Memòria immune en l'envelliment: una àmplia perspectiva que cobreix la microbiota, el cervell, el metabolisme i l'epigenètica 3

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

La interacció del metabolisme i la memòria immune

El metabolisme i la inflamació metabòlica són processos clau que influeixen i es veuen influenciats per l'envelliment. Les malalties metabòliques com la diabetis mellitus tipus 2, les malalties cardiovasculars i l'obesitat també es consideren malalties relacionades amb l'edat. Aquestes condicions s'acompanyen d'una inflamació crònica, anomenada metainflamació, que és impulsada per l'excés de nutrients. Tot i que els desencadenants poden variar, els mecanismes subjacents a la metaflamació i la inflamació són força similars.

La disfunció mitocondrial, l'acumulació de cèl·lules senescents i restes cel·lulars i la hiperactivació de respostes immunitàries innates, com l'inflamsoma, contribueixen a tots dos processos [120]. Per tant, és crucial entendre la interacció entre l'envelliment cel·lular, el metabolisme i la inflamació en l'envelliment cronològic i les malalties metabòliques relacionades amb l'edat per revertir-les.

Metabolisme de les cèl·lules T

Les cèl·lules T quiescents utilitzen principalment processos catabòlics, mentre que les cèl·lules activades es basen en processos anabòlics per donar suport a la producció i proliferació de proteïnes. Les cèl·lules necessiten activar una serina/treonina quinasa crítica, l'objectiu dels mamífers de la rapamicina (mTOR), per induir vies anabòliques [121]. Mentre impulsa el creixement i la proliferació, mTOR també regula el transport de glucosa i la glucòlisi.dosificació de cistanche tubulosa redditLa glucòlisi és una de les vies principals per generar energia. Tot i que no és energèticament eficient ——només es poden generar 2 molècules d'adenosina trifosfat (ATP) a partir d'una molècula de glucosa—, genera energia molt ràpidament, que és útil per a les cèl·lules T actives i en proliferació[122]. El processament de la glucosa produeix ATP, NADH i piruvat. Aleshores, el piruvat es converteix en lactat i s'exporta com àcid làctic en el cas de la glucòlisi o es transporta d'una altra manera als mitocondris per a la fosforilació oxidativa (OXPHOS).

Feu clic aquí per saber-ne més

OXPHOS és una via bioenergètica molt més eficient, que produeix 36 molècules d'ATP a partir de cada molècula de glucosa [123]. En aquest cas, el piruvat es converteix en acetil-CoA i entra al cicle de l'àcid tricarboxílic (cicle TCA), que s'acobla a la cadena de transport d'electrons (TCA) a través dels donants d'electrons NADH i FADH2. El cicle del TCA es pot reposar mitjançant aminoàcids i oxidació dels àcids grassos. L'oxidació d'àcids grassos (FAO) s'utilitza principalment per cèl·lules amb baixes demandes energètiques i té un paper crític en la memòria CD8 i el desenvolupament de CD4 més Treg [124]. Les cèl·lules T activades augmenten la seva captació de glutamina i realitzen glutaminòlisi per produir -cetoglutarat, que entra al cicle TCA.

A més, els metabòlits del cicle del TCA poden regular les funcions immunitàries de maneres diferents de la producció d'energia. Per exemple, l'acetil-CoA actua com a cofactor clau per a l'acetilació d'histones [125]. En les cèl·lules T activades, l'acetil-CoA es requereix per a la producció d'IFNy mitjançant l'acetilació d'histones [126]. L'acetil-CoA també contribueix a l'acetilació de proteïnes mitocondrials [127], que té grans conseqüències funcionals tant per a les cèl·lules immunitàries innates com per a les adaptatives [128].

Les cèl·lules T ingènues quiescents cobreixen les seves necessitats energètiques amb OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์La senyalització IL-7 i TCR són essencials per a la seva regulació metabòlica i supervivència [130, 131]. Quan s'activen les cèl·lules T, es produeix una necessitat immediata d'energia per a les funcions efectores i la generació de biomassa. Les cèl·lules augmenten els transportadors com el transportador de glucosa 1 (GLUT1) i participen en la glucòlisi aeròbica, promovent la producció de citocines a través de vies, com l'eix fosfoinosítid 3-quinasa (PI3K)-AKT-mTOR i la proteïna quinasa activada per mitogens (MAPK) senyalització[132]. L'interruptor glicolític és necessari per a les funcions efectores, per exemple, la producció d'IFNy, però no és essencial per a la proliferació [133]. OXPHOS també es pot utilitzar amb finalitats de proliferació i supervivència. Tot i que les cèl·lules T activades depenen funcionalment de la glucòlisi, OXPHOS certament no és prescindible: quan OXPHOS s'inhibeix amb oligomicina, l'activació i la proliferació de cèl·lules T es bloqueja [133].

Tot i que es basen en OXPHOS i FAO en estat de repòs, les cèl·lules T de memòria han de respondre de manera ràpida i eficient a la trobada amb l'antigen. Per tant, poden passar a la glucòlisi més ràpidament que les cèl·lules T ingènues [134]. Una massa mitocondrial més gran i una forta capacitat respiratòria de recanvi mitocondrial s'han relacionat amb aquest avantatge bioenergètic [135, 136]. A més, la fusió mitocondrial és essencial per al desenvolupament i la funció de les cèl·lules T de memòria [137].

Impacte de l'envelliment en el metabolisme de les cèl·lules T

L'augment de l'activitat de p38 MAPK és una de les característiques de les cèl·lules T senescents. La inhibició de p38 millora l'activitat de la telomerasa, la proliferació, l'autofàgia i l'aptitud mitocondrial, d'una manera independent de mTOR[17]. La inhibició de MAPK també millora les respostes de cèl·lules T i anticossos en ratolins vells vacunats contra la grip [138].

Els pacients amb mutacions de guany de funció en PI3K tenen cèl·lules T ingènues esgotades, però una acumulació de cèl·lules efectores senescents, igual que a la gent gran [139]. La inhibició de l'activitat mTOR amb el tractament amb rapamicina restaura parcialment el fenotip senescent en aquests pacients. Per tant, es suggereix la senyalització hiperactiva PI3K/AKT/mTOR com un dels motors de la senescència de les cèl·lules T.

Les cèl·lules T ingènues envellides tenen una massa mitocondrial més gran, però curiosament, menys capacitat respiratòria mitocondrial, possiblement a causa de la regulació a la baixa transcripcional dels gens de la cadena respiratòria [140]. A més, els enzims del metabolisme d'un carboni són deficients en cèl·lules T ingènues envellides, i la suplementació amb formiat i glicina, metabòlits del metabolisme d'un carboni, millora la supervivència i l'activació cel·lular [14].

L'autofàgia és important per a la generació de memòria de cèl·lules T, i la inducció de l'autofàgia per l'espermidina millora les respostes de les cèl·lules T CD8 més contra la vacunació contra la grip en ratolins envellits [142]. Les cèl·lules T CD4 més de memòria de la gent gran mostren una fosforilació oxidativa regulada, producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i oxidació d'àcids grassos [143].bioflavonoidesTambé tenen una expressió més alta de Sirtuin 1 (SIRT1), una desacetilasa dependent de NAD, en comparació amb les cèl·lules més joves. SIRT1 i AMPK, dues importants molècules sensibles a nutrients i reguladors negatius de mTOR, s'influeixen mútuament positivament [144]. A diferència de les cèl·lules de memòria CD4 més, les cèl·lules T CD8 més CD28- de memòria diferenciada terminal associada a l'envelliment tenen un alta capacitat glicolítica, que està relacionada amb la seva expressió SIRTI regulada a la baixa [145].

Les cèl·lules CD8 més TEMRA tenen una expressió més alta de la glucòlisi i els gens relacionats amb la glutaminòlisi i un conjunt d'ATP més gran en comparació amb les cèl·lules naïves i EM [146]. Malgrat la transcripció glicolítica regulada a les cèl·lules TEMRA, els nivells de glucòlisi basal són similars als de les cèl·lules ingènues i EM. Igual que les cèl·lules EM, les cèl·lules TEMRA poden augmentar ràpidament la glucòlisi i OXPHOS després de l'activació [146]. Pel que fa a la funció, les cèl·lules TEMRA són capaces de produir citotoxicitat i producció de citocines, malgrat el seu estat senescent i la funció mitocondrial deteriorada [17, 36].

La infecció per CMV a llarg termini, coneguda per promoure la immunosenescència, també altera el metabolisme cel·lular de les cèl·lules T, augmentant la captació de glucosa, promovent la glucòlisi, reestructurant les basses lipídiques i alterant el metabolisme del colesterol [147, 148]. A més, la inflamació crònica a causa del CMV de tota la vida. la infecció altera les cèl·lules pancreàtiques i augmenta el risc de diabetis tipus 2 a la gent gran [149].

