Immunitat humoral a la vacunació MRNA SARS-CoV-2 en esclerosi múltiple: la rellevància del temps des de l'última infusió de rituximab i la primera experiència de revacunacions esporàdiques

RESUM

Introducció

L'efecte de les teràpies modificadores de la malaltia (DMT) sobre les respostes a les vacunes és en gran mesura desconegut. Comprendre el desenvolupament de la immunitat protectora és de gran importància per lluitar contra la pandèmia COVID-19.

La teràpia modificadora de la malaltia es refereix a l'alleujament o eliminació dels símptomes d'una malaltia mitjançant una sèrie de tractaments, que inclouen teràpia farmacològica, cirurgia, radioteràpia i quimioteràpia. La immunitat és la capacitat del cos per resistir les malalties, incloent dos aspectes de la immunitat innata i la immunitat adquirida. Les teràpies modificadores de la malaltia estan relacionades amb la immunitat de la següent manera:

1. La teràpia modificadora de la malaltia pot millorar la immunitat del cos. L'aparició d'algunes malalties provocarà una disminució de la immunitat del cos, com el càncer, la sida, etc. El tractament d'aquestes malalties pot millorar la funció immune dels pacients i augmentar la resistència de l'organisme a les malalties.

2. La teràpia modificadora de la malaltia pot afectar la immunitat del cos. Determinats medicaments i tractaments, com els fàrmacs anticancerígens i la radioteràpia, poden afectar la funció normal del sistema immunitari del cos. Per tant, cal parar atenció a l'impacte sobre la immunitat del cos durant el tractament per evitar efectes adversos sobre la funció immune del cos.

3. Després del tractament, cal enfortir el condicionament de la immunitat del cos. Tot i que la teràpia modificadora de la malaltia pot ajudar els pacients a alleujar els símptomes, la immunitat del cos es pot debilitar després del tractament. Per tant, els pacients s'han de recuperar després del tractament per enfortir la funció immune del cos i prevenir recaigudes o infeccions secundàries. Per exemple, exercici adequat, condicionament de la dieta, suplements nutricionals, etc.

En conclusió, hi ha una estreta relació entre la teràpia modificadora de la malaltia i la immunitat, i s'ha de prestar atenció a la funció immune del pacient durant el tractament. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la nostra immunitat. El cistanche té un efecte important en la millora de la immunitat perquè la pasta de carn és rica en una varietat de substàncies antioxidants, com la vitamina C, la vitamina C, els carotenoides, etc. Aquests ingredients poden eliminar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu. Estimular i millorar la resistència del sistema immunitari.

Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa

Objectiu

Per caracteritzar la immunitat humoral després de la vacunació d'ARNm-COVID-19 de persones amb esclerosi múltiple (pwMS).

Mètodes

Tots els pwMS de Noruega totalment vacunats contra el SARS-CoV-2 van ser convidats a un estudi de cribratge nacional. La immunitat humoral es va avaluar mesurant la resposta d'IgG antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD 3-12 setmanes després de la vacunació completa, i es va comparar amb subjectes sans.

Resultats

Es van incloure 528 pwMS i 627 subjectes sans. Immunitat humoral reduïda (IgG anti-SARS-CoV-2<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

Conclusions

Els pacients tractats amb fingolimod o rituximab s'han d'informar sobre el risc de reducció de la immunitat humoral i les vacunacions s'han de programar acuradament en pacients amb rituximab. Els nostres resultats identifiquen la necessitat d'estudis sobre la durabilitat de les respostes a les vacunes, el paper de la immunitat cel·lular i les revacunes.

INTRODUCCIÓ

Tot i que les persones amb esclerosi múltiple (pwMS) no tenen un risc més elevat d'infecció per SARS-CoV-2 o malaltia greu de COVID{-19 per se, el risc és elevat en presència de comorbiditats, edat més alta, major Discapacitat associada a l'EM, curs progressiu de la malaltia i tractament en curs amb certes teràpies modificadores de la malaltia (DMT). .7 8 Tanmateix, els DMT específics s'associen a un major risc d'infeccions.9 Les organitzacions d'experts d'arreu del món recomanen que tots els pwMS s'hagin de vacunar contra COVID19.10

