Expressió gènica immunitària i xarxes funcionals en diferents classes de nefritis lúpica Ⅱ
Nov 08, 2023
RESULTATS
Caracterització de la cohort
Del nostre arxivatBiòpsies renals FFPE, vam identificar 55 biòpsies de LN que contenien suficient teixit per a l'anàlisi. Les biòpsies eren de pacients femenines i consistien en biòpsies de classe III (n=11), classe IV (n=23) i classe V (n=21). Només es van incloure biòpsies de LN de classe III i IV amb lesions actives (és a dir, A o A/C però no C). Hem utilitzat la malaltia de la TBM (n=14) com a controls. També vam comparar classe V LN amb MN (n=9) donades clares similituds histològiques en microscòpia de llum però diferents etiologies. Les dades demogràfiques, clíniques i de biòpsia es mostren a la taula 1. Les edats de la biòpsia oscil·laven entre menys d'1 any i més d'11 anys. Les lesions glomerulars actives, creixents glomerulars i necrosi estaven presents a les biòpsies de classe III i IV, però no a les biòpsies LN de classe V. La trombosi glomerular només es va identificar en una biòpsia de classe III. Les inclusions tubuparticulars (TRI) es van identificar a la majoria de biòpsies de classe III (91%), classe IV (78%) i classe V (81%). L'IFTA va ser baix a totes les classes.Creatinina sèricai proteïna de l'orina:creatininaLa ràtio va ser més alta a la classe IV en comparació amb la classe III o la classe V LN (taula 1, figura suplementària en línia 1A i B). L'albúmina sèrica es va reduir a totes les classes en relació amb la TBM (taula 1, figura suplementària en línia 1B). Els complements C3 i C4 es van reduir significativament tant a la classe III com a la classe IV en comparació amb la classe V LN (taula 1, figura suplementària en línia 1C).
FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR LA FORMULACIÓ A HERBES DE CISTANCHE PER AL RONÓN
Anàlisi de l'expressió gènica immune en biòpsies renals LN
Primer vam comparar l'expressió gènica entre totes les classes de LN i mostres de TBM i vam identificar 171 (159 augmentats i 12 disminuïts) gens expressats de manera diferencial (figura 1A, dades suplementàries en línia S3). Les anàlisis de vies van mostrar que la senyalització d'IFN tipus I estava molt enriquida en LN sobre els controls, a més de la senyalització JAK-STAT, cascada de complement, MHC II, unió a integrines, NF-κB i vies d'apoptosi (figura 1B, dades suplementàries en línia S4 i S5). Agrupació jeràrquica mitjançant transcripcions amb un canvi de plec logarítmic (FC) de Major que o igual a 1 (n=49) o Menor o igual a -0,5 (n=5) sobre tota la cohort va revelar tres grups principals (figura 1C). D'esquerra a dreta a la figura 1C, el grup 1 contenia només mostres de LN (n=16), el grup 2 contenia totes les mostres de TBM menys una (n=13TBM, n=3LN) i el grup 3 era LN dominant (n=36LN vs n=1TBM). Tal com es va informar,16 no hi havia una relació clara entre els clústers moleculars i les classes histològiques de LN (figura 1C).
Comparació de classe V LN i MN idiopàtica
La lesió histològica de la classe V LN és membranosa difusaglomerulopatiaamb semblances amb la MN idiopàtica. Quan vam comparar LN de classe V amb mostres de MN, hi havia 26 gens (23 d'expressió superior i 3 d'expressió inferior) expressats de manera diferencial (figura 2A, dades suplementàries en línia S6). El terme d'enriquiment superior va ser la senyalització IFN tipus I (figura 2B, dades suplementàries en línia S4 i S7). Un conjunt bàsic de 67 gens associats a IFN de tipus I està regulat a l'alça a través de subconjunts de leucòcits (neutrofils, cèl·lules T positives CD4 i CD8, monòcits) al SLE.24 El nostre panell contenia sondes dirigides a 17 d'aquests gens i 13 dels 23 transcripcions amb més alt nivell. L'expressió formava part d'aquest conjunt bàsic, cosa que indica que la signatura d'IFN tipus I és una distinció molecular clau entre la classe V LN i MN.
