs tenien títols de neutralització que estaven per sobre del límit inferior de detecció 28 dies després de la vacunació en comparació amb 38 (83 per cent) de 46 participants (95 per cent CI 68·6–92·2) al braç CoronaVac homòleg. .

Tots els règims heteròlegs eren superiors al règim de reforç homòleg (tots p<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">

benefici de cistanche

Discussió

En aquest estudi, hem demostrat que una tercera dosi de reforç de les quatre vacunes provades proporciona un augment substancial de les respostes d'anticossos després de dues dosis de CoronaVac quan s'administra uns 6 mesos després de la segona dosi. Es van detectar concentracions d'anticossos neutralitzants molt baixes als 6 mesos després de dues dosis de la vacuna inactivada, CoronaVac, però les vacunacions de reforç de COVID-19 homòlogues i heteròlogues eren segures i van millorar fortament les respostes immunitàries humorals.

La magnitud de l'impuls immune va ser més gran amb les vacunes vectoritzades adenovirals (Ad26. COV2-S i ChAdOx1 nCoV{-19) i la vacuna d'ARNm (BNT162b2) que amb el règim homòleg, amb les respostes més altes reportades després un augment de l'ARNm, similar als descobriments recents després de l'augment amb aquestes vacunes després de dues dosis inicials d'ARNm o vacunes de vectors virals.11 En adults grans, la diferència en els títols d'anticossos neutralitzadors va ser 8–22- vegades més gran per a un impuls heteròleg. que per a un impuls homòleg amb CoronaVac.

En una preimpressió de Pan i col·legues6, la tercera dosi de CoronaVac administrada 6 mesos després de la segona dosi va donar lloc a un augment d'aproximadament 20- vegades en els títols d'anticossos neutralitzants a partir d'una línia de base baixa, superior al 7- vegades. augment indicat aquí per als títols pseudoneutralitzadors, o l'augment 12-de vegades observat per a IgG anti-spike. Les diferències en la població d'estudi i els assajos de laboratori podrien explicar aquesta discrepància en la resposta de reforç absoluta, però es van observar respostes de reforç substancials en ambdós estudis. També vam trobar que les dosis de reforç de les vacunes de vectors virals i d'ARNm van augmentar substancialment la capacitat neutralitzant de les mostres de sèrum tant per a variants delta com per a omicrons (almenys un 90 per cent seropositiu després del reforç), però es van observar respostes més baixes després d'un augment de CoronaVac amb només un 35 per cent. seropositiu contra omicron. De la mateixa manera, una preimpressió mostra un augment d'1·4- vegades en la capacitat neutralitzant anti-omicron després d'un augment de l'ARNm després de dues dosis de CoronaVac, en comparació amb l'activitat dels sèrums després de dues dosis de la vacuna d'ARNm.12

Un avantatge teòric de les vacunes inactivades és que contenen proteïnes virals addicionals, inclosa la nucleoproteïna, que podria ampliar la protecció més enllà de les respostes de proteïnes anti-spike i reduir l'escapada de variants de la immunitat de la vacuna. Mostrem un augment de 21- vegades en les concentracions d'IgG anti-N després de l'augment homòleg, però no està clar si aquests anticossos poden conferir protecció clínica. Malgrat l'addició d'aquestes respostes anti-N, la capacitat neutralitzadora d'aquests sèrums és inferior a la que es produeix després d'un vector viral o un impuls d'ARNm, tot i que aquestes últimes respostes es limiten a la immunitat anti-espiga.

Els correlats de l'anàlisi de protecció de les dades de l'assaig de l'assaig d'eficàcia de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 de fase 3 del Regne Unit van mostrar que un nivell mitjà d'IgG anti-spiga de 139 306 AU/mL i un títol d'anticossos neutralitzadors de pseudovirus de 982 IC50 (140 UI/ml utilitzant l'estàndard internacional 20/136 de l'OMS) es va associar amb un 90 per cent d'eficàcia de la vacuna.13 Utilitzant els mateixos assajos, les concentracions d'anticossos mitjanes geomètriques per a les vacunes amb vectors adenovírics en aquest estudi van ser 2·4- vegades. superior al correlat d'eficàcia de la vacuna del 90 per cent, i la vacuna d'ARNm tenia una mitjana geomètrica 4·8-vegades superior a la correlació del 90%, cosa que suggereix que les concentracions d'anticossos en aquests grups estarien associades amb una protecció molt alta contra la infecció simptomàtica amb variants que circulin abans de febrer de 2021.