Hi ha algunes evidències de reducció de la immunitat humoral després de les vacunes d'ARNm-COVID-19 entre pacients tractats amb fingolimod i rituximab11 12 i hi ha una necessitat o una millor comprensió de les respostes de la vacuna entre els pacients tractats amb DMT. Aquest article té com a objectiu per informar dels primers resultats d'un estudi a escala nacional dissenyat per avaluar el desenvolupament de la immunitat després de la vacunació contra la COVID-19 en PWMS. També informem de dos incidents de revacunació en pwMS tractats amb fingolimod i rituximab que no van mostrar cap resposta d'anticossos després de les dues primeres dosis de vacuna d'ARNm.

MÈTODES

Estudi de població

Tots els pwMS de Noruega van ser convidats a participar en aquest estudi mitjançant el Registre Nacional d'EM i el Biobanc, les xarxes socials, els mitjans de comunicació i la publicitat de pàgines web. Les cartes d'invitació es van difondre digitalment que contenien un enllaç electrònic/codi QR que conduïa a un formulari de consentiment digital, una pregunta, una pregunta i un formulari d'anàlisi de sang. Els criteris d'inclusió van ser el diagnòstic d'EM, els contras signats, l'ent i la vacunació completa contra la COVID-19 (és a dir, dues dosis de vacuna o COVID-19 anteriors i una dosi de vacuna). Es van reclutar subjectes sans entre els treballadors sanitaris i els donants de sang totalment vacunats. Informem de tots els pacients que van donar una mostra de sang abans del 30 de juny de 2021.

Mesura d'anticossos

Els anticossos Spike de longitud completa (HexaPro) del SARS-CoV-2 i el domini d'unió al receptor (RBD) es van mesurar mitjançant un assaig citomètric de flux basat en perles13 en tots els pacients inclosos entre 3 i 12 setmanes després de la vacunació completa. Els ítiters post-immunització es van utilitzar com a correlat de protecció14 i es va suposar una immunitat reduïda en casos d'IgG.<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Recopilació de dades

Les variables demogràfiques, específiques de la malaltia, fic i específiques del tractament es van adquirir mitjançant un qüestionari digital i del registre d'EM noruec i del Biobanc si calia. La informació sobre les vacunes contra la COVID-19 es va extreure del Registre d'immunització noruec, mentre que la informació rellevant sobre la malaltia COVID-19 es va extreure del Sistema de vigilància noruec de malalties transmissibles.

Estadístiques

Les variables contínues i categòriques es van comparar mitjançant les proves exactes de Mann-Whitney i Fisher, respectivament. El valor p inferior a 0,05 es va considerar estadísticament significatiu. Les correlacions van ser avaluades per Spearman p. Les ràtios de perill es van avaluar mitjançant models de perill proporcional de Cox. L'anàlisi estadística es va realitzar mitjançant SPSS V.26.

RESULTSèrumsEl rom de 627 subjectes sans i 528 pwMS estaven disponibles per a les anàlisis el 30 de juny de 2021. Les variables clíniques i demogràfiques es presenten a la taula 1.

La majoria de tots els pacients van rebre BNT162b2 (el 81% com a primera dosi i el 86% com a segona dosi), seguit d'ARNm-1273 (14% i 14%) i ChAdOx1-S (5 per cent i 0 per cent ) de tots els casos. Als 10 pacients (2 per cent) post-COVID-19 només es va administrar una dosi. El temps mitjà entre les dues inoculacions va ser de 36 dies (IC del 95 per cent de 35 a 38 dies) i no va variar entre els diferents DMT. El DMT més freqüent va ser el rituximab (38%) seguit de la cladribina (16%), fingolimod (13%), natalizumab (8%) i alemtuzumab (7%). Altres DMT incloïen fumarat de dimetil (6 per cent), teriflunomida (5 per cent), interferons (3 per cent), acetat de glatiramer (3 per cent) i ocrelizumab (1 per cent).

