Resposta immune a la COVID-19: què passa?

La malaltia del coronavirus 2019 (COVID-19) ha estat una pandèmia global durant més de 2 anys i encara afecta el nostre estil de vida i la nostra qualitat diària d'una manera sense precedents. Es necessita amb urgència una millor comprensió de la immunitat i la seva regulació en resposta a la infecció per SARS-CoV-2. A partir de la literatura actual, repassem aquí les diferents mutacions del virus i les manifestacions de la malaltia en evolució juntament amb les alteracions de les respostes immunes amb enfocaments específics en la resposta immune innata, les trampes extracel·lulars de neutròfils, la immunitat humoral i la immunitat cel·lular. Es van comparar i analitzar diferents tipus de vacunes en funció de les seves propietats úniques per obtenir una immunitat específica. Es van discutir diverses estratègies terapèutiques com un anticossos, medicaments antivirals i control de la inflamació. Preveiem que amb les noves tecnologies disponibles i emergents contínuament, vacunes i programes d'administració més potents, medicaments més efectius i millors mesures de salut pública, la pandèmia COVID-19 estarà sota control en breu.

Beneficis del suplement de cistanche: com enfortir el sistema immunitari

FETS

1. Les respostes immunes associades a la infecció per SARS-CoV-2 són fonamentals per a la patogènesi de la COVID-19.

2. Els sistemes immunitaris innats detecten l'ARN viral a través de TLR3, TLR7 i RIG-1 i hiperactiven les respostes immunitàries innates.

3. Les formacions de trampes extracel·lulars de neutròfils (NET) desregulades indueixen una trombosi immune i agreugen la inflamació als pulmons dels pacients amb COVID-19.

4. La limfocitopènia induïda per l'apoptosi i la formació de sincitia afavoreix la progressió de la COVID-19. 5. Les vacunes SARS-CoV-2 sovint no podrien bloquejar la infecció, però proporcionen immunitat per reduir la gravetat de la malaltia.

PREGUNTES OBERTES

1. Com es pot determinar la importància de les cèl·lules T CD8+ específiques en la immunitat al SARS-CoV-2?

2. Com acabarà la pandèmia de COVID-19? La COVID-19 esdevindrà endèmica?

3. Com evolucionarà la variant Omicron? Quines propietats immunitàries tindrà la següent variant?

4. La immunitat de ramat creada per la vacunació i les infeccions naturals acabarà amb la transmissió del virus SARS-CoV-2?

Les malalties infeccioses pandèmiques han causat estralls a la societat humana en diverses ocasions, incloent-hi els temps de la "Peste d'Atenes" (més de 100,000 morts el 430 aC), Yersinia pestis (50 milions de morts el 1340) o la "grip espanyola". " (50 milions de morts el 1918). També inclouen diverses malalties víriques com el VIH (40 milions de morts el 1980-1982000), la "grip porcina" H1N1 (300.000 morts el 2009), la febre groga, el Zika, l'Ebola, el SARS, el MERS i el coronavirus actual. malaltia 2019 (COVID-19) causada per la síndrome respiratòria aguda severa CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Malgrat això, han passat més de dos anys des de la primera aparició de COVID-19, i l'estil de vida, les activitats econòmiques i els comportaments socials del nostre món encara es veuen afectats per aquesta pandèmia [1]. Amb més de 500 milions de casos confirmats de COVID-19 (més del 6% de la població mundial) i uns 6,5 milions de morts a tot el món, el virus causant, el SARS-CoV-2 [2–6], mostra una ràpida expansió. La genealogia ara garanteix una classificació d'almenys 13 variants i sembla ser endèmica, amb mutacions a l'extrem N-terminal i a la regió d'unió del receptor, inclosa p.Glu484Lys que es troba en les variants més perilloses [7], Fig. 1. Les variants de preocupació (VoC) han estat Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) i Omicron (B.1.1.529), sent Delta i Omicron els més alarmants. els [8]. Lamentablement, ha sorgit una nova variant amb la columna vertebral Delta i l'espiga Omicron [9]. S'han fet grans avenços en el control de la pandèmia de COVID-19, però, molts dels esforços encara se centren a reduir la gravetat de la infecció i la malaltia mitjançant la vacunació (més d'11.000 milions de dosis de vacuna administrades) [10–12], que ocasionalment va provocar alguns efectes adversos [13]. Mentrestant, el virus tendeix a evolucionar cap a variants amb alta transmissió i baixa patogenicitat [14]. Malauradament, és gairebé segur que el virus obtindrà noves mutacions, possiblement amb més patogenicitat. Aquí, revisem el yin i el yang de la immunitat innata i adaptativa de la infecció aguda per SARS-CoV-2 i emfatitzem les preguntes pendents obertes.

Fig. 1 El paisatge de mutació de les proteïnes espiga de variants seleccionades del SARS-CoV-2. El tauler superior mostra el perfil de mutació i la prevalença de les proteïnes d'espiga en 13 llinatges SARS-CoV-2 que van rebre una designació grega i 7 variants de SARS-CoV-2 sorgides recentment amb atenció pública. A la taula es mostren els llinatges pares de les noves variants del SARS-CoV-2. Les imatges inferiors mostren la vista lateral i superior de l'estructura 3-dimensional de la proteïna d'espiga Omicron amb aminoàcids de mutació mapejats [170]. Nota: les mutacions d'inserció no estan perfilades.