Després del reforç, el grup CoronaVac va tenir un títol mitjà geomètric que corresponia al 80 per cent de correlació d'eficàcia de la vacuna, utilitzant els valors de Feng i col·legues.13 Les respostes immunitàries no sempre són més altes amb l'augment heteròleg, destacant la importància de generar dades primàries, tal com es mostra. aquí. L'augment homòleg amb una segona o tercera dosi de BNT162b2 va produir respostes d'anticossos més altes que un impuls heteròleg amb una vacuna amb vectors adenovirals (ChAdOx1 nCoV-19 o Ad26.COV2-S), una vacuna proteica adjuvantada (NVX). -CoV2373, Novavax), o una vacuna d'ARNm heteròleg (CVnCov, CureVac).11,14

L'OMS no ha recomanat l'ús generalitzat de dosis de reforç de vacunes contra la COVID-19 a causa de la continua desigualtat en la distribució de les primeres dosis de vacunes a moltes parts del món.15 No obstant això, en la seva declaració provisional del 16 de desembre de 2021, l'OMS aconsella que quan els països estan considerant programes heteròlegs, les vacunes vectoritzades o d'ARNm es poden considerar com a terceres dosis en aquells que van rebre vacunes inactivades per a les dosis inicials.16

El nostre estudi mostra que qualsevol de les quatre vacunes provades produirà un fort impuls immune com a tercera dosi després de dues dosis de CoronaVac; tanmateix, l'impuls heteròleg va produir una resposta substancialment millor en aquest estudi. Aquesta troballa podria ser especialment rellevant per a la població adulta gran. Encara no està clar quant de temps persistirà la immunitat després d'una tercera dosi i el seguiment als 6 mesos d'aquest estudi proporcionarà una comparació de la disminució d'anticossos entre les quatre vacunes provades. La reactogenicitat més baixa es va informar després de l'augment de CoronaVac i el major grau de reactogenicitat observat amb l'augment heteròleg al nostre estudi reflecteix troballes similars d'altres assaigs aleatoris com l'estudi Com COV, que comparava l'augment homòleg i heteròleg amb ChAdOx1 nCoV-19 i BNT162b2 i va trobar una major reactogenicitat amb horaris heteròlegs.17

De la mateixa manera, l'estudi COV-BOOST de terceres dosis de set vacunes diferents va mostrar una major reactogenicitat en alguns programes heteròlegs: ARNm-1273 després de dues dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dues dosis de BNT162b2; i ChAdOx1 nCoV-19 o Ad26. COV2-S després de dues dosis de BNT162b2.11 Hi ha algunes limitacions en aquest estudi. L'estudi va ser simple cec per als participants fins a la seva visita del dia 28 per assegurar-se que el registre de les reaccions de la vacuna no estava influenciat pel coneixement del producte rebut, però el personal de l'estudi era conscient de les assignacions de la vacuna. Tanmateix, els principals resultats van ser les mesures de laboratori dels valors d'anticossos i el personal del laboratori es va mantenir emmascarat.

Aquest estudi es va fer només al Brasil i, per tant, no se sap si aquestes troballes es traduiran a altres poblacions, tot i que es van utilitzar dos llocs geogràficament diferents en una població ètnicament diversa. Tot i que no es van poder provar totes les vacunes disponibles, es van avaluar una sèrie de plataformes, incloses vacunes inactivades, vectors virals i ARNm, que representen els productes més disponibles a les poblacions on s'han desplegat vacunes inactivades.