Figura 1 DGE en LN en comparació amb la malaltia de TBM. (A) Gràfic del volcà que representa la DGE de LN (n =55 biòpsies) enfront de la malaltia de TBM (n =14 biòpsies). Benjamini-Hochberg va ajustar p=0.05 i log2 FC tall=0.5. (B) Xarxa d'interacció STRING per als 171 gens significatius expressats de manera diferencial entre LN i TBM (puntuació de confiança més alta =0.9). Nodes vermells: tipus I IFN; nodes blaus— cascada de complements; nodes rosats—MHC II; nodes grocs: senyalització JAK-STAT; nodes morats: unió d'integrines; nodes verd clar: domini NF-κB+TIR; nodes verd fosc: NF-κB i modulació de l'apoptosi. (C) Mapa de calor de totes les transcripcions expressades de manera diferencial significativament augmentades amb log2 FC Major o igual a 1 (n=49) i totes les transcripcions regulades significativament amb log2 FC Menys o igual a -0,5 (n=5) ) identificats en LN vs TBM, a tota la cohort (biòpsies de LN n=55, biòpsies de MN n=9, biòpsies de TBM n=14). DGE, expressió gènica diferencial; FC, canvi de plec; LN, nefritis lúpica; MN, nefropatia membranosa; NS, no significatiu; TBM, membrana basal fina.
La agrupació jeràrquica mitjançant les 17 transcripcions associades a IFN de tipus I va separar LN tant de les mostres de MN com de TBM (figura 2C). La proporció de biòpsies de LN al clúster positiu d'IFN (n=48, 87%) va ser significativament més gran que la del clúster negatiu d'IFN (n=7, 13%, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Anàlisi de l'expressió gènica dins de les classes histològiques de LN
A continuació, vam realitzar DGE (figura 3A–C) i anàlisi de la via (figura suplementària en línia 3 i dades suplementàries en línia S4, S16–S18) per a cada classe LN. En comparació amb la malaltia de TBM, a la classe III LN hi havia 63 gens expressats de manera diferent (60 van augmentar i 3 van disminuir, figura 3A, dades suplementàries en línia S8); a la classe IV LN 205 gens expressats de manera diferencial (189 van augmentar i 16 van disminuir, figura 3B, dades suplementàries en línia S9) i a la classe V LN 95 gens expressats de manera diferencial (92 van augmentar i 3 van disminuir, figura 3C, dades suplementàries en línia S10). Hi havia 52 gens significatius expressats de manera diferencial comuns entre les classes (figura 3D, taula suplementària en línia 2) i l'anàlisi de les vies va mostrar un enriquiment per a les vies de senyal IFN tipus I, complement i MHC II (figura 3E, dades suplementàries en línia S4 i S11). El FC va ser més gran a la classe IV per als 52 gens en comparació amb la classe V i per al 85% dels gens en comparació amb la classe III (taula suplementària en línia 2).
En comparació amb la malaltia de TBM, hi havia 105 gens que es van expressar de manera significativa de manera diferent a la classe IV, però no a les biòpsies LN de classe III o V (figura 3D). L'anàlisi de les vies va mostrar un enriquiment per a la senyalització NF-κB i el domini de resistència Toll-IL1-, la regulació positiva dels processos metabòlics d'espècies oxidatives reactives (ROS) i la regulació positiva de les vies d'activitat de la peptidasa (figura 3F, dades suplementàries en línia S4 i S12). ). Quan vam representar les mides de l'efecte de les 205 transcripcions de classe IV expressades de manera significativa de manera diferent amb les mides d'efectes respectives per a la classe III (figura 3G) i la classe IV (figura 3H) LN. la majoria dels canvis van ser concordants. Això va indicar que només un nombre reduït de transcripcions del nostre conjunt de dades estaven regulades de manera única de manera diferenciada a les biòpsies LN de classe IV (és a dir, on les mides d'efectes significatius a les transcripcions de LN de classe IV tenien mides d'efecte baixes o nuls a les LN de classe III o IV).