CONDICIONS INFLAMATORIES SUBJACENTS I GRAVITAT DE LA INFECCIÓ

La majoria de les persones infectades amb SARS-CoV-2 pateixen malalties respiratòries lleus a moderades, com ara febre, tos, dificultat per respirar, dolors musculars, mal de cap, pèrdua del gust i de l'olfacte, mal de coll, congestió o secreció nasal; mentre que alguns emmalalteixen greument i requereixen atenció mèdica, especialment els ancians i aquells amb afeccions mèdiques subjacents com ara malalties cardiovasculars, diabetis, malalties respiratòries cròniques o càncer [15]. És evident que les condicions inflamatòries, així com l'estat immunològic dels pacients, són crítiques per determinar el curs de la progressió de la malaltia [12]. El mort entre els pacients amb COVID-19 va mostrar una forta associació amb l'edat [1]. El grup de 30 anys o menys va tenir menys mortalitats, mentre que el grup de 65 anys o més va mostrar una mortalitat dramàticament alta (Data.CDC.gov). A la majoria de països, es van observar més morts en homes infectats que en dones infectades [16]. També es va observar una taxa de mortalitat per COVID-19 més alta en fumadors, persones obeses i pacients amb malaltia renal crònica, malalties cardiovasculars o càncer [17]. El canvi més gran en la taxa de mortalitat s'associa amb l'aparició recent de la variant Omicron, que és altament transmissible amb una taxa de mortalitat inferior a la d'altres VoC [18, 19]. Per descomptat, aquesta alteració de la mortalitat podria ser deguda a l'èxit de la vacunació. De fet, s'ha informat que entre els no vacunats, especialment els majors de 75 anys, la mortalitat encara és molt significativa [20]. Com a mamífers voladors, els ratpenats són un súper reservori del zodíac de virus, especialment coronavirus. No obstant això, els ratpenats tenen un sistema immunitari únic que està ben equilibrat entre la defensa i la tolerància immune, que els impedeix desenvolupar canvis patològics després de la infecció viral. Han millorat l'expressió constitutiva d'interferons (IFN), gens estimulats per interferó i diverses proteïnes de xoc tèrmic. D'altra banda, els ratpenats tenen un estimulador reduït dels gens d'interferó (STING) i un domini de pirina de la família NLR suprimit que conté 3 (NLRP3) inflamasoma [21]. Contràriament als ratpenats, els humans no som completament resistents a alguna infecció per coronavirus [21]. És interessant assenyalar que, a diferència de les infeccions per altres virus com la verola, el xarampió o la ràbia, l'exposició al SARS-CoV-2, especialment amb la variant Omicron, d'individus que van rebre una vacuna o es van recuperar d'una infecció prèvia. amb altres variants, podria provocar malaltia, però amb símptomes més lleus o sense símptomes [22]. Aquesta evasió del sistema immunitari fa que l'eliminació del virus sigui més difícil. La variació genètica del virus SARS-CoV-2 és sens dubte un factor important que contribueix a la protecció immune incompleta. La majoria dels treballs fins ara recolzaven fermament la idea que el SARS-CoV-2 no infecta els leucòcits sanguinis circulants, ja que no expressen el receptor SARS-CoV-2, l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE2). Un estudi molt recent [23] va suggerir que fins a un 6% dels monòcits de sang poden estar infectats amb el virus, però, això requereix una confirmació addicional. Un altre factor important és que l'IgM i l'IgA específiques de SARSCoV-2 de la mucosa decauen molt ràpidament [24]. També és possible que la neutralització del virus només es pugui aconseguir mitjançant anticossos específics del domini d'unió al receptor (RBD) i que el RBD estigui amagat pel plegament de proteïnes fins just abans d'unir-se a ACE2 [25].

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

IMMUNITAT INNADA

Nombrosos estudis durant els darrers dos anys han establert el sistema immunitari innat com a defensor crític contra SARSCoV-2. En el millor dels casos, la immunitat innata elimina SARS-CoV-2 sense activar el sistema immunitari adaptatiu, creant així una cohort anomenada "mai-COVID". Aquesta noció està fortament recolzada per un estudi de desafiament SARS-CoV-2 humà llançat recentment (NCT04865237), en què 36 joves voluntaris de salut van ser administrats per via intranasal amb 10 TCID50 de SARS-CoV-2/humà/GBR/ 484861/2020 (un D614G que conté virus de tipus salvatge pre-alfa; número d'accés Genbank OM294022). Sorprenentment, 16 voluntaris (~ 44,4%) es van mantenir sense infectar després de l'exposició deliberada al SARS-CoV-2. La seva proteïna C reactiva (CRP), l'anticossos neutralitzant SARS-CoV-2 i la IgG específica d'espiga segueixen sent negatius, excloent les contribucions de les cèl·lules immunitàries adaptatives en aquestes proteccions [26]. Tanmateix, els defensors immunitaris innats també poden arribar a ser nocius quan s'activen de manera inadequada durant les infeccions per SARSCoV-2 [27].