Metabolisme de les cèl·lules B

Les vies metabòliques que regulen les cèl·lules T també són essencials per a la funció de les cèl·lules B, tot i que no hi ha hagut gaires investigacions sobre el metabolisme de les cèl·lules B. Quan una cèl·lula B s'activa després del reconeixement de l'antigen per part de l'ajuda de les cèl·lules BCR i T, activa la senyalització PI3K/AKT/mTOR [150]. Igual que les cèl·lules T activades, les cèl·lules B activades necessiten una producció ràpida d'energia per augmentar la biomassa i proliferar. Com a resultat, la captació de glucosa i glutamina augmenta, juntament amb el consum d'oxigen, OXPHOS i la remodelació mitocondrial [151]. S'ha suggerit que OXPHOS i l'alimentació de glutamina del cicle TCA són les vies bioenergètiques crítiques per al creixement i la funció de les cèl·lules B, mentre que la glucosa era prescindible [152].

Un estudi va demostrar que les cèl·lules B activades tenen més mitocondris però quantitats similars d'ADN mitocondrial, cosa que indica que la fissió de mitocondris de cèl·lules B ingènues amb múltiples nucleoides, en lloc de la replicació mitocondrial, es produeix després de l'activació [152]. Un altre estudi va suggerir que la remodelació mitocondrial i els nivells de ROS determinen el destí de les cèl·lules B activades. Les cèl·lules amb una massa mitocondrial augmentada i nivells més alts de ROS després de l'activació es destinen a la recombinació de canvi de classe, mentre que les cèl·lules amb una massa mitocondrial reduïda experimenten una diferenciació de cèl·lules plasmàtiques [153].

Les necessitats energètiques de les cèl·lules B activades en GC sovint canvien [154].quant cistanche prendreA la zona de llum hipòxica, les cèl·lules consumeixen menys oxigen i són més glucolítics. mTORC1 no és necessari per a la regulació de la glucòlisi aquí, però és fonamental, juntament amb c-Myc, per a la selecció positiva de les cèl·lules i la migració a la zona fosca. per a la proliferació i la hipermutació somàtica [155,156].

Cistanche pot anti-envelliment

Després de la maduració del GC, quan una cèl·lula es diferencia en cèl·lules B de memòria, l'estat metabòlic es torna més quiesc amb OXPHOS dominant. Tanmateix, és possible la reactivació ràpida de mTORC1 i la glucòlisi per a una posterior diferenciació en plasmablasts productors d'anticossos[157]. A més, les cèl·lules B de memòria tenen una alta autofàgia basal, que és essencial per a la seva supervivència fins a la trobada d'antigens [158,159].

Els GC també produeixen cèl·lules plasmàtiques de llarga durada, que poden produir milers d'anticossos per segon. Això, naturalment, requereix una gran demanda d'energia. mTORC1 és essencial per a la generació de cèl·lules plasmàtiques i la síntesi d'anticossos [160]. Les cèl·lules plasmàtiques tenen alts nivells de captació de glucosa, però la major part de la glucosa s'utilitza per a la glicosilació de proteïnes [161]. Tot i així, la supervivència i la producció d'anticossos de cèl·lules plasmàtiques es van veure deteriorades quan es va suprimir el transportador de glucosa Glute [162]. A més, la importació mitocondrial de piruvat, proporcionada per la glucòlisi, és fonamental per al manteniment a llarg termini de les cèl·lules plasmàtiques [161].

Finalment, les cèl·lules B1 B1 residents en teixits són més actives en la glucòlisi i OXPHOS que altres cèl·lules B, les clàssiques cèl·lules productores d'anticossos i les cèl·lules B de memòria. A més, l'autofàgia és fonamental per a la funció mitocondrial i l'auto-renovació de les cèl·lules B1 [163].

Impacte de l'envelliment en el metabolisme de les cèl·lules B

Hi ha menys literatura sobre com es regula el metabolisme de les cèl·lules B i com els impactes funcionen a mesura que els organismes envelleixen. Un estudi va demostrar que les cèl·lules B secretores d'anticossos d'individus d'edat tenien una expressió de SIRTI més baixa, i els nivells més alts de SIRT1 es van associar amb una millor resposta d'anticossos a múltiples soques de virus de la grip [164]. A més, les cèl·lules B ingènues i activades de la gent gran tenien una capacitat glicolítica lleugerament menor i una reducció més sorprenent d'OXPHOS. En els ratolins, les cèl·lules B envellides tenien taxes de glucòlisi i OXPHOS similars a les dels seus homòlegs joves, però no podien millorar encara més OXPHOS després de l'estimulació[165] . Tanmateix, les cèl·lules van poder regular la glucòlisi per satisfer la seva necessitat energètica.

La leptina, una hormona proinflamatòria secretada pels adipòcits, és més alta en la circulació dels individus obesos [166]. Entre les persones no obeses, les concentracions de leptina són sorprenentment més elevades en la gent gran [167]. L'abundància de leptina al sèrum també s'associa positivament amb la fragilitat[168]. Després de l'exposició a la leptina, les cèl·lules B d'individus magres joves presenten un perfil similar al de les cèl·lules B d'individus obesos i magres grans i joves pel que fa al perfil transcripcional i a la secreció d'anticossos[167]. La leptina també disminueix la producció d'anticossos específics de la grip a partir de cèl·lules B in vitro. Se sap que l'obesitat perjudica les respostes de les cèl·lules B a la vacunació, i els estudis suggereixen que la leptina podria ser parcialment responsable d'això [169].

A més, la glicosilació post-transcripcional dels anticossos modula la seva funció i els patrons de glicosilació alterats s'han relacionat amb l'envelliment [170,171]. 4-L'activitat de la galactosiltransferasa augmenta amb l'edat [172], la qual cosa tindria conseqüències funcionals, tot i que encara no s'han explorat.

Metabolisme en la immunitat entrenada

La reprogramació metabòlica és un dels mecanismes clau subjacents a la immunitat entrenada (també coneguda com a memòria immune innata), juntament amb la remodelació de la cromatina. De fet, els canvis metabòlics poden provocar canvis epigenètics ja que certs metabòlits, per exemple, l'acetil-CoA, poden regular els enzims epigenètics[173]. El fumarat és un exemple de metabòlits de TCA que provoquen canvis epigenètics. Pot induir una immunitat entrenada per si mateix, i la seva acumulació durant aquest procés indueix la trimetilació de la histona 3 lisina 4 als promotors de IL-6 i TNF [104]. Això es deu al fumarat que inhibeix l'activitat de la histona desmetilasa específica de la lisina KDM5.

La via AKT/mTOR/HIFl és la via més crítica per induir la glucòlisi aeròbica en monòcits entrenats amb glucans[174]. Contràriament a la immunitat entrenada induïda per glucans, BCG no només regula la glucòlisi sinó també OXPHOS [175]. La glutaminòlisi i la síntesi de colesterol són altres vies metabòliques crucials per a la immunitat entrenada induïda per glucans[104]. La interrupció d'aquestes vies bloqueja aquests processos in vitro i in vivo. El BCG també indueix la glutaminòlisi i la disponibilitat de glutamina és important per a la resposta entrenada [175].

La síntesi de colesterol en si no és essencial per a la immunitat entrenada, sinó més aviat l'acumulació del mevalonat intermedi. El bloqueig de la generació de mevalonat inhibeix la immunitat entrenada, mentre que el mevalonat sol pot induir una immunitat entrenada en monòcits mitjançant l'activació del receptor del factor de creixement semblant a la insulina 1 (IGF1) i mTOR [176].què és un cistancheA més, els canvis en les vies de la glucòlisi i del mevalonat s'observen no només en monòcits sinó també en HSPC [108].

oxLDL, un inductor no microbià de la memòria immune innata, regula tant la glucòlisi com el consum d'oxigen, i l'alta disponibilitat de glucosa millora encara més la resposta immunitària entrenada [103]. De la mateixa manera, la immunitat entrenada induïda per catecolamines s'acompanya d'un augment de la glucòlisi i del consum d'oxigen. Cal destacar que el reconnectat metabòlic particular podria diferir per a diferents inductors de la memòria immune innata. Per exemple, l'estimulació amb aldosterona no s'associa amb una glucòlisi elevada o OXPHOS, sinó que depèn de la síntesi d'àcids grassos [177].

Fins ara, les respostes immunitàries entrenades i els estats metabòlics associats no s'han caracteritzat en el context de l'envelliment. Tanmateix, diversos estudis a gran escala en curs sobre la vacunació amb BCG en persones grans aviat faran llum sobre els efectes de la immunitat entrenada induïda per BCG sobre el metabolisme de les cèl·lules immunitàries envellides (NCT04537663, NCT04417335).

Paper de les alteracions epigenètiques en la memòria immune

Els canvis epigenètics inclouen modificacions d'histones i metilació de l'ADN que regulen el funcionament d'un gen. Aquestes modificacions són dinàmiques i afecten totes les cèl·lules i teixits al llarg de la vida. El medi ambient i l'estil de vida, així com l'envelliment, poden provocar alteracions epigenètiques dramàtiques. Als efectes d'aquesta revisió, ens centrarem en com les modificacions epigenètiques dependents de l'edat alteren la memòria immune innata i adaptativa.