La immunitat humoral reduïda va estar present en el pwMS tractat amb fingolimod (82 per cent dels 61 pacients, 54 per cent sense resposta d'anticossos) i rituximab (80 per cent dels 183 pacients, 48 ​​per cent sense resposta d'anticossos), mentre que els pacients tractats amb altres DMT van mostrar taxes similars. com a subjectes sans i pwMS no tractats (figura 1A). Més temps a la CE, l'última infusió de rituximab i un major recompte de cèl·lules CD19-B es van associar amb nivells més alts d'anticossos protectors (r2 =0.174, p.<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

Dos pacients tractats amb fingolimod i rituximab es van identificar a la nostra cohort sense resposta d'anticossos (malgrat la vacunació completada i es van sotmetre a immunitzacions addicionals (1 i 3 mesos després de la vacunació completa, respectivament). Es va observar un augment dels nivells d'anticossos en ambdós casos després de dosis addicionals de vacuna (des de<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >Es van observar 70 UA en aquests tres pacients 4, 5 i 6 setmanes després d'una dosi única de vacuna, respectivament.

DISCUSSIÓ

Presentem els primers resultats d'un estudi nacional sobre la resposta a la vacuna contra la COVID-19 en pwMS. Els nostres resultats demostren una resposta immune humoral normal en la majoria dels pacients, inclosos els que reben cladribina, alemtuzumab, mab i natalizumab, així com pacients amb EM no tractats. El tractament amb anticossos monoclonals anti-CD20 (rituximab i ocrelizumab) i moduladors del receptor d'esfingosina1-fosfat (S1PR) (fingolimod) s'associen a respostes humorals atenuades.

Els nostres resultats estan en línia amb els informes anteriors d'una disminució de la resposta immune humoral en pwMS tractats amb moduladors S1PR i teràpies anti-CD20.12 15 No obstant això, una proporció més gran de pacients amb fingolimod del nostre estudi va mostrar una resposta d'anticossos normal malgrat una resposta similar. recompte absolut de limfòcits.12 15 És important destacar que vam demostrar que gairebé un terç dels pacients d'aquests grups de tractament van produir una resposta d'anticossos atenuada, però present.

També vam trobar que tres pacients sense resposta d'anticossos després de la malaltia de COVID-19 van desenvolupar nivells d'anticossos protectors després d'una dosi de vacunació, i que dos pacients sense resposta d'anticossos malgrat les immunitzacions van adquirir una resposta d'anticossos feble després de noves vacunacions, cosa que suggereix que els pacients que no responen a la vacunació inicial poden tenir el potencial de respondre a una vacunació addicional. Hem trobat una associació positiva entre el temps des de l'última infusió de rituximab i la resposta d'anticossos, tal com s'ha suggerit, però no mostrat anteriorment.12

La principal fortalesa d'aquest estudi és el disseny de cohorts nacionals. Tot i que informem sobre el nombre més gran de pacients que utilitzen tractaments d'alta eficàcia fins ara, els nostres resultats es basen en dades observacionals amb un seguiment limitat i el nombre de mostres serològiques encara no és suficient per donar una descripció completa de les respostes de la vacuna en tot el conjunt. Població d'EM. El biaix de selecció podria estar present entre les primeres respostes. Un altre punt feble d'aquest estudi és la manca de detalls clínics (per exemple, curs de la malaltia, grau de discapacitat) i dades sobre pacients tractats recentment amb alemtuzumab, mentre que el nombre de pacients en alguns grups de tractament és baix. A més, només informem dades sobre les respostes d'IgG com a correlació de la immunitat humoral, mentre que la resposta immune adaptativa al SARS-CoV-2 sembla dependre no només dels anticossos específics del virus sinó també de les respostes cel·lulars.16

Tot i que l'absència d'immunitat humoral després de la vacunació completa és freqüent en els EMSP tractats amb rituximab i fingolimod, molts també tenen respostes d'anticossos normals o baixes. Les nostres dades indiquen que s'hauria d'animar a tots els pwMS a seguir els programes d'immunització. Les vacunacions s'han d'administrar preferiblement fora de l'interval de temps d'un a 1-4 mesos després del tractament amb rituximab, ja que la possibilitat d'una resposta robusta d'IgG és petita fins al voltant de 5 mesos després del tractament (i després augmenta notablement), però subratllem que la vacunació en aquest temps. finestra pot induir alguna resposta humoral i s'hauria de considerar individualment. Els pacients tractats amb moduladors S1P i teràpies anti-CD20 s'han d'informar sobre el risc de respostes a la vacuna atenuades i s'han de provar les respostes d'anticossos després de completar la vacunació.