Per explorar les diferències entre la LN proliferativa i la membranosa, vam comparar la classe IV amb la classe V LN. Això va mostrar 179 (167 expressions superiors i 12 més baixes) gens expressats de manera diferent a la classe IV (figura 4A, dades suplementàries en línia S13). L'anàlisi de les vies va mostrar un enriquiment per a la senyalització IFN tipus I, la senyalització JAK-STAT, la cascada de complement, MHC II, la unió d'integrines, NF-κB i vies d'apoptosi (figura 4B, dades suplementàries en línia S4 i S14). Tot i que la majoria d'aquestes vies també es van identificar a la nostra anàlisi de subclasse única de classe IV i V en comparació amb la malaltia de TBM (figura suplementària en línia 3BC), respectivament, vam observar una regulació i un enriquiment significatius addicionals per a aquestes vies a la classe IV en relació amb la classe V. figura 4B).
Figura 4 Expressió gènica diferencial entre classe IV i classe V LN. Gràfics de volcà que representen l'expressió gènica diferencial (DGE) de la classe IV (n=23 biòpsies) enfront de la classe V (n=21 biòpsies). Benjamini-Hochberg va ajustar p=0.05 i log2 FC tall=0.5. (B) Xarxa d'interacció STRING per a 167 gens significatius expressats de manera diferencial amb una expressió més alta a la classe IV enfront a la classe V (puntuació de confiança més alta =0.9). Nodes vermells: tipus I IFN; nodes blaus: cascada de complement; nodes rosats—MHC II; nodes grocs: senyalització JAK-STAT; nodes morats: unió d'integrines; nodes verd clar: domini NF-κB+TIR; nodes verd fosc: NF- κB i modulació de l'apoptosi. FC, canvi de plec; LN, nefritis lúpica; NS, no significatiu.
En comparació amb la malaltia de TBM, hi havia 105 gens que es van expressar de manera significativa de manera diferent a la classe IV, però no a les biòpsies LN de classe III o V (figura 3D). L'anàlisi de les vies va mostrar un enriquiment per a la senyalització NF-κB i el domini de resistència Toll-IL1-, la regulació positiva dels processos metabòlics d'espècies oxidatives reactives (ROS) i la regulació positiva de les vies d'activitat de la peptidasa (figura 3F, dades suplementàries en línia S4 i S12) . Quan vam representar les mides de l'efecte de les 205 transcripcions de classe IV expressades de manera significativa de manera diferent amb les mides d'efectes respectives per a la classe III (figura 3G) i la classe IV (figura 3H) LN. la majoria dels canvis van ser concordants. Això va indicar que només un nombre reduït de transcripcions del nostre conjunt de dades estaven regulades de manera única de manera diferenciada a les biòpsies LN de classe IV (és a dir, on les mides d'efectes significatius a les transcripcions de LN de classe IV tenien mides d'efecte baixes o nuls a les LN de classe III o IV).
Per explorar les diferències entre la LN proliferativa i la membranosa, vam comparar la classe IV amb la classe V LN. Això va mostrar 179 (167 expressions superiors i 12 més baixes) gens expressats de manera diferent a la classe IV (figura 4A, dades suplementàries en línia S13). L'anàlisi de la via va mostrar un enriquiment per a la senyalització IFN tipus I, la senyalització JAK-STAT, la cascada de complement, MHC II, la unió d'integrines, NF-κB ivies d'apoptosi(figura 4B, dades suplementàries en línia S4 i S14). Tot i que la majoria d'aquestes vies també es van identificar a la nostra anàlisi de subclasse única de classe IV i V en comparació amb la malaltia de TBM (figura suplementària en línia 3BC), respectivament, vam observar una regulació i un enriquiment significatius addicionals per a aquestes vies a la classe IV en relació amb la classe V. figura 4B).
DISCUSSIÓ
El nostre estudi i altres16 18 19 han demostrat la viabilitat d'utilitzar la tecnologia NanoString per quantificar l'expressió de la transcripció enTeixit de biòpsia renal FFPEi, notablement, això va ser possible mitjançant biòpsies de fins a 11 anys. Aquest enfocament té una utilitat clínica potencial, ja que el teixit FFPE és un component integral de la via diagnòstica de la biòpsia renal. En la nostra comparació de LN amb la malaltia de TBM, es van identificar 36 clústers de xarxa STRING significatius, amb els 10 termes principals que inclouen NF-κB (els 6 grups STRING principals, 8 de 36 en total) o senyalització IFN alfa/beta (6 de 36 clústers STRING) . El complement també estava molt representat (6 de 36 grups STRING). D'acord amb les dades publicades, vam poder detectar una signatura d'IFN de tipus I a les tres classes de LN.16 Aquesta signatura transcriptòmica associada a IFN estava tan ben representada en LN que diferenciava clarament entre la classe V LN i MN, malgrat les seves sorprenents similituds morfològiques. Curiosament, no hi va haver transcripcions significativament augmentades quan vam comparar MN amb TBM.