IMMUNITAT INNATA CEL·LULAR

L'evidència genètica indica que la immunitat innata mediada per cèl·lules té un paper clau en la resistència a COVID-19 i en la patogènesi de malalties greus [28-30]. Els gens que apareixen com a paper clau inclouen les quimiocines i els seus receptors afins i membres de la via de l'IFN. Els receptors immunitaris cel·lulars i innats que reconeixen SARS-CoV-2 pertanyen a diferents classes [31]. Les dades genètiques humanes i de ratolí demostren inequívocament que les seqüències d'ARN riques en GU són reconegudes pel receptor Toll-like 7 (TLR7) a les cèl·lules dendrítiques plasmacitoides (pDC) i TLR8 a les cèl·lules DC i mieloides convencionals [32]. Aquests receptors TLR es troben al compartiment endosòmic i desencadenen la producció d'IFN (pDC), la presentació d'antigen i la inflamació no controlada en etapes posteriors. D'acord amb aquestes dades de ratolí in vitro i in vivo, la deficiència genètica de TLR7 es va associar amb una malaltia greu [33]. També s'ha suggerit que els receptors citosòlics, inclòs el complex del gen inducible per l'àcid retinoic-1 (RIG{-1), detecten els àcids nucleics del SARS-CoV-2 [31]. Finalment, l'evidència recent suggereix que les lectines de tipus C de superfície interaccionen amb els components glicosídics de l'espiga i tenen un paper important en l'entrada viral [34-37]. Els macròfags proinflamatoris són el principal tipus de cèl·lules immunitàries que expressen alts nivells d'ACE2 [38]. Després de la infecció per SARS-CoV-2, aquests macròfags alliberen citocines i quimiocines inflamatòries, incloent-hi el lligand 7 de quimiocines del motiu CC (CCL7), CCL8 i CCL13 per reclutar i activar cèl·lules T. Al seu torn, les cèl·lules T produeixen IFN i altres citocines per activar encara més els macròfags [39]. Aquest bucle de retroalimentació positiva impulsa l'elevació i la continuació de la inflamació patològica. Les dades epidemiològiques mostren que els adults grans i les persones amb condicions de salut subjacents presentaven una taxa dramàticament alta de malaltia greu i mortalitat [17]. Juntament amb l'envelliment, hi ha una tendència a augmentar els macròfags inflamatoris [40]. Això no només explica per què l'aparició de malalties inflamatòries cròniques és més freqüent, sinó que també ofereix una possibilitat que tingui en compte l'alta incidència de casos greus de COVID-19 en persones grans. Juntament amb aquest escenari, és raonable entendre per què la infecció per SARS-CoV-2 en aquells amb afeccions mèdiques subjacents també va mostrar una major prevalença de malalties greus i mortalitat [12]. La seqüenciació d'una sola cèl·lula en combinació amb la citometria per temps de vol (CyTOF), la seqüenciació de Cite o la citometria multicolor ha estat especialment informativa per descriure les desviacions de les cèl·lules immunitàries innates en pacients amb COVID-19. Al principi es va demostrar que els granulòcits i els monòcits estaven alterats dràsticament en pacients amb curs de malaltia greu, mentre que els cursos de malaltia moderats i lleus mostraven programes d'activació de cèl·lules inflamatòries més aviat regulars amb antigen de leucòcits humans d'alt nivell (HLA-DR) i expressió CD11c. 27]. En COVID-19 greu, els monòcits es caracteritzen per una expressió d'alt nivell d'alarmes i CD163, mentre que les molècules del complex d'histocompatibilitat major (MHC) es redueixen. Dins del compartiment dels neutròfils, s'observen estats cel·lulars que recorden cèl·lules semblants a supressores derivades de mieloides en COVID-19 greu i, al mateix temps, els programes cel·lulars necessaris per a la formació de trampes extracel·lulars de neutròfils (NET) estan sobreexpressats. A més, l'aparició de precursors de neutròfils a la sang és evident per a la mielopoiesi d'emergència en pacients amb COVID greu-19. Els fagòcits mononuclears són extremadament plàstics i diversos i pateixen diferents formes d'activació i tolerància [41, 42]. La funció dels macròfags té un component adaptatiu que s'ha anomenat "entrenament". La immunitat innata entrenada subjau a la protecció agnòstica de patògens associada a vacunes, infeccions i citocines seleccionades com la interleucina-1 (IL-1) [43]. Hi ha proves que la immunitat innata entrenada pot contribuir a la resistència contra la COVID-19. Per exemple, si les mares estaven exposades indirectament a la vacuna viva contra la poliomielitis a causa de la vacunació, es va trobar que els seus nadons tenien una disminució de la infecció simptomàtica amb COVID-19 [44]. La rellevància de la immunitat innata entrenada a la COVID-19 i a les vacunes d'ús actual encara està per definir. Un problema clínic important de la COVID-19 greu és el desenvolupament d'una "síndrome de dificultat respiratòria aguda" (SDRA) associada a una insuficiència respiratòria prolongada i una mortalitat elevada. A més, aquí les cèl·lules immunitàries innates estan relacionades amb aquesta reacció fisiopatològica en la COVID-19 greu-19 [45]. En pacients amb SDRA, s'acumulen macròfags derivats de monòcits que expressen CD163-que van adquirir un fenotip transcripcional profibròtic [45]. Els programes profibròtics dels macròfags pulmonars en COVID-19 recorden la reprogramació cel·lular prèviament identificada en la fibrosi pulmonar idiopàtica. Sorprenentment, l'exposició in vitro dels monòcits al SARS-CoV-2 va induir prou aquest fenotip profibròtic [45]. Altres cèl·lules immunitàries innates també estan alterades a la COVID-19 [46]. Per exemple, en pacients amb COVID-19 greus, les cèl·lules Nature Killer (NK) van mostrar una expressió prolongada de gens estimulats per IFN (ISG), mentre que els gens induïts pel factor de necrosi tumoral (TNF) es van observar en malalties lleus i moderades. A més, les cèl·lules NK en COVID-19 greu van mostrar una funció deteriorada contra les cèl·lules infectades amb SARS-CoV-2 i una activitat antifibròtica deteriorada [46]. Altres estudis van suggerir que les respostes del factor de creixement transformant prematur (TFG) limiten les funcions antivirals de les cèl·lules NK en malalties greus [47]. Sorprenentment, altres cèl·lules derivades de la sang, inclosos els megacariocits i les cèl·lules eritroides, també es van caracteritzar per una expressió augmentada d'ISG en COVID-19 greu però no lleu, donant més suport a la resposta prolongada d'IFN directament relacionada amb la gravetat de la malaltia [48]. A més, el SARS-CoV-2 sembla desencadenar una funcionalitat innata en un subconjunt de cèl·lules T, és a dir, cèl·lules T CD16+ altament activades, que es produeixen principalment en COVID-19 greus al CD4, CD8 i compartiments de cèl·lules T δ [49]. Es va demostrar que l'augment de la generació de C3a en COVID{101}} greu va induir aquest peculiar fenotip de cèl·lules T. Funcionalment, el CD16 va permetre la desgranulació i la citotoxicitat independents del receptor de cèl·lules T (TCR) mediades pel complex immune, que fins ara sembla que són específiques del SARS-CoV-2.