Metilació de l'ADN en immunitat adaptativa

La metilació de l'ADN és la modificació epigenètica més abundant que es produeix mitjançant la transferència d'un grup metil al 5è carboni de la citosina [178]. La metilació de l'ADN no sempre indica una menor expressió gènica; tanmateix, la metilació en els promotors de gens s'associa generalment amb una unió deficient de TF i una transcripció reduïda[179]. El sexe biològic, els antecedents genètics, els factors ambientals i l'edat afecten el perfil de metilació de l'ADN [180]. Entre aquests factors, la metilació depenent de l'edat està molt ben caracteritzada. Notablement, es desenvolupen diferents models matemàtics per predir l'edat biològica en funció dels nivells de metilació de determinats llocs CpG de diversos teixits o cèl·lules [180-182].

L'edat avançada s'associa amb una pèrdua progressiva de marques de metilació a l'ADN [183], tot i que també s'observen patrons d'hipermetilació anormals en alguns promotors de gens [184]. Els canvis en el paisatge de metilació són La pèrdua de proteïna coestimuladora CD28 a les cèl·lules CD4 més T és una de les marques d'envelliment ben caracteritzades, que condueix a una activació i diferenciació de cèl·lules T deteriorades. Una comparació dels perfils de metilació de les cèl·lules T CD28 plus i CD28"l va revelar 296 gens metilats diferencialment associats amb una mala senyalització de TCR i una resposta citotòxica[194]. A més, l'expressió dels gens implicats en l'activació de l'inflamsoma era més alta a les cèl·lules T CD28nul, cosa que suggereix que aquestes cèl·lules tenen un estat de pre-activació més alt.Un altre estudi va informar que l'augment de la metilació al locus BACH2 de les cèl·lules CD4 més T en els grups d'edat mitjana i vellesa dóna lloc a una menor expressió de BACH2 [195].BACH2 té un paper regulador en la immunitat. respostes, modulant la diferenciació de cèl·lules CD4 més T i controlant la inflamació [196] En general, les alteracions en els patrons de metilació de l'ADN contribueixen a que les cèl·lules T CD4 més es tornin més inflamatòries en la gent gran.

Alguns estudis donen llum sobre el perfil de metilació de l'ADN de les cèl·lules B durant l'activació i les malalties [197-200]; tanmateix, encara no es coneix si les cèl·lules B es veuen afectades pels canvis de metilació que depenen de l'edat.

Modificacions de les histones en la immunitat adaptativa

Les cues d'histona N-terminals són objectius per a modificacions enzimàtiques post-traduccionals que inclouen l'acetilació, la metilació, la fosforilació, la ubiquitilació i la sumoilació [201]; tanmateix, aquesta revisió se centrarà en la metilació i l'acetilació, que són les alteracions més ben caracteritzades que regulen l'estructura de les histones. Els grups metil s'afegeixen a la histona per histona metiltransferases i s'eliminen per histona desmetilases [202]. La trimetilació de la histona 3 lisina 4 (H3K4me3), la histona 3 lisina 36 (H3K36) i la histona 3 lisina 79 (H3K79) estan vinculades a regions obertes i transcrites activament [203]. D'altra banda, la monometilació de la histona 3 lisina 9 (H3K9me), la histona 3 lisina 27 (H3K27me) i la histona 4lisina 20 (H4K20me) s'associa amb regions de cromatina tancades i inactives. A més, l'acetilació d'histones s'associa amb una estructura de cromatina afluixada i una major transcripció gènica [204]. Les histones acetiltransferases catalitzen l'acetilació de la lisina, mentre que les histones deacetilases (HDAC) inverteixen la modificació [205]. Les modificacions post-traduccionals de les histones no només influeixen en l'accessibilitat i la transcripció dels gens, sinó que també modulen l'empalmament alternatiu, la replicació de l'ADN i la reparació [206]. Les histones i les marques epigenètiques de les histones experimenten transicions amb l'envelliment. Els HSC de ratolins vells tenen més pics d'H3K4me3 i H3K27me3 en comparació amb els HSC joves [186]. A més, l'expressió de FLT3, un dels reguladors de CLP, es va reduir a causa de H3K27me3 en els antics HSC, cosa que suggereix un enllaç entre un pobre potencial de diferenciació limfoide. dels HSC en la gent gran. Un ampli estudi realitzat en bessons monozigòtics joves i grans va demostrar que les modificacions de la cromatina durant l'envelliment no són hereditàries [207]. A més, els perfils de modificació d'histones són, fins a cert punt, homogenis en individus joves i heterogenis entre subjectes grans. Es va observar heterogeneïtat en les modificacions de les histones entre individus i també tipus cel·lulars en la gent gran.

Els canvis epigenètics són una de les causes subjacents dels principals defectes observats en les cèl·lules CD8 més T de la gent gran. S'observen regions de cromatina més tancades a les regions potenciadores i promotores dels gens relacionats amb la senyalització de cèl·lules T en la gent gran en comparació amb els joves [208]. A més, -7R, a les cèl·lules CD8 més T de memòria, és un dels gens principals relacionats amb múltiples pics de cromatina tancats en la gent gran. Com que IL-7 garanteix l'homeòstasi i el manteniment de les cèl·lules T i B, la mala senyalització d'IL{-7 a la gent gran podria ser una raó subjacent d'una resposta immune adaptativa deteriorada [209]. A més, les cèl·lules CD8 més ingènues de la gent gran tenen una accessibilitat més baixa de la cromatina als promotors del gen associats amb una unió deficient del factor respiratori nuclear 1 (NRF1)[140]. Tenint en compte el paper de NRF1 en la fosforilació oxidativa, la disminució de l'activitat de la cromatina podria explicar parcialment el deteriorament del metabolisme de les cèl·lules T CD8 a la gent gran [210]. Altres troballes significatives de l'estudi són que les regions obertes de cromatina s'associen amb un perfil de cèl·lules de memòria i l'accessibilitat dels promotors es redueix en persones grans.

Com s'ha esmentat a la secció de metilació de l'ADN, s'observa una disminució associada a l'edat de l'expressió BACH2 a les cèl·lules CD4 més T. Un altre mecanisme que condueix a una transcripció més baixa del gen BACH2 es deu a la deficiència de menina observada en la senescència immune [211]. La menina indueix l'expressió de BACH2 unint-se al seu lloc i mantenint l'acetilació de les histones. La disminució de la unió de la menina al locus BACH2 i, posteriorment, la reducció de l'expressió de BACH2 contribueix a la immunosenescència a les cèl·lules CD4 més T. Un estudi que investiga els canvis epigenètics en els precursors de cèl·lules B en ratolins vells i joves va associar aquestes alteracions amb expressions gèniques [212]. Va revelar que les cèl·lules pre-B envellides presenten una pèrdua de H3K4me3 al lloc promotor del substrat del receptor d'insulina 1 (IRSI), que s'associa amb una transcripció més baixa. Com que la senyalització d'insulina és necessària per al desenvolupament de cèl·lules B a la medul·la òssia [213], la disminució de la senyalització del factor de creixement de la insulina (IGF) pot provocar defectes en el desenvolupament de cèl·lules B.

La reprogramació epigenètica com a segell de la immunitat entrenada

Un perfil epigenètic diferent regula les respostes immunitàries entrenades després del primer insult. Com a resultat de determinades infeccions o estimulacions, les cèl·lules cebades pateixen una reprogramació epigenètica que els permet respondre amb més força davant una infecció heteròloga facilitant la transcripció de gens relacionats amb la inflamació i el metabolisme [106].

H3K4me3 és la primera marca epigenètica caracteritzada en monòcits després del tractament amb glucans [91]. Una anàlisi posterior va revelar que els pics H3K4me3 s'enriqueixen als llocs promotors dels gens TNF, IL6, IL18, DESTINY i MYD88, cosa que indica que les transcripcions gèniques són més actives en aquestes regions. A més, l'augment de H3K27ac és una marca d'histona ben caracteritzada a les cèl·lules entrenades, que promou la glucòlisi i l'activació de la via PI3K/AKT[174, 214]. A més de l'enriquiment en H3K4me3 i H3K27ac, es va trobar una disminució de H3K9me3 en els promotors de gens relacionats amb la producció de citocines i la glucòlisi[175]. Com que H3K9me3 és una marca repressiva, la trimetilació reduïda suggereix la presència de regions de cromatina obertes. Aquests estudis mostren que les respostes immunes entrenades estan modulades per modificacions epigenètiques que faciliten respostes millorades de citocines i canvis metabòlics específics. Les cèl·lules entrenades comparteixen un perfil epigenètic comú; tanmateix, diferents estímuls podrien provocar alteracions epigenètiques úniques menors.