Després d'aquests resultats, s'inicia un estudi de l'efecte de la revacunació en pacients amb baixa o cap resposta d'anticossos després de dues immunitzacions.

Avís de correcció

Aquest article ha estat corregit des que es va publicar per primera vegada. S'ha corregit el nom de l'autor és Kjell-Morten Myhr.

Agraïments

Expressem el nostre agraïment a Haakon Haugaa i Andreas Barratt-Due per la seva ajuda pel que fa a la contractació de subjectes sans.

Col·laboradors

MK és l'autor que l'envia i correspon. Va contribuir a la concepció i disseny del treball, va recopilar dades, va proporcionar i atendre pacients de l'estudi, va processar anàlisis estadístiques i va redactar el manuscrit. ARL va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. HMT va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. TTT va contribuir a la concepció i disseny del treball, va realitzar anàlisis immunològiques i va revisar el treball de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. SS-R va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. EBV va contribuir a la concepció i disseny del treball, va realitzar anàlisis immunològiques i va revisar el treball de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. AM va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. SW va contribuir a la concepció i disseny del treball, va supervisar la invitació de tots els participants i va revisar el treball de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. JA va contribuir a la concepció i disseny de l'obra, va supervisar la invitació de tots els participants i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. L'IASA va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. ØT va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important.

TH va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i la va revisar de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. TB va contribuir a la concepció i disseny de l'obra, i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. MK-M va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. HFH va contribuir a la concepció i disseny de l'obra i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. JTA va servir com a assessor científic, va processar anàlisis farmacològiques i va revisar el treball de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. LAM va contribuir a la concepció i disseny del treball, va processar anàlisis immunològiques i va revisar el treball de manera crítica per a un contingut intel·lectual important. AS va contribuir a la concepció i disseny de l'obra, va supervisar anàlisis sobre temes saludables i va revisar l'obra de manera crítica per a un contingut intel·lectual important. EGC va contribuir a la concepció i disseny de l'obra, va supervisar l'estudi i va revisar l'obra de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. JTV va contribuir a la concepció i disseny del treball, va processar anàlisis immunològiques, va supervisar l'estudi i va revisar el treball de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. FL-J va contribuir a la concepció i disseny del treball, va processar anàlisis immunològiques, va supervisar l'estudi i va revisar el treball de manera crítica per tenir un contingut intel·lectual important. GON va contribuir a la concepció i disseny de l'obra, va supervisar l'estudi i va revisar l'obra de manera crítica per a un contingut intel·lectual important. Es comparteixen FL-J i GON, els últims autors.

Finançament

Aquest estudi ha rebut finançament de la South-East HealtAuthority of Noruega (el número de subvenció no és aplicable) i de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (el número de subvenció no és aplicable). Aquest estudi ha rebut una beca de recerca (a través d'ARL) de Sanofi (no hi ha cap número de beca disponible).

Interessos competitius

Finançament de recerca ARL de Sanofi. SW ha rebut honoraris de ponent i ha format part dels consells assessors científics de Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi i Novartis. ØT ha rebut honoraris de ponent i ha format part dels consells assessors científics de Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck i Novartis. TH ha rebut honoraris per a ponents i/o beques de recerca sense restriccions de Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi i Bristol-Myers Squibb, i ha participat en assaigs clínics organitzats per Merck, Sanofi i Roche. La tuberculosi ha rebut subvencions de recerca sense restriccions de Biogen Idec i Sanofi Genzyme. MK-M ha rebut beques de recerca sense restriccions a la seva institució; comitè assessor científic i honorari de ponent de Biogen, Merck, Novartis, Roche i Sanofi, i ha participat en assaigs clínics organitzats per Biogen, Merck, Novartis, Roche i Sanofi. HFH ha rebut honoraris per conferències o assessorament de Biogen, Merck, Roche, Novartis i Sanofi. AS és accionista d'Age Labs, una empresa de diagnòstic molecular que descobreix, desenvolupa i comercialitza proves de diagnòstic per a la detecció precoç de malalties relacionades amb l'edat. EGC ha rebut honoraris per conferències i assessorament de Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche i Sanofi.