Aquestes funcions es van relacionar encara més amb l'alliberament de quimioatrectors de neutròfils i monòcits i la lesió de cèl·lules endotelials microvasculars, la darrera es va fer responsable dels símptomes clínics heterogenis i múltiples que impliquen molts òrgans diferents en la COVID{0}} greu. Preocupant és la persistència del fenotip citotòxic dels clons de cèl·lules T CD16+ més enllà de la malaltia aguda que també podria estar implicada en mecanismes fisiopatològics associats amb COVID llarg. Tanmateix, és evident que això requereix una investigació addicional. La funcionalitat innata de les cèl·lules T CD16+ no només sembla tenir un paper fisiopatològic important, sinó que es va demostrar que la proporció d'aquestes cèl·lules juntament amb els nivells plasmàtics de proteïnes del complement aigües amunt de C3a s'associa amb resultats fatals.

Beneficis del suplement de cistanche: augmenta la immunitat

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

RESPOSTA IMMUNITATINA INNA HUMORAL A LA INFECCIÓ SARS-COV-2

La immunitat innata consisteix en un braç cel·lular i un braç humoral [50]. Els components del braç humoral de la immunitat innata són un conjunt divers de molècules, com ara components del complement, col·leccions (per exemple, lectina d'unió a manosa, MBL), ficolines i pentraxines (per exemple, proteïna C reactiva, CRP i PTX3) [50] , 51]. Aquestes molècules de reconeixement de patrons de fase fluida tenen funcions similars als anticossos (autoanticossos). Entre aquests ante-anticossos, es va trobar que MBL s'uneix a l'espiga en reconèixer els seus fragments glicosídics i inhibir SARSCoV -2 [36]. Tots els VoC inclòs Omicron van ser reconeguts per MBL. Es va trobar que els haplotips MBL estaven associats amb la gravetat de la malaltia [36]. La pentraxina 3 (PTX3), però no el seu parent llunyà CRP, va unir la nucleoproteïna SARS-CoV-2, però queda per dilucidar si el seu reconeixement amplifica la inflamació [36]. De fet, PTX3 ha sorgit com un biomarcador important de la gravetat de la malaltia amb, per exemple, la mort com a punt final [52–56]. Els resultats s'han estès a COVID [57] llarg amb PTX3 formant part d'una signatura de gravetat de la malaltia. El complement ha sorgit com una via d'amplificació de la inflamació i el dany tissular [58]. La via de la lectina pot tenir un paper en l'activació del complement. Petits estudis pilot suggereixen que l'orientació del complement mitjançant la inhibició de la C3 convertasa o el bloqueig de la serina proteasa associada a la manosa (MASP) i la via de la lectina pot ser beneficiosa en COVID -19 [49, 59–63]. Si aquests enfocaments terapèutics també poden afectar la funcionalitat de les cèl·lules T CD16+ altament activades amb funció immune innata requereix una investigació addicional [49]. Així, la immunitat innata humoral (anti-anticossos) té un paper important en la COVID-19. MBL representa una via no redundant de resistència contra SARS-CoV-2 VoC. Les pentraxines CRP i PTX3 proporcionen indicadors pronòstics importants, amb PTX3 que integra l'activació de cèl·lules mieloides i cèl·lules endotelials. Serà important explorar encara més el valor i la importància dels anticossos ante com a biomarcadors (PTX3), terapèutics candidats (MBL) i dianes terapèutiques (complement). Els macròfags i els monòcits expressen una varietat de receptors de reconeixement de patrons (PRR), inclosos els TLR, les proteïnes de la família de receptors (NLR) semblants a (NOD), absents al melanoma 2 (AIM2) i la via cíclica GMP-AMP sintasa (cGAS)-STING. Aquests poden desencadenar respostes immunitàries innates a la infecció viral mitjançant la infecció directa i la detecció de SARS-CoV-2 o mitjançant la detecció de patrons moleculars associats a danys (DAMP) o patrons moleculars associats a patògens (PAMP) alliberats per cèl·lules infectades que actuen com a un mecanisme de feedforward que propaga la resposta inflamatòria sistèmica. La seqüenciació unicel·lular i les anàlisis citomètriques col·legues han establert la presència d'ARN SARS-CoV-2 en macròfags pulmonars humans [30, 39] i monòcits sanguinis [64]. Ni els macròfags pulmonars ni els monòcits humans expressen el receptor primari d'interiorització del SARS-CoV-2- 2 ACE2 i, com a tal, s'han proposat mecanismes alternatius per a la internalització viral, inclosa la captació mediada per Fcreceptor [23, 65]. Les cèl·lules mieloides pulmonars infectades amb SARS-CoV-2 indueixen els programes transcripcionals i les cascades de senyalització de la resposta immune innata. Les cèl·lules infectades per SARS-CoV-2-regulen les quimiocines, les citocines, la via de l'IFN i els gens associats al TNF [30, 39]. Aquests actuen per inhibir l'expansió viral i recluten monòcits i cèl·lules T al lloc de la infecció. Tanmateix, es va identificar precoçment l'alliberament excessiu de citocines proinflamatòries en pacients greus amb COVID-19 [66]. La detecció d'ARN viral condueix potencialment a l'activació d'aquesta resposta transcripcional per TLR3 i TLR7 endosòmics, així com la detecció de proteïnes SARS-CoV-2 E a la membrana cel·lular per TLR2 [67]. Informes recents han demostrat la presència d'una proteïna semblant a una molla associada a l'apoptosi oligomeritzada que conté un domini d'activació i reclutament de caspases (CARD) juntament amb NLRP3 en monòcits i macròfags pulmonars de pacients amb COVID{76}} [68]. Els monòcits van mostrar una activació concomitant de la caspasa-1 i la divisió i la translocació del complex de porus de gastrina D a la membrana plasmàtica, un esdeveniment aigües avall d'activació de l'inflamsoma que facilita l'alliberament de citocines i precedeix el procés de mort de cèl·lules lítiques inflamatòries conegut com a piroptosi. . De fet, els sèrums de pacients amb COVID-19 estan enriquits per IL-1, IL{-18 i lactat deshidrogenasa (LDH), indicatius de la piroptosi en curs [68]. Als pulmons dels individus COVID-19, l'activació de l'inflamsoma no és exclusiva de les cèl·lules infectades amb SARS-CoV-2-, cosa que suggereix que els senyals paracrins causats per la infecció per SARS-CoV{-2 poden induir piroptosi a les cèl·lules veïnes. , potenciant la resposta inflamatòria i la gravetat de la malaltia [64]. Els inhibidors dirigits als components de la via de l'inflamsoma, incloses la caspasa-1 i la patologia reduïda NLRP3 en un model de ratolí humanitzat d'infecció per SARS-CoV{-2 [65], el que suggereix que l'orientació terapèutica de l'inflamsoma NLRP3 pot proporcionar beneficis translacionals a mesura que la societat avança. per viure al costat de SARSCoV-2. Tanmateix, és important tenir en compte que la majoria dels estudis sobre pacients humans es basen en teixits post mortem i, per tant, representen la forma més greu de la malaltia. En conseqüència, queda per veure si la inhibició de l'inflamsoma pot donar resultats efectius en formes lleus de COVID-19. La resposta immune innata a la infecció per SARS-CoV-2 no es limita als macròfags i als monòcits i s'associa amb freqüència amb l'activació i el reclutament anormals de neutròfils. S'ha informat que hi ha un augment espectacular de les cèl·lules semblants a supressores derivades de mieloides (semblants a MDSC) [69], especialment en aquelles en estadis greus de COVID-19, contribuint a la patogènesi del SARS-CoV{ {106}} infecció. Els MDSC poden retardar l'eliminació del virus SARS-CoV{108}} i inhibir la proliferació i les funcions de les cèl·lules T. Se sap que els neutròfils alliberen NET i el desequilibri entre la formació i la degradació de NET té un paper central en la fisiopatologia mitjançant l'atrapament de cèl·lules inflamatòries i la prevenció del reclutament de cèl·lules reparadores de teixits. Les estratègies que desregulan la formació de NET o destrueixen NET amb agents com la DNasa podrien representar noves teràpies per als pacients amb COVID-19, especialment els que pateixen malalties greus [2], vegeu a continuació.