Les infeccions i determinades estimulacions deixen marques en el perfil de metilació de l'ADN, així com les histones, de les cèl·lules immunitàries innates [215]. Els estudis demostren el paper de la metilació de l'ADN en la resposta anti-micobacteri després de la vacunació amb BCG, discriminant els que responen dels que no responen [216,217]. Els que responen a la vacunació BCG es van caracteritzar per una reducció de la metilació de l'ADN en els promotors dels gens inflamatoris [216]. Tanmateix, encara s'està investigant si la (des)metilació de l'ADN té un paper directe en el desenvolupament de respostes protectores no específiques.

Com en els adults, la immunitat entrenada es modula per modificacions d'histones en la gent gran. Giamarellos-Bourboulis i els seus col·legues van demostrar recentment que l'augment de la producció de citocines després de la vacunació amb BCG a la gent gran va acompanyat de l'acetilació de H3K27 a les regions promotores dels gens TNF i IL6 [113]. Tanmateix, es garanteixen estudis addicionals per comparar les diferències epigenètiques després del desenvolupament de la memòria immune innata entre adults i persones grans i explorar com l'envelliment influeix en les marques epigenètiques en el context de la immunitat entrenada.

Microbiota intestinal que modula la memòria immune

L'envelliment provoca canvis a tot el cos humà, i bilions de microbis que hi viuen no hi ha exempcions. La composició i la diversitat de la microbiota intestinal canvien dinàmicament a la infància, es mantenen relativament estables durant l'edat adulta i comencen a disminuir amb la vellesa [218].

Interaccions de la microbiota i el sistema immune adaptatiu

La microbiota intestinal té un paper essencial a l'hora d'educar el sistema immunitari adaptatiu induint un cert nivell de resposta immune i ajustant la inflamació. Per exemple, Bacteroides fragilis, un comensal a l'intestí, millora i regula la diferenciació de cèl·lules CD4 més T en T helper 1 (Th1) i Th2 [219]. En presència de bacteris intestinals i TGF, les cèl·lules CD4 més T ingènues es converteixen en Tregs, produint IL-10 per mantenir l'homeòstasi immune. D'altra banda, les cèl·lules Tregs i Th17 dels fol·licles limfoides de l'intestí indueixen un canvi de classe de cèl·lules B, donant lloc a la secreció d'IgA [220,221]. La secreció d'IgA, IgM i IgG associada a la microbiota de les cèl·lules B també es produeix mitjançant l'activació de senyalització TLR sense ajuda de cèl·lules T [22].

El sistema immunitari adaptatiu pot limitar la resposta inflamatòria contra els microbis intestinals comensals mediats pel sistema immunitari innat. La IgA produïda per les cèl·lules B s'explica com una part de la interacció sostenible hoste-microbi, controlant la resposta inflamatòria contra microorganismes beneficiosos [223]. A més, les cèl·lules Treg intestinals expressen TCR per a antígens intestinals, com ara productes metabòlics i comensals, mentre que altres Treg del cos expressen TCR per a autoantígens [224]. D'aquesta manera, els Treg intestinals suprimeixen les respostes immunes contra antígens intestinals i exerceixen una funció immunoreguladora. paper a les entranyes.

Com la microbiota configura de manera sorprenent el desenvolupament del sistema immunitari adaptatiu també es va demostrar en ratolins lliures de gèrmens: la manca d'espècies microbianes a l'intestí es caracteritza per defectes en el desenvolupament del teixit limfoide secundari [225] i baixa producció d'IgA [226] i Th17 reduït. cèl·lules i Tregs [227]. Cal assenyalar que els àcids grassos de cadena curta (SCFA) produïts per espècies microbianes a l'intestí contribueixen en gran mesura al desenvolupament i a les respostes del sistema immunitari [228].

Una composició saludable de la microbiota intestinal és important per protegir les persones de les malalties. Com a exemple, IL-10 que secreta IgA més cèl·lules plasmàtiques i plasmablasts originats a l'intestí confereixen resistència a l'encefalomielitis autoimmune experimental induïda en ratolins [229]. Un altre estudi va informar que la microbiota intestinal protegeix contra les infeccions respiratòries induïdes per S.pneumoniae i K. pneumoniae induint la secreció de GM-CSF i IL-17A [230].

El paper de la disbiosi en l'envelliment

La incidència de la disbiosi intestinal, el desequilibri de les espècies microbianes, augmenta amb l'edat i s'associa a nombrosos problemes de salut [231]. Tanmateix, no està clar si les alteracions cel·lulars i moleculars de les cèl·lules immunitàries durant l'envelliment afecten la composició i el funcionament de la microbiota intestinal, o si la disbiosi relacionada amb l'edat desencadena respostes immunitàries defectuoses. És probable que tots dos siguin certs simultàniament, però és necessària una millor comprensió de les interaccions entre la microbiota intestinal i el sistema immunitari per resoldre aquesta qüestió.

A mesura que els individus envelleixen, una disminució de certes espècies bacterianes beneficioses, com Bifidobacterium, es substitueix pel creixement d'espècies patògenes, és a dir, Enterobacteriaceae [232]. També es reporta una disminució de Firmicutes i un augment de Proteobacteris en persones grans [233]. A més, la disbiosi intestinal s'associa amb diverses malalties relacionades amb l'edat, inclosa l'obesitat [234], la diabetis tipus 2 [235], la malaltia d'Alzheimer [236] i l'augment de la incidència d'infeccions [237-239). El risc de desenvolupar càncer també és més gran a la gent gran a causa de la inflamació crònica associada a la disbiosi, la fagocitosi debilitada de cèl·lules tumorals senescents i latents i l'activació deteriorada de les cèl·lules CD8 més T específiques del tumor [240].

També es va proposar que la disbiosi fos una de les principals causes de diverses patologies associades a l'edat i la mort prematura en persones grans, provocant un excés d'inflamació i diverses complicacions, incloses l'intestí permeable i la disminució de les funcions del tracte gastrointestinal [228]. D'acord amb això, una composició i diversitat particulars d'espècies microbianes es correlacionen amb la salut, la forma física i l'augment de la supervivència en la gent gran [241,242]. Un estudi recent va revelar que les persones grans sanes experimenten una deriva particular en la seva composició de microbiota, mentre que aquesta deriva no es troba en la gent gran fràgil [242]. A més, tenir una gran abundància de Bacteroides durant l'envelliment es correlaciona amb una disminució de la taxa de supervivència durant el 4-any de seguiment. Un altre treball recent amb 15 anys de seguiment va informar que l'abundància d'Enterobacteriaceae estava relacionada significativament amb les morts relacionades amb causes gastrointestinals i respiratòries a la gent gran [243].

La disbiosi pot conduir a defectes en la integritat de la barrera intestinal, que es tradueix en la translocació d'espècies bacterianes als teixits hoste. Aquests bacteris creen inflamació mitjançant el reclutament de neutròfils i cèl·lules Th17 diferenciades [244]. Per exemple, la translocació d'un patobiont grampositiu E.gallinarum que resulta de defectes a la barrera intestinal indueix la resposta Th17 i la producció d'autoanticossos [245].

Akkermansia és un comensal beneficiós demostrat que protegeix la integritat de la barrera intestinal [228] i millora les respostes d'anticossos i cèl·lules T [246]. La pèrdua d'Akkermansia s'associa amb la resistència a la insulina en primats i ratolins no humans envellits [247. La disminució de l'abundància de butirat i Akkermansia augmenten les fuites intestinals, que al seu torn augmenta les respostes proinflamatòries.

D'altra banda, un estudi humà va informar que l'Akkermania és més abundant en la gent gran [248]. A més, Akkermansia es va correlacionar significativament amb IgA sèrica i les cèl·lules T CD8 més i es va correlacionar negativament amb les cèl·lules T CD4 més en persones grans. Les bacteroidetes, que són menys abundants a la gent gran, es van correlacionar positivament amb els nivells sèrics d'IgG i l'abundància de cèl·lules CD4 més T en el grup d'edat mitjana. En conclusió, aquest estudi posa de manifest la relació entre el sistema immunitari adaptatiu i la composició de la microbiota intestinal, tot i que falta el vincle directe entre ells.

La microbiota també afecta el curs de la malaltia i les respostes a les vacunes en la gent gran. Tot i que la teràpia antiviral per al virus de la immunodeficiència humana (VIH) té èxit i augmenta l'esperança de vida dels pacients, les persones grans amb el VIH més pateixen més comorbiditats en comparació amb les persones grans amb HV. El VIH i les persones grans tenen menys cèl·lules CD4 plus T i més CD8 més T que els individus VIH majors de 55 anys[249]. A més, l'abundància de Prevotella a l'intestí és significativament més alta en individus amb un recompte baix de cèl·lules CD4 més T. Prevotella es va associar anteriorment a malalties cardiovasculars [250], però encara no està clar com interacciona amb el sistema immunitari. És probable que les alteracions de la microbiota intestinal depenent de l'edat contribueixin a una resposta immunitària pobre després de les vacunacions [251]. Alguns estudis van informar que els suplements probiòtics augmenten els títols d'anticossos després de la vacuna contra la grip en persones grans [252-255], mentre que alguns estudis van mostrar un efecte limitat o nul [87,256,257]. Les variacions en els resultats podrien ser degudes a múltiples factors, inclosa la mida de la mostra, el tipus de probiòtics i la ruta de lliurament. No obstant això, els estudis suggereixen fermament que els desequilibris en la microbiota causen respostes immunitàries deteriorades, i restaurar la composició saludable podria ser beneficiós per a una millor resposta a la vacuna en la gent gran.