Presentem dades d'anticossos només perquè les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica, per utilitzar-les en assajos de cèl·lules T, no es van recollir en aquest estudi i, per tant, no és possible especular sobre els mèrits relatius dels diferents programes per induir la immunitat cel·lular. En un estudi anterior, després de dues dosis de ChAdOx1 nCoV-19 o dues dosis de BNT162b2, les respostes de cèl·lules T es van induir amb règims de reforç heteròlegs, però una vacuna inactivada (Valneva) no va induir respostes de cèl·lules T quan s'utilitzava per augmentar cap de les dues. Vacunes d'ARNm o vector viral.11 En conclusió, aquest estudi mostra que l'ús de les quatre vacunes com a tercera dosi és segur i proporciona una resposta immune forta que és més robusta que quan s'utilitza una vacuna heteròloga.

Equip d'estudi RH-001

Brasil T Muniz Martins, CL Martins Medrado, LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador); UK M Bittaye, D Woods, S Davies, H Smith, M Ulaszewska, H Sanders, R Mabette (Institut Jenner, Departament de Medicina de Nuffield, Universitat d'Oxford, Oxford); S Vernon, Z Valliji, G Mead, C Tejpal, J Park, A Beveridge, A Eldawi, S Felle (Oxford Vaccine Group, Departament de Pediatria, Universitat d'Oxford, Oxford).

Col·laboradors

SACC i AJP van conceptualitzar l'estudi; PA, LW, AVAM, SACC, AJP, TL i MV van proporcionar supervisió; ARS, MV, SNFdG, MMdN, MIdMP, IGSG, NS, MMF, RNdAM, ISQO, BSdFS i MF van curar les dades; TL i SB van fer el treball de laboratori; MV i LC van fer l'anàlisi estadística; SACC va adquirir finançament; MV va escriure l'esborrany original; i SACC, RC, AJP i TL van escriure, revisar i editar. Tots els autors van revisar i aprovar críticament la versió final. Tots els autors confirmen que tenien accés complet a totes les dades de l'estudi i accepten la responsabilitat de presentar-los per a la seva publicació.

Declaració d'interessos

AJP és president del Comitè Conjunt de Vacunació i Immunització del Departament de Salut i Atenció Social del Regne Unit, però no participa en l'assessorament polític sobre vacunes contra el coronavirus i és membre del Grup Assessor Estratègic d'Experts de l'OMS. AJP és un investigador sènior de l'Institut Nacional d'Investigació Sanitària. TL és nomenat inventor en una sol·licitud de patent que cobreix ChAdOx1 nCoV-19. La Universitat d'Oxford ha signat una associació amb AstraZeneca per al desenvolupament posterior de ChAdOx1 nCoV-19. Tots els altres autors no declaren interessos en competència.

Compartició de dades

Les dades es proporcionen com a fitxer CSV al material complementari.

Agraïments

L'estudi va ser finançat pel Ministeri de Salut del Brasil i patrocinat per Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. L'aprovació ètica va ser donada pel Comitè Nacional de Revisió Ètica, Comissão Nacional de Etica em Pesquisa. Els investigadors reconeixen el suport en espècie d'AstraZeneca per als assajos serològics presentats en aquest manuscrit. TL va rebre el suport de l'Acadèmia Xinesa de Ciències Mèdiques, Fons d'Innovació per a Ciències Mèdiques, Xina (2018-I2M-2-002). Els finançadors no van tenir cap paper en el disseny de l'estudi; en la recollida, anàlisi i interpretació de dades; en la redacció de l'informe; o en la decisió de presentar el treball per a la seva publicació. Les opinions expressades en aquesta publicació són les dels autors i no necessàriament les del NIHR o del Departament de Salut i Atenció Social del Regne Unit.

millorar la immunitat cistanche

Referències

1 Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al. Eficàcia i seguretat d'una vacuna SARS-CoV-2 de virió sencer inactivat (CoronaVac): resultats provisionals d'un assaig de fase 3 doble cec, aleatoritzat, controlat amb placebo a Turquia. Lancet 2021; 398: 213–22.