LES OCLUSIONS VASCULARS IMPULSADAS PER LA XARXA IMPULSEN LA PATOLOGIA EN LA COVID GRAVE-19

Durant la ruptura de la membrana dels granulòcits en el procés de formació de NET, les citocines proinflamatòries preformades (per exemple, IL-6) i les quimiocines (per exemple, IL-8, CCL3), així com pèptids antimicrobians (per exemple, proteïnes i histones bactericides / que augmenten la permeabilitat), serina proteases (per exemple, elastasa de neutròfils i proteasa 3), altres enzims (per exemple, mieloperoxidasa, lactoferrina, lisozima i fosfolipasa A2) i espècies reactives d'oxigen (ROS) s'alliberen a les proximitats. de NET. L'activitat dels mediadors solubles s'esvaeix a mesura que el NET format en altes densitats de neutròfils tendeix a agregar-se. Aquests agregats actuen antiinflamatoriament com a proteases transmeses per NET degraden proteolíticament els mediadors inflamatoris i les histones tòxiques [70, 71]. És important destacar que les proteases unides a l'ADN no estan antagonitzades per les antiproteases [72]. Així, la formació de NET es considera una espasa de doble tall que inicialment inicia la inflamació i més tard ajuda a orquestrar la seva resolució. El desequilibri entre la formació i la degradació de NET també pot provocar la inflamació, per exemple, ocluint vasos i conductes [73]. Els primers informes sobre el paper de la NET en pacients amb COVID-19 ja es van publicar poc després de l'inici de la pandèmia que descriuen nivells elevats de marcadors de NET com l'ADN lliure de cèl·lules, la histona H3 citrulinada (citH3) i l'ADN de mieloperoxidasa. complexos (MPO-ADN) en els sèrums d'aquests pacients [74]. La seqüenciació unicel·lular de neutròfils derivats de la sang de la sang perifèrica va donar suport a una reprogramació d'un subconjunt de neutròfils cap a programes transcripcionals relacionats amb la formació de NET, especialment en casos greus de COVID-19 [27]. Segons els informes, el sèrum de pacients amb COVID-19, així com el propi virus, van poder desencadenar la formació de NET acompanyada d'augments dels nivells de ROS intracel·lular [74–76]. Aquesta via ROS-NET juntament amb l'activació de neutròfils, la formació d'agregats plaquetaires de neutròfils i l'agregació intravascular de NET enriquida amb complement i factors tissulars formen immunotrombosis derivades de NET oclusives, figura 2. Això és particularment perillós a la microvasculatura, on es produeix un dany orgànic greu a causa de la microcirculació interrompuda [72, 77–79]. A causa del seu paper central en la fisiopatologia de la COVID-19, NET és un objectiu principal per a la intervenció terapèutica. Es va demostrar que les dosis terapèutiques d'heparina prevenen l'agregació de NET per part de nano i micropartícules i l'eficiència d'aquesta teràpia en pacients amb COVID-19 es va demostrar recentment [80, 81]. A més, se sap que l'heparina accelera la degradació de NET mediada per la DNasa I i s'han dut a terme primers assaigs amb Dornase Alfa, una DNasa recombinant [82, 83]. El disulfiram també va tenir èxit en la reducció de la NET, l'augment de la supervivència i la millora de l'oxigenació de la sang en models animals, cosa que el converteix en un nou candidat prometedor per al tractament de patologies relacionades amb NET en pacients amb COVID-19 [84 ]. Finalment, es discuteixen els inhibidors de les peptidil-arginina deiminases (PAD) com a teràpies per tractar les complicacions trombòtiques relacionades amb NET en pacients amb COVID-19, però, encara no s'ha realitzat cap assaig clínic [85].