Inducció de memòria immune innata per microbiota intestinal

Com a cèl·lules immunitàries adaptatives, els membres del sistema immunitari innat interactuen estretament amb la microbiota intestinal. Alguns estudis suggereixen que la microbiota podria regular el desenvolupament de la memòria immune preparant o tolerant les cèl·lules amb antígens microbians i SCFA. Per exemple, el -glucan, un component de la paret cel·lular dels fongs, i el BCG actuen mitjançant les vies de senyalització Dectin-1 i NOD2, respectivament [91,100]. Com que els receptors de Dectin-1 i Nod-like (NLR) es troben en diversos tipus de cèl·lules dels intestins, incloses les cèl·lules no immunes, és plausible proposar que aquestes cèl·lules desenvolupin memòria immune a causa de la seva exposició al microbioma intestinal. . Donant suport a aquest argument, es va demostrar que els fragments de peptidoglicans derivats de la microbiota intestinal estimulaven el sistema immunitari innat, promovent la capacitat de destrucció dels neutròfils [258].

A més, es va demostrar que la microbiota intestinal indueix la mielopoiesi per protegir els ratolins contra la infecció [259], de manera similar a l'augment del nombre de progenitors mieloides a la medul·la òssia dels ratolins després de la inducció de la immunitat entrenada per l'administració de -glucans [108]. Altres components derivats de la microbiota, com els lipopolisacàrids (LPS), la flagel·lina i el glucà, també podrien induir una immunitat entrenada a l'intestí, tot i que la dosi dels estímuls és fonamental per a la memòria immune o la resposta de tolerància [260]. Com s'ha esmentat abans, la immunitat entrenada està mediada per una extensa programació metabòlica i epigenètica. Les molècules i metabòlits produïts pels microbis intestinals comensals i els mateixos microbis són capaços d'induir aquests canvis tant a les cèl·lules immunitàries innates com a les adaptatives [261]. Per exemple, tot i provocar un augment de l'activitat antimicrobiana, el butirat produït pels microbis intestinals té efectes contraris a la immunitat entrenada en macròfags, possiblement derivats de la disminució de l'activitat de mTOR i la inhibició de HDAC3 [262].

És important tenir en compte que les cèl·lules no immunes, per exemple, els fibroblasts [263], les cèl·lules epitelials [264] i les cèl·lules estromals intestinals (ISC) [265] també són capaços de formar memòria immune, mostrant una major capacitat de resposta després d'una infecció secundària. Es va demostrar que els ISC podrien eliminar la infecció més ràpidament durant una infecció secundària relacionada o no relacionada, cosa que indica la presència de memòria immune [266]. Per tant, les cèl·lules no immunes també contribueixen a l'homeòstasi entre els microbis intestinals i el sistema immunitari.

Tenint en compte els forts vincles entre la microbiota intestinal i la inducció de la memòria immune innata, seria concebible la hipòtesi que la resposta immunitària entrenada podria estar desregulada per la disbiosi en la gent gran. La resposta immunitària mal entrenada podria fer que la gent gran sigui més susceptible a les infeccions, mentre que una resposta exuberant podria contribuir a la patogènesi de la malaltia. Tanmateix, calen més investigacions per entendre com els canvis de la microbiota relacionats amb l'edat afecten la memòria immune innata.

Xerrada creuada entre el sistema immunitari i el cervell

L'envelliment provoca un gran deteriorament del sistema nerviós central (SNC) per danys a l'ADN, acumulació de productes de rebuig, estrès oxidatiu, homeòstasi energètica alterada i funció deteriorada [267]. El cervell i la resta del SNC no estan aïllats immunològicament, com abans es pensava: hi ha una àmplia conversa entre el sistema immunitari i el SNC. L'homeòstasi i la regeneració del cervell depenen d'un sistema immunitari robust [268]. Per tant, el deteriorament del sistema immunitari amb la vellesa contribueix i augmenta l'envelliment del cervell i les malalties neurodegeneratives.

Al parènquima del SNC, el tipus de cèl·lula immune resident és la microglia, que s'origina a partir de progenitors de macròfags primitius al sac vitellin al començament del desenvolupament [269]. La microglia és extremadament important per al manteniment d'un cervell sa. Realitzen immunovigilància, responen a les infeccions, orquestren la comunicació amb el sistema immunitari circulant, regulen les neurones i altres tipus de cèl·lules del cervell, fagociten restes cel·lulars, proteïnes mal plegades, productes tòxics i fins i tot sinapsis [270]. La microglia es veu alterada per l'envelliment i contribueix a malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat [271]. La seva capacitat fagocítica es redueix amb l'edat, i contribueixen a un estat d'inflamació crònica de baix grau. A causa del focus d'aquesta revisió en la memòria immune, no entrarem en detalls sobre la microglia i ens centrarem en el paper de la immunitat adaptativa i la immunitat entrenada en el context de l'envelliment cerebral.

La barrera hematoencefàlica (BBB) ​​impedeix en gran mesura la infiltració de cèl·lules immunitàries al cervell. Tanmateix, certs tipus de cèl·lules immunitàries estan presents al líquid cefaloraquidi (LCR) i a la barrera sang-LCR al plexe coroide (CP)[272]. El CP, situat als ventricles del cervell, és una xarxa de cèl·lules epitelials productores de LCR amb capil·lars incrustats. Les cèl·lules T estan presents a la CP i regulen el tràfic de cèl·lules immunitàries al LCR mitjançant l'activació de l'epiteli CP depenent d'IFNy [273].

Les cèl·lules immunitàries contribueixen a la supervivència neuronal i la neurogènesi durant l'homeòstasi, en cas de lesions o en condicions neurodegeneratives [272]. El dany al SNC indueix una resposta protectora de cèl·lules T que prevé la pèrdua neuronal [274]. Els limfòcits CD4 més tenen el paper més destacat en aquesta "immunitat neuroprotectora".

Immunitat neuroprotectora de cèl·lules T

El CP alberga cèl·lules CD4 més T amb un fenotip de memòria efector que reconeixen els autoantígens específics del SNC [275]. Aquestes cèl·lules poden rebre senyals de la circulació a través de l'epiteli i el SNC a través del LCR i orquestrar una resposta integrada per mantenir l'homeòstasi cerebral [276]. Els astrocits, un tipus de cèl·lula que ajuda a mantenir les sinapsis i el BBB, entre altres funcions, assumeixen un fenotip neuroprotector i redueixen l'apoptosi neuronal quan es co-cultiven amb cèl·lules T [277]. Durant la lesió de la medul·la espinal, les cèl·lules T autoreactives específiques del SNC migren al lloc de la lesió, inhibeixen la formació de quists i contribueixen a la preservació dels axons [278].

En els ratolins amb deficiència de cèl·lules T, la proliferació de cèl·lules progenitores es redueix, donant lloc a un nombre més baix de noves neurones, mentre que la neurogènesi es potencia en els ratolins transgènics amb un excés de cèl·lules T autoreactives específiques del SNC [268]. La suplementació de la citocina IFNy derivada de cèl·lules T pot millorar la neurogènesi en ratolins vells amb malaltia d'Alzheimer [279]. Les cèl·lules T específiques del SNC també són crítiques per a l'aprenentatge i la memòria espacials. En ratolins immunodeficients, la memòria espacial es veu afectada, però es pot restaurar amb la reconstitució de cèl·lules immunitàries fins i tot en ratolins envellits [280]. En els models d'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) de la malaltia de la neurona motora, la deficiència de cèl·lules T accelera la malaltia, mentre que la reconstitució afavoreix la neuroprotecció i retarda la progressió de la malaltia [281-283]. Tanmateix, cal destacar que les cèl·lules T contribueixen a la mort de les neurones dopaminèrgiques en models de ratolí de la malaltia de Parkinson [284].

Un mecanisme mitjançant el qual les cèl·lules T milloren el manteniment del cervell és la regulació del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF). , i la recuperació [286,287], i està regulada per tractaments antidepressius [288].Els nivells de BDNF són més baixos en els ratolins amb deficiència de cèl·lules T [268]. El BDNF s'associa amb el comportament depressiu i la immunització dels ratolins amb un pèptid derivat de la mielina, generant immunitat específica del SNC, restaurant els nivells de BDNF, millorant la neurogènesi i reduint el comportament depressiu [289]. A més, la resposta saludable a l'estrès en els ratolins s'associa amb el tràfic de cèl·lules T al cervell i els nivells de BDNF. El comportament ansiós causat per l'estrès també es redueix amb la immunització amb un pèptid derivat de la mielina [290]. A part de les neurones i la microglia, es demostra que les mateixes cèl·lules T secreten BDNF [291].