El perfil molecular de la LN es va estudiar per primera vegada utilitzant glomèruls capturats amb làser de teixit congelat de pacients amb LN proliferativa (classe III i IV).17 Quatre grups de gens que identifiquen cèl·lules B, una resposta a IFN tipus I, llinatge mieloide i producció de cèl·lules extracel·lulars. es va descriure la matriu. En particular, hi va haver una marcada heterogeneïtat entre les biòpsies (que podria ser tant per raons tècniques com biològiques) i no hi havia un perfil diferent entre les biòpsies de classe III i IV. En un estudi que va incloure LN proliferativa, mixta i de classe V i que va analitzar els compartiments glomerular i tubulointersticial per separat, l'abundància de transcripcions d'ARN no es va correlacionar amb la classe histològica ni amb els índexs d'activitat i cronicitat de l'Institut Nacional de Salut.16 De la mateixa manera, en En un estudi de 28 biòpsies aparellades de 14 pacients amb LN, avaluades mitjançant un panell immune NanoString anàleg al nostre estudi, no hi va haver grups diferents quan es va analitzar l'abundància de la transcripció d'ARN des dels compartiments glomerulars o tubulointersticials.18 Un punt fort del nostre estudi va ser el selecció de biòpsies de classe III, IV i V ben definides sense lesions mixtes. Malgrat aquest enfocament, i d'acord amb els estudis esmentats anteriorment, no vam poder detectar una signatura transcriptòmica diferent per a cada subtipus histològic.
Tanmateix, vam identificar 52 gens expressats de manera diferent a les tres classes de LN. L'anàlisi STRING va demostrar l'enriquiment per a la senyalització d'IFN, MHC II i l'activació clàssica del complement mediada per anticossos. El FC de la classe IV LN va ser més gran per a la majoria d'aquests gens en comparació amb les classes III o V. És notable que l'expressió intrarenal dels gens associats a IFN està influenciada per l'aparició de la malaltia i el tractament, amb MX1, STAT1 i IRF7 tots regulats. en erupció, i reduït o encara més elevat en la biòpsia posterior al tractament del tractament o dels que no responen, respectivament. 19 En aquesta i la nostra anàlisi, no va ser possible determinar les contribucions de la resposta IFN de les cèl·lules endotelials glomerulars residents i dels leucòcits infiltrats, el senyal d'aquests últims era més probable que estigués influenciat per la teràpia antiinflamatòria. Hem identificat 105 gens expressats de manera significativa de manera diferent a la classe IV LN on tots els grups d'enriquiment de STRING identificats estaven implicats en NF-κB i apoptosi. L'evidència acumulada implica NF-κB en la patogènesi de LN, inclosa la lesió dels podòcits,25 i l'expressió de citocines mediada per NF-κB s'ha destacat en la no resposta. 19 Les variants de diversos gens en la senyalització TLR/NF-κB estan associades amb LN, incloent TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 i TNIP1, 26 però aquesta és la primera vegada que NF-κB s'atribueix a la classe IV. LN. S'ha suggerit VCAM-1 com a biomarcador d'activitat de LN,27 amb una expressió més gran entre la biòpsia inicial i la de flare18 i la capacitat de diferenciar la classe IV d'altres classes. D'acord, només vam observar una elevació significativa en el nostre estudi a la classe IV LN. La nostra anàlisi de classe IV també va destacar la regulació dels processos metabòlics de ROS, que s'ha informat que té un paper en el SLE.21 CYBB, el gen que codifica la cadena beta del citocrom-245, una subunitat del complex enzimàtic de la NADPH oxidasa. , i el marcador de macròfags M2 CD163 es va incrementar en totes les classes, però més marcat a la classe IV. El CD163 s'ha suggerit com a biomarcador urinari d'activitat en LN.18 La presència de senyalització d'IFN tipus I s'ha associat a anomalies mitocondrials, donant lloc a una insuficiència mitocondrial i un augment de la mort cel·lular com a mecanisme regulador de la resposta persistent a l'IFN de tipus I.21 No obstant això, s'ha demostrat en models animals que la disfunció metabòlica alterada és un canvi reversible en els teixits afectats pel lupus, no impulsat per l'exposició a IFN tipus I i la modulació correcta es pot restaurar després de la immunosupressió en models animals.28 Vam observar una xarxa d'interacció STRING similar al nostre classe IV vs classe V i la nostra classe IV versus anàlisi TBM. De fet, comparant els dos, el 71,4% (135 de 189) dels gens identificats en relació amb la TBM també són significativament més alts quan es comparen la classe IV amb la classe V, amb vies enriquides per a la senyalització IFN tipus I, senyalització JAK-STAT, cascada de complement, MHC II, unió a integrines, NF-κB i apoptosi. A partir d'això, podem concloure que l'enriquiment immunològic de la classe IV LN està significativament regulat pel nostre control de la malaltia (les biòpsies de TBM) i de la classe V LN.