Fig. 2 NETosi. La fluorescència immune detecta els components NET de la Histona H3 citrulinada i l'elastasa dels neutròfils (ambdós verds), així com l'ADN extranuclear (DAPI; vermell) als vasos d'un pulmó humà central. Tingueu en compte que els complexos intravasculars d'ADN-enzim-histona omplen tot el lumen de molts vasos (alguns dels vasos obstruïts estan marcats amb asteriscs).

ORIENTAMENT A LA PRODUCCIÓ D'IFN TIPUS I PER SARS-COV-2

Tot i que la immunitat innata constitueix la primera línia de defensa de l'hoste contra la infecció per virus, la resposta a l'IFN de tipus I és el nucli que dota d'activitats antivirals a les cèl·lules hoste, que consta de dos passos consecutius principals que inclouen la producció d'IFN i l'expressió d'ISG [{{1]. }}]. Aquí, ens centrem específicament en la regulació de la producció d'IFN de tipus I, que és el primer i crític pas per a una resposta immune innata eficaç i, per tant, està dirigit principalment a les proteïnes SARS-CoV-2 per a la supressió.

Tal com es mostra a la figura 3, la producció d'interferó de tipus I s'inicia pel reconeixement de l'ARN de doble cadena (dsRNA) generat durant el cicle de vida del virus pels receptors RIG-1-like (RLR), inclòs el RIG. -1 i/o el gen 5 de diferenciació del melanoma (MDA5) al citoplasma, o els TLR a l'endosoma [87]. En carregar-se amb dsRNA, RIG-1 i MDA5 poden interactuar amb la proteïna de senyalització antiviral mitocondrial adaptadora (MAVS), donant lloc a la formació d'un complex de senyalització format per la quinasa d'unió a TANK 1 (TBK1) i la quinasa IκB inducible (IKKi) . A continuació, el complex TBK1/IKKi fosforila el factor regulador de l'interferó 3/7 (IRF3/7), afavorint la seva translocació al nucli per impulsar l'expressió IFN-/. Mentrestant, els TLR, com el TLR3, també podrien reconèixer els PAMP a l'endosoma per induir la producció de citocines i quimiocines, millorant la resposta immune innata [87].

Durant aquest procés, es va informar que el SARS-CoV-2 va codificar almenys 14 proteïnes, que representen aproximadament la meitat del total de proteïnes codificades pel virus, per interferir amb la producció d'IFN [88–90]. Aquestes proteïnes inclouen la membrana estructural (M), les proteïnes de la nucleocàpsida (N), les proteïnes accessories (3, 6, 8 i 9b) i les proteïnes no estructurals (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 i 9b). 15) generat a partir d'un gran marc de lectura obert (ORF) que codifica 1ab per una escissió mediada per la proteïna semblant a la papaïna (NSP3, NLpro) i la proteïna semblant a la 3C (NSP5, 3CLpro). La supressió de la producció d'IFN per part de les proteïnes SARS-CoV-2 es va executar principalment mitjançant quatre tipus de mecanismes, incloent escapar del reconeixement de l'ARN viral (per N, ORF9b, NSP1 i NLpro), comprometent RIG-1 o TLR. senyalització (per M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b i ORF9b), dirigida al complex TBK1 (per M, N, NSP13, ORF9b) i interferint amb l'activació IRF3 (per M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 i ORF8), figura 3. Corresponent a l'extensa interferència de la producció d'IFN per proteïnes codificades per SARS-CoV-2-, els pacients amb COVID-19 solen presentar una resposta retardada a l'IFN de tipus I [90], és a dir, la producció d'IFN es va inhibir en l'etapa inicial de la infecció per SARS-CoV-2, cosa que permet que el virus assoleixi una replicació exitosa a les cèl·lules hostes, soscavant la infecció asimptomàtica. La millora de la resposta de l'IFN en aquesta etapa va ajudar a restringir la infecció per SARS-CoV-2 [91–93].

Els beneficis de cistanche per als homes enforteixen el sistema immunitari

Després d'una resposta latent d'IFN, els pacients amb COVID-19, especialment aquells en formes greus, van mostrar una resposta d'IFN substancialment exagerada que es va manifestar amb una tempesta de citocines i inflamació incontrolada, corresponent a un altre braç de la resposta retardada d'IFN de tipus I a l'etapa tardana [90], sobre la qual els estudis recents donen llum. Zhao et al. va informar que un paper dual basat en el nivell d'expressió de la proteïna N estructural pot ser parcialment responsable, on la proteïna N de dosis baixa era supressiva mentre que la dosi alta era promotora, per a l'activació de la senyalització d'IFN. Això va funcionar mitjançant la regulació dual de la fosforilació i la translocació nuclear d'IRF3 [94]. Alternativament, Ren et al. va trobar que el SARS-CoV-2 pot activar la resposta d'IFN de manera inesperada mitjançant la via de senyalització cGAS-STING, que va ser induïda pels micronuclis citoplasmàtics produïts a la sincitia multinucleada entre les cèl·lules que expressen l'espiga i l'ACE2 [95]. Els resultats van ser confirmats de manera independent per Zhou et al., que van demostrar que la fusió cèl·lula-cèl·lula era suficient per induir la cromatina citoplasmàtica, i la via cromatina citoplasmàtica-cGAS-STING, però no la via de detecció de l'ARN viral mediada per MAVS, contribueix a l'interferó. i l'expressió gènica proinflamatòria després de la fusió cel·lular [96]. Curiosament, diverses proteïnes SARS-CoV-2 (3CLpro, ORF3a i ORF9) també van poder orientar-se a STING per regular la resposta a IFN [97], cosa que probablement indica una interacció de retroalimentació complexa entre SARSCoV-2 i el immunitat innata i, per tant, es requereix una interferència immune ben equilibrada dirigida a la resposta d'IFN per a la teràpia COVID-19.