També s'ha demostrat que els Treg són protectors i retarden la progressió de la malaltia en l'ELA reduint l'activació de la microglia [292]. En models de malaltia d'Alzheimer, el trasplantament de Treg millora les capacitats cognitives i redueix les plaques amiloides [293]. A més, una relació Treg/Th17 més baixa es correlaciona amb una malaltia més greu en pacients amb esclerosi múltiple, una malaltia autoimmune debilitant que afecta les neurones [294].

Tot i que una resposta immune exuberant perjudicaria la funció cerebral, una immunitat de cèl·lules T afinada és clarament vital per a l'homeòstasi del cervell saludable i la recuperació de lesions. Qualsevol intervenció dirigida a aquest fenomen s'ha de controlar acuradament per evitar danys inflamatoris; tanmateix, els coneixements sobre el paper de la immunitat adaptativa en la salut del cervell obren noves vies per contrarestar les lesions cerebrals o les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat.

Immunitat entrenada a la microglia

Estudis recents suggereixen que la memòria immune innata es pot induir a les cèl·lules microglials. Un estudi va trobar que la reprogramació epigenètica a la microglia està present durant almenys 6 mesos després de l'administració sistèmica de LPS [295]. Curiosament, mentre que una única injecció de LPS va induir un fenotip entrenat a la microglia, la injecció repetida de LPS va provocar la inducció de tolerància. De la mateixa manera, també es va trobar que l'administració de dosis baixes de TNF induïa l'entrenament de la microglia. En un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer, la immunitat entrenada va agreujar la malaltia mentre que la tolerància la va alleujar. Un estudi recent va confirmar la troballa de l'entrenament induït per LPS i va demostrar que l'administració sistèmica de glucans també podria induir una immunitat entrenada a la microglia [296]. Tanmateix, el fenotip entrenat de la microglia només es va observar dos dies després de l'encebament i ja no estava present el dia 7, possiblement indicant una manca de reprogramació epigenètica sostinguda. Per tant, val la pena investigar la força i la persistència de l'entrenament amb diferents dosis i diferents règims d'injecció.

El cervell envellit

Moltes funcions cerebrals es deterioren amb l'envelliment, fins i tot algunes comencen a disminuir després de la tercera dècada de la vida [297]. Les funcions deteriorades inclouen la velocitat de processament, la resolució de problemes, el raonament fluid, les habilitats perceptives, la fluïdesa verbal i la memòria de treball. No obstant això, les deficiències no es correlacionen necessàriament amb l'edat cronològica. És més aviat el resultat de l'augment de la demanda de manteniment a través de l'acumulació de danys i la incapacitat del sistema immunitari per controlar el cervell per satisfer aquestes demandes. Per descomptat, l'envelliment contribueix tant a la demanda com a la incapacitat del sistema immunitari a través dels mecanismes comentats anteriorment.

La microglia envellida desenvolupa un fenotip proinflamatori [298]. Després d'una lesió o infecció al cap, produeixen una quantitat excessiva de citocines proinflamatòries durant més temps en comparació amb un cervell jove i sa[299]. Aquest estat inflamatori condueix a la neurogènesi inhibida [300, 301]. Un entorn proinflamatori també inhibeix moduladors de la memòria a llarg termini com el BDNF i la proteïna associada al citoesquelet depenent de l'activitat i provoca una disfunció de la memòria [299]. Els nivells circulants de BDNF disminueixen amb l'edat en humans, i es demostra que els nivells cerebrals disminueixen en models de rosegadors [302], cosa que podria reflectir la caiguda associada a l'edat del nombre i la funció de cèl·lules T.

L'envelliment també s'associa amb un major reclutament de la memòria efectora CD8 més cèl·lules T al CP i a les meninges, les membranes que cobreixen el cervell [303]. Es va demostrar que aquestes cèl·lules perjudiquen la funció microglial durant l'homeòstasi, però milloren la producció de citocines proinflamatòries després de lesions. A més, els nombres de Treg són elevats en persones grans; tanmateix, és probable que la seva capacitat i funció migratòria estiguin deteriorades ja que no són capaços de controlar la neurodegeneració. Per exemple, els Tregs dels pacients amb esclerosi múltiple tenen menys capacitat immunosupressora i no poden sobreviure en lesions escleròtiques del cervell [304].

En el cas de la inflamació crònica, mentre que les cèl·lules immunitàries innates solen mostrar tolerància que condueix a una menor producció de citocines, la microglia adquireix una preparació per mostrar un fenotip més inflamatori, accelerant el declivi cognitiu [305]. també podria causar danys induint una immunitat entrenada a la microglia, tal com s'ha comentat anteriorment. Per tant, una immunitat innata ben equilibrada és tan essencial per al manteniment saludable del cervell com la immunitat adaptativa.

Combatre l'envelliment immunitari des de tots els angles

Els esforços per frenar o revertir l'envelliment són lluny de ser escassos. Tanmateix, les mesures de resultats avaluades per la majoria dels estudis estan restringides en el sentit que no ofereixen coneixements mecanicistes ni se centren en processos específics. No obstant això, algunes intervencions interessants, com ara la restricció calòrica, la metformina i l'exercici físic, interfereixen amb l'envelliment a diversos nivells que inclouen la immunitat, el metabolisme, l'epigenètica, la microbiota i el sistema nerviós (Fig. 2). Els següents capítols discuteixen

Fig.2 Intervencions prometedores contra l'envelliment que s'orienten a múltiples facetes del procés d'envelliment. La metformina retarda l'envelliment de les cèl·lules mare, millora la funció mitocondrial, prevé l'escurçament dels telòmers, inverteix les modificacions epigenètiques relacionades amb l'edat i redueix la fuites intestinals i la disbiosi. L'exercici físic, fins i tot si s'inicia tard en la vida, millora el nombre i les funcions de les cèl·lules immunitàries, restaura el metabolisme mitocondrial, prevé la senescència cel·lular, contraresta el declivi cognitiu i redueix els riscos de malalties neurodegeneratives. El resveratrol, disponible en el raïm i el vi negre, actua com a antioxidant, allarga la vida útil en diversos organismes model, atenua la inflamació sistèmica i retarda l'envelliment epigenètic. La restricció calòrica en un 20-40 per cent millora la vida útil i redueix la mortalitat per totes les causes en primats no humans, retarda l'envelliment epigenètic, restaura la microbiota intestinal i frena el declivi cognitiu. Els mecanismes cel·lulars compartits per aquests tractaments inclouen la limitació de l'eix mTOR/AKT i l'activació d'AMPK i SIRT1 de diferents maneres per abordar el problema de l'envelliment i detallar els mecanismes dels tractaments antienvelliment més prometedors.

Intervencions metabòliques

Durant la major part de l'evolució humana, els nutrients eren escassos, i per obtenir-los calia una gran activitat física. Així, els humans van evolucionar per adaptar-se a aquestes condicions. Es proposa que el nostre estil de vida sedentari actual amb una sobreabundància de nutrients provoqui l'alta prevalença de malalties metabòliques, com l'obesitat, la diabetis i les malalties cardiovasculars [306]. A més, l'edat és un factor de risc per a aquestes condicions, com s'ha esmentat abans, i la immunosenescència té molt en comú amb els perfils de malalties metabòliques. Per tant, centrar-se en les intervencions metabòliques és un enfocament assenyat per abordar simultàniament l'envelliment i els trastorns metabòlics. La restricció calòrica (RC) i l'exercici, que ens apropen a les condicions ancestrals, prenen el lideratge en aquesta línia de recerca.

CR fa referència a una reducció de la ingesta total de calories en un 20-40 per cent . Des dels llevats fins als no primats, s'ha demostrat repetidament que la CR millora la vida útil [307]. En els micos rhesus, la CR a partir de l'edat adulta va reduir el risc de mortalitat relacionada amb causes relacionades amb l'edat en tres vegades i la mortalitat per totes les causes en 1.{ {6}}plegament [308]. En un altre estudi, la CR va disminuir la incidència de diabetis, càncer i malalties cardiovasculars alhora que va retardar l'aparició de la malaltia [309]. Un estudi contrastant no va informar de cap millora en la supervivència, tot i que es va reduir la incidència de càncer i diabetis [310].

En un assaig controlat aleatori de 218 persones no obeses, una dieta CR de 2-anys va reduir els nivells circulants de TNF i va disminuir notablement els marcadors de risc cardiometabòlic, com el colesterol i els triglicèrids, sense cap efecte advers relacionat amb la intervenció [311]. Fins ara, no hi ha cap estudi humà que informi d'un efecte significatiu de la CR sobre la longevitat. Es necessiten estudis amplis i extensos amb poblacions genèticament diverses per consolidar la promesa de CR en humans.