L'anàlisi exploratòria va identificar l'osteopontina (OPN/SPP1), la fibronectina (FN1) i la galectina-3 (LGALS3) com a gens d'interès pel que fa a l'activitat de la malaltia del lupus.16 La FN1 també s'ha relacionat amb la brotada.18 En el nostre estudi, LGALS3 no es va expressar significativament. Tanmateix, FN1 va ser significatiu tant a la classe IV com a la V. OPN només va ser significatiu a la classe IV, una observació que no es va extreure a l'estudi original. L'OPN es va proposar com a marcador candidat de LN16 agressiu i proliferatiu i s'ha associat amb hipercel·lularitat, proliferació cel·lular i formació de mitja lluna en LN murí.29 Un objectiu clau del nostre estudi era proporcionarperfils transcriptòmics de ronyó sencersper a LN de classe III, IV i V amb l'objectiu d'identificar vies moleculars i molècules inflamatòries que podrien ser objectiu per a la teràpia. Tot i que no vam identificar noves vies d'orientació a LN, la recent aprovació d'anifrolumab, un anticòs de bloqueig monoclonal humà de la subunitat 1 del receptor d'IFN tipus I, per al tractament del lupus ofereix una oportunitat per entendre com la signatura d'IFN intrarrenal pot influir en la resposta. La inhibició del complement també pot ser una teràpia potencial en la NL i l'ús de marcadors del complement renal, com ara la combinació d'immunotinció del complement i perfils transcriptòmics, pot ser un mètode per seleccionar pacients per a estudis de prova de concepte.30
El nostre estudi té limitacions importants. L'anàlisi transcriptòmica es va limitar a les 750 transcripcions interrogades pel nostre panell NanoString. No obstant això, el panell es va seleccionar per la seva capacitat per interrogar transcripcions relacionades amb el sistema immunitari i la inflamació que són clarament de gran importància per entendre la patogènesi molecular de la LN. Hem utilitzat seccions senceres de teixit renal en lloc de separar el teixit glomerular i tubulointersticial, de manera que no hem pogut distingir l'expressió dels diferents compartiments renals. L'ús de teixit sencer té l'avantatge de ser l'enfocament més tècnicament viable experimentalment i el més pràctic per a l'aplicació clínica posterior. Aquest va ser un estudi retrospectiu i, per tant, els enfocaments de tractament eren heterogenis. Hem limitat les nostres biòpsies a lesions ben definides de classe III, IV i V sense cicatrius significatives per reforçar la nostra capacitat per detectar diferències entre les classes. Com es veurien afectats els senyals per lesions mixtes o lesions amb dany crònic (per exemple, arteriosclerosi, IFTA i glomerulosclerosi) caldria més estudis.
En resum, hem proporcionat una anàlisi transcriptòmica completa de la secció renal de les biòpsies LN de classe III, IV i V mitjançant un panell de sondes gèniques immunes i d'inflamació. Vam identificar vies comunes a les tres classes i vam caracteritzar vies que només estaven modulades significativament a les nostres biòpsies de classe IV. A mesura que es desenvolupen tractaments més específics per a la LN, és possible que sigui possible utilitzar l'anàlisi transcriptòmica per informar la selecció del tractament.