Fig. 3 Orientació a la producció d'IFN tipus I per SARS-CoV-2. Una demostració esquemàtica de les proteïnes virals. Es va informar que els marcats amb asteriscs regulaven la producció d'IFN. b Vies de senyalització de producció d'IFN dirigides per proteïnes SARS-CoV-2. La infecció per SARS-CoV-2 indueix una resposta retardada d'IFN de tipus I, que es basa en la senyalització inhibida de RIG-I/MDAS-MAVS en l'etapa inicial i la senyalització cGAS-STING activada per micronuclis citoplasmàtics a l'etapa tardana. .

IMMUNITAT ADAPTATIVA: IMMUNITAT HUMORAL AL ​​SARS-COV-2

La immunitat adaptativa proporciona immunitat específica del patogen, que eradica la infecció i proporciona una llarga memòria i record de les respostes immunitàries, Fig. 4. En produir anticossos, les cèl·lules B tenen un paper crític en la immunitat antiviral. Diferents classes d'anticossos com IgM, IgA, IgG i IgE estan implicades en les respostes immunes humorals a les infeccions víriques. Aquestes classes d'anticossos es caracteritzen per les seves propietats intrínseques, funcions, distribucions de teixits i vides mitjanes. Després de la infecció o vacunació per SARS-CoV-2, IgD i IgM són els primers tipus d'anticossos produïts. La prova positiva d'anticossos IgM indica que el virus pot estar present o un pacient recentment recuperat de la infecció i que la resposta immune específica del virus ha començat [98]. Durant la infecció per SARS-CoV-2, els símptomes comencen al voltant del dia 5 i el cos comença a produir anticossos IgM entre 7 i 8 dies després de la infecció [99]. A causa d'una maduració inadequada de l'afinitat, els anticossos IgM tenen una afinitat relativament baixa en comparació amb la IgG. D'altra banda, a causa de la seva naturalesa pentamèrica, els anticossos IgM tenen una gran avidesa pels antígens i tenen un paper crític en l'opsonització.

Els anticossos IgG solen aparèixer més tard durant una resposta immunitària a causa del temps necessari perquè la seva maduració de l'afinitat adquireixi una gran avidesa i una capacitat més potent per neutralitzar els patògens, activar la via del complement i matar les cèl·lules infectades mitjançant la citotoxicitat cel·lular dependent d'anticossos (ADCC). Els anticossos IgG tenen una semivida relativament llarga al sèrum i estan associats amb la memòria de les cèl·lules B. Els anticossos IgG contra SARS-CoV-2 no es desenvolupen fins al voltant de 14 dies després de la infecció [100]. Una prova positiva d'IgG és una bona indicació d'haver estat infectat o vacunat. Curiosament, entre els infectats per SARS-CoV-2, els anticossos IgG detectables són principalment IgG1 i IgG3 [101]. Els anticossos IgA es produeixen just després d'IgM amb nivells sèrics superiors a IgM i són la principal classe d'anticossos a les superfícies i secrecions de les mucoses. S'ha informat que la IgA específica del SARS-CoV-2- es pot detectar abans de l'aparició d'IgM i domina les primeres respostes neutralitzants [102]. IgA forma dímers després de la secreció per augmentar l'avidesa. Els anticossos IgA secretats a les vies respiratòries tenen un paper clau en la immunitat de la mucosa davant la infecció per SARSCoV-2, ja que faciliten l'agregació i prevenen la infecció inicial de les cèl·lules hoste. És important tenir en compte que els nivells detectables d'anticossos neutralitzants contra SARS-CoV-2 comencen a disminuir en els tres mesos següents a infeccions lleus i asimptomàtiques. Això podria predir una immunitat transitòria i un major risc de reinfecció. Curiosament, diversos grups han informat d'una clara associació entre l'extensió de la immunitat de les cèl·lules T i la resposta humoral en individus convalescents [103–105]. Es va trobar pacients amb COVID-19 greu que albergaven freqüències de mutació baixes en els seus gens de la regió variable de la cadena pesada durant les primeres setmanes després de la infecció, sobretot en aquells anticossos contra la proteïna de l'espiga [106], cosa que indica una maduració subòptima de la immunoglobulina. A més, també s'ha observat un retard en l'aparició d'anticossos, inclosos els anticossos neutralitzants anti-SARSCoV-2, en formes greus en comparació amb les formes més lleus de COVID-19 [107, 108]. Aquests estan en línia amb el fet que les cèl·lules T CD4+ són essencials per mantenir la formació del centre germinal (GC) i la diferenciació de cèl·lules B que condueixen al canvi d'isotip i la maduració de la immunoglobulina, dues característiques de la resposta humoral dependent de les cèl·lules T. De manera consistent, la formació defectuosa de GC s'associa amb l'esgotament de cèl·lules T CD4+ als ganglis limfàtics de pacients greus amb COVID-19 [109]. Aquest defecte i el retard en el desenvolupament d'anticossos contra la proteïna d'espiga poden contribuir a la disseminació viral i la persistència més llarga del SARS-CoV-2 en pacients [110]. A més, l'esgotament prematur de cèl·lules T a causa de l'apoptosi es va associar amb una resposta més baixa de cèl·lules B en individus infectats amb filovirus [111] o retrovirus [112, 113]. Per tant, fins a quin punt la mort de les cèl·lules T CD4+ per apoptosi [114] pot correlacionar-se amb un retard en el muntatge d'una resposta humoral eficient i en el desenvolupament de seqüeles mereix una investigació addicional.