2 Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, et al. Eficàcia i seguretat d'una vacuna inactivada per COVID-19 en professionals de la salut al Brasil: l'estudi PROFISCOV. SSRN 2021; publicat en línia el 14 d'abril.

3 Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Efectivitat d'una vacuna SARS-CoV-2 inactivada a Xile. N Engl J Med 2021; 385: 875–84.

4 Ranzani OT, Hitchings MDT, Dorion M, et al. Eficàcia de la vacuna CoronaVac en adults majors durant una epidèmia associada a una variant gamma de COVID-19 al Brasil: un estudi de casos i controls negatiu.

5 Li M, Yang J, Wang L, et al. Una dosi de reforç és immunogènica i serà necessària per als adults grans que hagin completat dues dosis de vacunació amb CoronaVac: un assaig clínic de fase 1/2 aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo. medRxiv 2021; publicat en línia el 8 d'agost.

6 Pan H, Wu Q, Zeng G, et al. Immunogenicitat i seguretat d'una tercera dosi i persistència immune de la vacuna CoronaVac en adults sans de 18-59 anys: resultats provisionals d'un assaig clínic de fase 2 doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo. medRxiv 2021; publicat en línia el 25 de juliol.

7 Li J, Hou L, Guo X, et al. Immunització heteròloga de primer impuls amb CoronaVac i Convidecia. medRxiv 2021; publicat en línia el 6 de setembre.

8 Kanokudom S, Assawakosri S, Suntronwong N, et al. Seguretat i immunogenicitat de la tercera dosi de reforç amb vacunes inactivades, de vectors virals i d'ARNm COVID-19 en adults sans totalment immunitzats amb vacuna inactivada. medRxiv 2021; publicat en línia el 5 de desembre.

9 Spencer AJ, McKay PF, Belij-Rammerstorfer S, et al. Els règims de vacunació heteròlegs amb ARN autoamplificador i vacunes adenovirals COVID indueixen respostes immunitàries robustes en ratolins. Nat Commun 2021; 12: 2893.

10 Zhang J, He Q, An C, et al. L'augment amb vacunes heteròlogues millora eficaçment les respostes immunitàries protectores de la vacuna SARS-CoV-2 inactivada. Emerg Microbes Infect 2021; 10: 1598–608.

11 Munro AP, Janani L, Cornelius V, et al. Seguretat i immunogenicitat de set vacunes COVID-19 com a tercera dosi (de reforç) després de dues dosis de ChAdOx1 nCov-19 o BNT162b2 al Regne Unit (COV-BOOST): un cec, multicèntric, aleatoritzat, controlat, assaig de fase 2. Lancet 2021; 398: 2258–76.

12 Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, et al. Immunogenicitat del reforç de BNT162b2 heteròleg en individus totalment vacunats amb CoronaVac contra les variants delta i omicron del SARS-CoV-2: l'experiència de la República Dominicana. medRxiv 2021; publicat en línia el 29 de desembre.

13 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Correlacions de protecció contra la infecció simptomàtica i asimptomàtica per SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 2032–40.

14 Liu X, Shaw RH, Stuart ASV, et al. Seguretat i immunogenicitat de programes d'impuls primari heteròlegs versus homòlegs amb una vacuna COVID-19 amb vectors adenovirals i ARNm (Com-COV): un assaig de no inferioritat, aleatoritzat, simple cec. Lancet 2021; 398: 856–69.

15 Organització Mundial de la Salut. Declaració provisional sobre les dosis de reforç per a la vacunació contra la COVID-19. Actualització 2021; 4: 2021.

16 QUI. Recomanacions provisionals per a programes de vacunes heteròlogues COVID-19: orientació provisional. 16 de desembre de 2021. Ginebra: Organització Mundial de la Salut, 2021.

17 Shaw RH, Stuart A, Greenland M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Vacunació heteròloga de primer impuls contra la COVID-19: dades inicials de reactogenicitat. Lancet 2021; 397: 2043–46.