Agraïments Ens agradaria agrair als nostres pacients col·laboradors la seva implicació amb el consorci MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/masterplans/). També ens agradaria agrair a James E. Peters la seva ajuda amb la codificació, l'assessorament estadístic i el suport. Donem les gràcies a la University College London Nanostring Facility. Agraïm el suport del Centre d'Investigació Biomèdica de l'Institut Nacional d'Investigació en Salut amb seu a l'Imperial College Healthcare National Health Service Trust i l'Imperial College London i de la Xarxa d'Investigació Clínica de l'Institut Nacional d'Investigació en Salut. INB és un investigador sènior emèrit de l'Institut Nacional d'Investigació Sanitària (NIHR) i està finançat pel Centre d'Investigació Biomèdica de Manchester NIHR.
Els col·laboradors ACG van realitzar els experiments, van analitzar les dades i van escriure conjuntament el manuscrit. HRW va proporcionar ajuda amb l'adquisició de mostres i el fenotipat clínic. HTC va proporcionar experiència en patologia renal. MB, LL, TDC i INB van proporcionar ajuda amb el fenotipat clínic i la interpretació de dades. MCP va supervisar el projecte i va coescriure el manuscrit i n'és el garant.
Finançament Aquest treball va ser finançat pel Consell d'Investigació Mèdica, beca MR/ M01665X/1, "Maximització del potencial terapèutic del LES mitjançant l'aplicació d'enfocaments nous i sistèmics i l'enginyeria (MASTERPLANS)".
Exempció de responsabilitat Les opinions expressades són les dels autors i no necessàriament les del Servei Nacional de Salut, l'Institut Nacional d'Investigació Sanitària o el Departament de Salut.
Interessos en competència No s'ha declarat cap.
Consentiment del pacient per a la publicació No aplicable.
Aprovació ètica L'aprovació ètica es va obtenir a través de l'Imperial College Tissue Bank: MREC 12/WA/0196, Projecte: R16063. Els participants van donar el seu consentiment informat per participar en l'estudi abans de participar-hi.
Procedència i revisió per parells No encarregat; revisat per iguals externament.
Declaració de disponibilitat de dades Les dades estan disponibles a petició raonable. Totes les dades rellevants per a l'estudi s'inclouen a l'article o es pengen com a informació complementària. Les dades es proporcionen al fitxer Excel suplementari. Els fitxers de dades en brut estan disponibles a petició.
REFERÈNCIES
1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Nefritis lúpica: presentacions clíniques i resultats al segle XXI. Reumatologia 2020;59:v39–51.
2 Hoover PJ, Costenbader KH. Informació sobre l'epidemiologia i la gestió de la nefritis lúpica des de la perspectiva del reumatòleg nord-americà. Kidney Int 2016;90:487–92.
3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. Actualització de 2019 de les recomanacions conjuntes de la Lliga Europea contra el Reumatisme i l'Associació Europea de Renals i l'Associació Europea de Diàlisi i Trasplantament (EULAR/ERA-EDTA) per al maneig de la nefritis lúpica. Ann Rheum Dis 2020;79:713–23.
4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, et al. Patrons canviants en la presentació clínica-histològica i el resultat renal durant les últimes cinc dècades en una cohort de 499 pacients amb nefritis lúpica. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–2
5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. Es revisita la classificació de la glomerulonefritis en el lupus eritematós sistèmic. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–50.
6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revisió de la classificació de la Societat Internacional de Nefrologia/Renal Pathology Society per a la nefritis lúpica: aclariment de definicions i índexs d'activitat i cronicitat modificats dels Instituts Nacionals de Salut. Kidney Int 2018;93:789–96.
7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. Les subclasses segmentals i globals de la nefritis lúpica de classe IV tenen resultats renals similars. J Am Soc Nephrol 2012;23:149–54.
8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, et al. Nefritis lúpica proliferativa difusa: identificació de trets patològics específics que afecten el resultat renal. Kidney Int 1984;25:689–95.
9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. Predictors del resultat renal a llarg termini en assaigs de nefritis lúpica: lliçons apreses de la cohort de nefritis euro-lupus. Artritis Rheumatol 2015;67:1305–13.
10 Moroni G, Gatto M, Tamborini F, et al. La manca de resposta EULAR/ERA-EDTA a 1 any prediu resultats renals pobres a llarg termini en pacients amb nefritis lúpica. Ann Rheum Dis 2020;79:1077–83.
Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:
Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