Consentiment del pacient per a la publicació

No aplicable.

Aprovació ètica

L'estudi va ser aprovat pel Comitè Ètic Regional de Noruega (200 631 i 2021/8504). Tots els participants van donar el seu consentiment informat abans de participar en l'estudi. Aquest estudi i tots els autors van seguir la Declaració d'Hèlsinki de l'Associació Mèdica Mundial.

Procedència i revisió per parells

No encarregat; revisat per iguals externament.

Accés Obert

Aquest és un article d'accés obert distribuït per la llicència Creative Commons Attribution Non-Comercial (CC BY-NC 4.0), que permet a altres distribuir, remesclar, adaptar, basar-se en aquesta obra de manera no comercial i llicenciar les seves obres derivades en termes diferents, sempre que l'obra original es cite adequadament, s'atorgui el crèdit adequat, s'indiqui qualsevol canvi fet i l'ús no sigui comercial. Vegeu http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

REFERÈNCIES

1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 en pacients amb esclerosi múltiple: associacions amb teràpies modificadores de la malaltia. CNS Drugs 2021;35:317–30.

2 Friedli C, Diem L, Hammer H, et al. Anticossos SARS-CoV2-negatius després d'un hisop nasofarínge per PCR COVID-19-positiu en pacients tractats amb teràpies anti-CD20. Ther Adv Neurol Disorder 2021;14:17562864211016641.

3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD, et al. Resultats i factors de risc associats a la infecció per SARSCoV-2 en un registre nord-americà de pacients amb esclerosi múltiple. JAMA Neurol 2021;78:699–708.

4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Disease-Modifyin Therapies and coronavirus disease 201Severitat en l'esclerosi múltiple. Ann Neurol 2021;89:780–9.

5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Característiques clíniques i resultats en pacients amb malaltia coronavirus 2019 i esclerosi múltiple. JAMA Neurol 2020;77:1079–88.

6 Spelman T, Forsberg L, McKay K, et al. Augment de la taxa d'hospitalització per COVID-19 entre pacients amb esclerosi múltiple tractats amb rituximab: un estudi del registre suec d'esclerosi múltiple. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.

7 Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Associació de teràpia inicial modificadora de la malaltia amb conversió posterior a esclerosi múltiple progressiva secundària. JAMA 2019;321:175–87.

8 Hauser SL, Cree BAC. Tractament de l'esclerosi múltiple: una revisió. Am J Med 2020;133:1380–90.

9 Luna G, Alping P, Burman J, et al. Riscos d'infecció entre pacients amb esclerosi múltiple tractats amb fingolimod, natalizumab, rituximab i teràpies injectables. JAMA Neurol 2020;77:184.

10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, et al. Actualització sobre la gestió de l'esclerosi múltiple durant la pandèmia COVID-19 i la postpandèmia: una declaració de consens internacional. J Neuroimmunol 2021;357:577627.

11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, et al. Respostes a la vacunació SARS-CoV-2 en pacients no tractats, tractats convencionalment i tractats amb anticitocines amb malalties inflamatòries mediades per la immunitat. Ann Rheum Dis 2021;80:1312–6.

12 Achiron A, Mandel M, Dreyer-Alster S, et al. Resposta immune humoral a la vacuna d'ARNm COVID-19 en pacients amb esclerosi múltiple tractats amb teràpies modificadores de la malaltia d'alta eficàcia. Ther Adv Neurol Disorder 2021;14:17562864211012835.

13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. L'activació sistèmica del complement s'associa amb una insuficiència respiratòria en pacients hospitalitzats per COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117:25018–25.

14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Evidència d'anticossos com a correlació protectora de les vacunes COVID-19. Vacuna 2021;39:4423–8.

15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Resposta serològica a la vacunació SARS-CoV-2 en pacients amb esclerosi múltiple tractats amb fingolimod o ocrelizumab: una experiència inicial de la vida real. J Neurol 2021:1–5.

16 Ni L, Ye F, Cheng ML, et al. Detecció de SARS-CoV-2-immunitat humoral i cel·lular específica en individus convalescents de COVID-19. Immunitat 2020;52:971–7.

For more information:1950477648nn@gmail.com