Diversos impactes metabòlics de CR inclouen la baixada de mTOR i la senyalització d'insulina i l'activació de SIRT1, que tenen implicacions àmplies en la funció de les cèl·lules immunitàries [312]. Es mostra que CR retarda la senescència de les cèl·lules T en micos rhesus [313]. A més, es van ampliar les agrupacions de cèl·lules T ingènues CD4t i CD8 més i es van augmentar la producció tímica i la proliferació de cèl·lules T, però la producció d'IFNy per les cèl·lules CD8 més es va reduir després de CR. Tot i que reduir el nombre de calories preses sembla revertir els canvis metabòlics induïts per l'edat i millorar la salut i la longevitat, és important assenyalar que alguns estudis en rosegadors van informar d'una resposta adaptativa deteriorada i un augment de la mortalitat contra els virus de la grip A i del Nil Occidental en animals grans. després de CR [314,315]. Tanmateix, un estudi recent amb ratolins va revelar efectes protectors de CR contra la infecció per M.tuberculosis. Aquest efecte es va relacionar amb el canvi metabòlic caracteritzat per la inhibició de mTOR, però va augmentar la glucòlisi i la FAO reduïda, juntament amb

augment de l'autofàgia [316]. L'inhibidor de mTOR rapamicina va actuar de manera sinèrgica amb CR i va millorar encara més l'autofàgia, donant lloc a una inhibició més eficient de M. tuberculosis.

De manera similar a la CR, l'exercici promet interferir amb la immunosenescència. Les dones grans que feien exercici regularment tenien millors funcions de cèl·lules NK i T en comparació amb les dones sedentàries de l'edat [317]. El nombre de cèl·lules T ingènues i la producció tímica eren més alts en ancians físicament actius, similars als adults joves, en comparació amb els sedentaris [318]. També tenien IL-6 circulant més baix i IL-7 més alt, que és essencial per al desenvolupament de cèl·lules T. Tanmateix, el nombre de cèl·lules T CD8 més senescents no va variar entre els grups. Després d'un programa d'entrenament de 8-setmanes, les cèl·lules immunitàries d'adults grans van mostrar una autofàgia millorada i un inflamasoma NLRP3 regulat a la baixa [319]. L'exercici també va millorar la mitofàgia i la biogènesi mitocondrial tant a les cèl·lules del múscul esquelètic com a les cèl·lules immunitàries, restaurant l'estat metabòlic cel·lular deteriorat per l'envelliment[320].

A part de les intervencions sobre l'estil de vida, també s'investiga els reguladors metabòlics químics pel seu potencial anti-envelliment. La metformina, utilitzada amb seguretat en humans durant més de 60 anys pel seu efecte reductor de glucosa, atenúa els distintius associats a l'edat mitjançant una gran quantitat de mecanismes. Aquests inclouen l'activació d'AMPK, la inhibició de mTORCl, la millora de la biogènesi mitocondrial, la baixada de la senyalització d'insulina/IGF1 i l'activació de SIRT1 [321]. A més, la met-formina retarda l'envelliment de les cèl·lules mare i redueix l'escurçament dels telòmers. En general, sembla actuar sobre tots els distintius de l'envelliment. Actualment s'està planificant un gran assaig clínic amb més de 3.000 persones de 65-79 per avaluar el potencial antienvelliment de la metformina (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, un altre inhibidor de mTOR, va atenuar la immunosenescència i va millorar les respostes d'anticossos a la vacunació contra la grip a la gent gran [322]. Tot i que la majoria de subconjunts de cèl·lules immunitàries no es van alterar en aquest estudi, les cèl·lules T positives per a la proteïna de mort cel·lular programada 1 (PD-1), un marcador d'esgotament, es van reduir notablement. Un estudi de seguiment amb 264 subjectes d'edat avançada va informar d'una expressió antiviral augmentada, una millor resposta a la vacunació contra la grip i, en general, menys infeccions [323]. L'activació de SIRT1 és un altre enfocament per fer front a la immunosenescència. Se sap que millora la proliferació i la funció de les cèl·lules B i, per tant, podria ajudar a millorar les respostes d'anticossos que disminueixen amb l'edat [324]. SIRT1 pot modular les vies metabòliques mitjançant la desacetilació de proteïnes i histones [325]. Els objectius de SIRTl inclouen NF-KB, factor 1-alfa induït per la hipòxia (HIFla) i factors de transcripció FOXO. A més, l'activació de SIRT1 potencia la resposta immunitària entrenada induïda per BCG [326]. Malgrat els estudis de ratolí amb activadors de SIRT1-que mostren fenotips retardats relacionats amb l'edat i augment de la vida útil [327, 328], no hi ha proves que suggereixin que SIRTl estigui associat amb la longevitat en humans [329].

El resveratrol, un compost polifenol que es troba al vi negre, és un potent activador de SIRT1[330]. També es mostra que activa AMPK, per tant reprimint la senyalització mTOR[331]. A més dels estudis in vitro i els models de malalties inflamatòries que mostren l'activitat antioxidant i antiinflamatòria del resveratrol[332], diversos estudis sobre ratolins revelen la seva capacitat antiviral[333,334]. En termes de longevitat, els estudis no van informar d'una prolongació significativa de la vida útil del resveratrol en ratolins sans [327,335]. Tanmateix, en ratolins alimentats amb una dieta alta en calories, el resveratrol va canviar el perfil transcripcional cap al dels ratolins alimentats amb estàndard [336]. També va millorar la sensibilitat a la insulina i va augmentar la supervivència. Es van observar resultats similars en micos rhesus amb una dieta alta en greixos i sucre [337]. La suplementació de trenta dies d'homes obesos amb resveratrol va provocar canvis metabòlics a través de l'eix AMPK-SIRT1 i va reduir la inflamació sistèmica, la glucosa i els nivells de triglicèrids [338]. No obstant això, un estudi similar no va informar de cap efecte beneficiós del resveratrol [339].

En general, hi ha enfocaments terapèutics molt prometedors dirigits a les vies metabòliques subjacents a la immunosenescència i les malalties metabòliques associades a l'edat. Tanmateix, calen assaigs de control aleatoris a gran escala en humans per veure si aquestes observacions emocionants en primats no humans i organismes models més petits es poden traduir per a ús humà.

Estratègies de modulació de l'epigenètica

S'han utilitzat intervencions epigenètiques per a diverses malalties relacionades amb l'edat, per exemple, càncer, diabetis i malaltia d'Alzheimer; tanmateix, només uns quants estudis apunten específicament als canvis de l'estructura epigenètica que depenen de l'edat[340]. En canvi, les intervencions metabòliques emprades per aturar l'immunogen també funcionen alterant el paisatge epigenètic associat a l'edat. El resveratrol, la CR i la metformina són tres opcions terapèutiques prometedores per reconfigurar la metilació de l'ADN i les modificacions d'histones relacionades amb l'edat en la gent gran.

Un estudi intrigant va revelar que la regeneració del tim va donar lloc a una edat epigenètica de 2.5-anys més jove [341]. Els participants d'entre 51 i 65 anys van rebre un tractament d'1-anys amb l'hormona del creixement humana recombinant, dehidroepiandrosterona (DHEA), que és un precursor de l'hormona esteroide, i metformina. El tractament va provocar la restauració de la massa tímica funcional, canvis en els subconjunts de cèl·lules immunitàries i la producció de citocines, així com un perfil epigenètic alterat, que es va associar amb una edat més jove.

Els micos Rhesus, que estaven exposats a una restricció calòrica del 40 per cent, van arribar tard a mostrar els canvis de metilació trobats en els micos més grans [342]. Tot i que aquest estudi no proporciona proves directes d'una vida útil més llarga associada a la deriva de metilació retardada, suggereix que la CR es podria utilitzar per frenar el procés d'envelliment. En línia amb això, la millora de la vida útil dels ratolins amb resveratrol o CR va provocar un envelliment epigenètic més lent [343]. També s'ha demostrat que la CR de tota la vida prevé els canvis de metilació de l'ADN relacionats amb l'edat al cervell, proporcionant neuroprotecció [344].

Alguns estudis expliquen com la CR podria afectar l'epigenètica. Aquests mecanismes inclouen una disminució de l'acetilació d'histones mediada per l'augment de l'expressió SIRTI, una major activitat de l'ADN metiltransferasa (DNMT) i la hipermetilació de gens reguladors específics, com ara Ras [340]. De la mateixa manera, la metformina actua sobre les marques epigenètiques mitjançant l'activació de SIRT1 i la inhibició dels HDAC [345]. Segons el nostre coneixement, no hi ha cap investigació que investigui els efectes de la CR sobre les alteracions epigenètiques relacionades amb l'envelliment, possiblement a causa de les limitacions d'implementar aquestes intervencions a llarg termini en humans.

Tractaments potencials dirigits a la microbiota

Com que la microbiota intestinal regula el metabolisme de l'hoste, les intervencions anti-envelliment dirigides al metabolisme afecten inevitablement la microbiota intestinal. Com a exemple, a més d'actuar sobre les vies metabòliques, la metformina modula la microbiota intestinal. Un estudi que investiga els efectes de la metformina en ratolins obesos i vells va trobar una disminució de IL-1 i IL{-6 en el greix de l'epidídim, que es va associar amb canvis en els microbis intestinals [346]. A més, els pacients amb diabetis tipus 2 que prenen metformina tenien una major abundància d'Akkermansia a l'intestí [347], que es correlacionava amb una menor translocació bacteriana i risc de disbiosi [348]. inflamació en ratolins [349].

Una altra estratègia de tractament per aturar l'immunogen dirigint-se a la microbiota és l'ús de pro-i prebiòtics. Els probiòtics són suplements que contenen microorganismes vius, mentre que els prebiòtics són substrats que els microorganismes poden utilitzar per viure [350]. Tot i que hi ha proves contradictòries, els estudis suggereixen que l'ús regular de probiòtics pot modular la diversitat i l'abundància dels microbis intestinals, disminuint la incidència de la disbiosi [351,352]. Els probiòtics s'associen amb una millora de les respostes immunes evidents per l'augment del recompte de cèl·lules B i T, l'augment de l'activitat de les cèl·lules NK [353] i una major producció d'IgA contra el virus de la grip en persones grans [354]. A més, la suplementació amb probiòtics va ajudar a reduir el creixement dels bacteris oportunistes Clostridium dif-file entre la gent gran[355]. Contràriament a aquestes troballes, una metaanàlisi de 10 estudis controlats aleatoris no va mostrar cap efecte beneficiós dels probiòtics en la disminució de la producció de citocines inflamatòries [356].

La combinació de probiòtics amb prebiòtics, és a dir, sinbiòtics, també té efectes beneficiosos, com la suplementació amb probiòtics. Dos mesos de tractament en persones grans amb una fórmula sinbiòtica van millorar significativament els paràmetres de la síndrome metabòlica en circulació i van disminuir les proteïnes inflamatòries, com el TNF i la proteïna C reactiva [357]. Un estudi de tractament simbiòtic de 4-setmana doble cec va informar d'un augment de Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes i el metabolit butirat en el grup de tractament en comparació amb el placebo, mentre que els Proteobacteris i les citocines proinflamatòries eren més baixos [358].

La restricció calòrica podria ser una altra estratègia de tractament per millorar les funcions cognitives, els paràmetres metabòlics i la microbiota intestinal en la gent gran. CR va frenar el declivi cognitiu en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer, associat a un augment de Bacteroides a les entranyes. Els ratolins envellits que van rebre un 30 per cent menys de calories durant 2 mesos van mostrar canvis significatius en la seva microbiota cap a una composició més equilibrada similar a la dels ratolins joves [359]. La CR de tota la vida va induir canvis més extensos en la microbiota, va reduir la concentració de pèptids inflamatoris i va augmentar la vida útil dels ratolins [360]. Tanmateix, un estudi recent va revelar que la CR greu, més del 50 per cent, altera la diversitat de la microbiota i condueix al creixement de bacteris patògens C. difficile [361]. Per tant, és fonamental determinar acuradament l'extensió i la durada de la CR.

Intervencions per a l'envelliment cerebral

L'exercici físic és una excel·lent manera de promoure la salut del cervell. L'exercici contraresta el deteriorament cognitiu, redueix el risc de demència, millora la memòria espacial i millora la neuroplasticitat [362]. L'activitat física pot atenuar els efectes dels al·lels de risc per al deteriorament de la memòria [363] i protegir contra el desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer [364,365]. Una revisió sistemàtica de 16 estudis amb un total de 163.797 participants va informar que l'exercici regular va provocar una reducció del risc de demència i Alzheimer en un 28 i un 45 per cent, respectivament [366]. Cal destacar que la reducció del risc associada a l'exercici es va observar en la majoria dels estudis individuals, independentment de la freqüència i la intensitat de l'exercici.

Els estudis suggereixen efectes antioxidants i antiinflamatoris de l'exercici com a mecanismes potencials darrere de la neuroprotecció [367,368]. Les conseqüències antiinflamatòries de l'exercici inclouen una reducció de la IL-6 circulant, però un augment de la IL{-10 i IL{-1RA, un nombre més baix de Treg, un nombre més elevat de monòcits inflamatoris en circulació i una funció inhibida dels monòcits. 369]. A més d'aquests, l'exercici físic s'associa amb una reducció de cèl·lules T senescents, un augment de la citotoxicitat de les cèl·lules NK i la fagocitosi dels neutròfils i telòmers més llargs als leucòcits [370]. A més, l'exercici cardiovascular moderat va millorar la seroprotecció després de la vacunació contra la grip a la gent gran [371]. Alentir la immunosenescència limitaria l'envelliment del cervell i el declivi cognitiu mitjançant la millora de la immunovigilància i la reparació del SNC.

A més, fins i tot una sola sessió d'exercici augmenta els nivells de BDNF, que es millora encara més amb l'exercici regular [372]. Curiosament, l'augment de BDNF relacionat amb l'exercici és més pronunciat en els homes en comparació amb les dones. També s'ha demostrat que els cossos cetònics indueixen l'expressió de BDNF [373,374], possiblement contribuint a l'efecte neuroprotector de les dietes cetogèniques en malalties neurològiques [375].

CR és una altra intervenció demostrada per prevenir el dany neuronal. Provoca un augment de l'expressió de BDNF i una neurogènesi millorada [376], provoca un canvi energètic de la glucòlisi a l'ús de cossos cetònics, protegeix la integritat de la substància blanca i millora la memòria a llarg termini dels ratolins [377]. En rates, un règim de CR de dies alterns promou la resistència neuronal al dany induït químicament [378]. Un mecanisme de neuroprotecció induïda per CR es deu probablement a la supressió de l'estrès oxidatiu al cervell [379,380]. Tanmateix, es va informar que la CR severa amb una reducció del 50 per cent de la ingesta de calories causava un comportament depressiu en rates [381]. En models de ratolí de la malaltia d'Alzheimer, la CR és capaç de limitar la deposició de placa amiloide [382,383], possiblement mitjançant un mecanisme que implica l'activació de SIRT1. [384].

Malgrat tots els resultats positius en rosegadors, els efectes neuroprotectors de la CR no són molt clars en primats no humans, mentre que falten grans estudis humans [385]. No obstant això, un petit assaig controlat aleatoritzat amb humans no va donar lloc a cap millora significativa de la funció cognitiva [386]. Un altre estudi clínic en adults grans va mostrar una millora de les puntuacions de memòria després de 3 mesos de CR [387]. Es va informar de la millora de la memòria, juntament amb una connectivitat funcional més alta a l'hipocamp, en dones obeses que es van sotmetre a una dieta CR de 3-mes [388]. Es necessiten estudis humans més extensos amb CR per entendre l'abast dels efectes neuroprotectors.

Curiosament, recentment s'ha demostrat que la vacunació amb BCG redueix el risc de patir malalties d'Alzheimer i Parkinson en pacients amb càncer de bufeta tractats amb immunoteràpia BCG, en comparació amb pacients no tractats [389, 390]. En el tractament del càncer de bufeta, el BCG s'aplica directament a la bufeta, en lloc de la via intradèrmica habitual d'administració. Projectes de recerca futurs interessants serien avaluar els efectes del BCG intradèrmic sobre malalties neurodegeneratives i investigar els mecanismes subjacents per esbrinar si la immunitat entrenada té un paper en els efectes neuroprotectors. Actualment, s'està duent a terme un assaig clínic amb injeccions intradèrmiques de BCG en pacients amb Alzheimer d'aparició tardana (NCT04449926).

Observacions finals

L'envelliment biològic és un procés complex que implica tots els sistemes de l'organisme. El sistema immunitari està al centre, interactuant amb tots els altres. L'envelliment del sistema immunitari és el culpable de l'alta susceptibilitat de la gent gran a les infeccions i les malalties metabòliques i neurodegeneratives relacionades amb l'edat, entre d'altres. Per tant, la millora de les respostes immunològiques innates i adaptatives és immensament important per reduir la morbiditat i la mortalitat relacionades amb la infecció i millorar la resposta a la vacuna en persones grans. Aquí, també vam presentar un gran conjunt d'investigacions que insinuen nous papers de la memòria immune en la regulació metabòlica i el manteniment d'un sistema nerviós central saludable. Abordar l'envelliment des de tots els angles, amb la immunitat com a node central, i dissenyar intervencions contra l'envelliment dirigides als mecanismes comuns afectats de manera omnipresent per l'envelliment és una manera sensata d'aprofundir en la investigació. Les intervencions conductuals com la restricció calòrica i l'exercici físic, així com els agents farmacològics com la metformina i el resveratrol són capaços de regular moltes facetes de l'envelliment i han donat resultats prometedors en models animals i humans. Una estratègia integral és essencial per als éssers humans que s'esforcen per portar una vida llarga amb uns intestins sans, cervells funcionals i lliures d'infeccions greus.

Declaracions

Conflicte d'interessos Els autors declaren que no hi ha interessos en competència.

Accés obert Aquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permet l'ús, la compartició, l'adaptació, la distribució i la reproducció en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat a l'autor original. (s) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a la llicència de Creative Commons de l'article i el vostre ús previst no està permès per la normativa legal o supera l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor. Per veure una còpia d'aquesta llicència, visiteu http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Aquest article està extret de Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x