planta de cistanche per augmentar el sistema immunitari

IMMUNITAT ADAPTATIVA: IMMUNITAT CEL·LULAR I RESISTÈNCIA AL SARS-COV-2

La immunitat cel·lular específica al SARS-CoV-2 està mediada per les cèl·lules T. Aquestes cèl·lules són ingènues i circulen pel torrent sanguini i els òrgans limfoides perifèrics fins a trobar el seu pèptid antigen específic presentat per MHC. El propi virus SARS-CoV-2 o els pèptids virals nus no van poder activar les cèl·lules T. La interacció d'alta afinitat entre els pèptids SARS-CoV-2 presentats per l'auto-MHC i el TCR indueix la proliferació i diferenciació de cèl·lules T en cèl·lules capaços de contribuir a l'eliminació de cèl·lules infectades pel virus o ajudar a la producció d'anticossos. L'MHC de classe I va presentar pèptids d'antigen endògens que activen les cèl·lules T CD8+, mentre que l'MHC de classe II va presentar pèptids d'antigens exògens que activen les cèl·lules T CD{4+. Les cèl·lules T específiques del SARS-CoV-2 són crítiques en la immunitat a la infecció i s'ha informat que la susceptibilitat a malalties greus es correlaciona amb els al·lels HLA [115]. Se sap que els monòcits i macròfags inflamatoris, així com els DC expressen ACE2, que permet l'entrada del SARS-CoV-2 a aquestes cèl·lules professionals presentadores d'antigen per activar les cèl·lules T, especialment les CD8+. Tot i que l'expressió ACE2 en macròfags i DC només es troba a nivells intermedis, la coexpressió de CD209 (DC-SIGN) podria facilitar dràsticament l'entrada del SARS-CoV-2 a DC [116]. Cal assenyalar que, en la majoria dels casos, les infeccions per SARS-CoV-2 no provoquen una resposta inflamatòria dramàtica en macròfags i DC. IL-6 és gairebé indetectable i altres citocines com la IL-1 són molt baixes [117]. Això pot limitar la seva migració al teixit limfoide local i la maduració a les cèl·lules amb l'expressió de molècules de coestimulació que són altament efectives per presentar l'antigen a les cèl·lules T recirculades, cosa que indica una resposta robusta de les cèl·lules T al SARS-CoV-2 pot ser difícil de fer. induir i, per tant, limitar el desenvolupament de la immunitat. És important tenir en compte que les cèl·lules B també poden servir com a cèl·lules presentadores d'antigen del SARS-CoV-2, especialment aquelles amb immunoglobulina de superfície específica dels antígens del SARS-CoV-2. Els pacients amb COVID-19 en l'etapa severa es van manifestar amb una disminució dels limfòcits perifèrics, anomenada limfopènia o limfocitopènia, que es creia que promou la progressió de la malaltia [118]. Com que els limfòcits amb prou feines expressen ACE2, és poc probable que sigui un objectiu directe del virus SARS-CoV-2 [119]. Es van proposar dos mecanismes indirectes principals per explicar la pèrdua de limfòcits. Un és la mort autònoma cel·lular millorada, principalment per apoptosi. Les cèl·lules T aïllades de pacients amb COVID sever-19 van mostrar una major propensió a morir per apoptosi, com ho demostra un nivell més alt d'activació de caspases i exposició a la fosfatidilserina, i una alta taxa d'apoptosi espontània [114]. Això es va associar fortament amb l'augment del lligand Fas soluble en sèrums i amb l'augment de l'expressió de Fas/CD95 a les cèl·lules T, especialment a les cèl·lules T CD4+ [114, 120]. Tot i que es va trobar que hi havia apoptosi extrínseca i intrínseca, però no necroptosi, el tractament amb Q-VD, un inhibidor de la pan-caspasa, va protegir les cèl·lules T aïllades de la mort cel·lular i va millorar l'expressió de les transcripcions Th1 [114]. De manera coherent, es va trobar que el TNF- i l'IFN- es trobaven regulats de manera destacada en els sèrums de pacients amb COVID greu -19, que estava relacionat amb un fenomen anomenat tempesta de citocines o sèpsia viral [31]. Aquest fenomen és, almenys en part, induït per una mort cel·lular inflamatòria PANoptosis, abreujada per la mort cel·lular mixta de piroptosi, apoptosi i necroptosi. És important destacar que la letalitat induïda per TNF-/IFN- -en animals es podria rescatar, juntament amb l'augment del nivell de cèl·lules T, en ratolins Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒, en els quals es va suprimir la PANoptosi [121]. Un altre mecanisme responsable de la pèrdua de limfòcits està mediat de manera no autònoma per la sincitia, que podria ser induïda de manera eficient pel SARS-CoV -2 mitjançant la seva proteïna espiga fusogènica dictada per un motiu bi-arginina incrustat [122]. Es va trobar que la sincitia multinucleada era capaç d'interioritzar limfòcits vius infiltrats, preferentment les cèl·lules T CD{8+, per formar estructures cèl·lules a cèl·lules, un fenomen únic que predomina en els teixits tumorals [123] i que juga un paper important. en selecció clonal i homeòstasi immune i similars [124–126]. Per defecte, com que es produeix a les cèl·lules cancerígenes, la formació de l'estructura cèl·lula a cèl·lula va donar lloc principalment a la mort dels limfòcits interioritzats dins de la sincitia, donant lloc a una eliminació ràpida, que es podria rescatar bloquejant la formació de sincitia o la cèl·lula. mort mediada per cèl·lules, proporcionant així un objectiu nou per a la teràpia COVID-19 [127–130]. Curiosament, els dos mecanismes de limfopènia semblen mostrar una preferència pels limfòcits dirigits, amb l'autònom per a les cèl·lules T CD4+ mentre que el no autònom per a les cèl·lules T CD{8+ [114, 122], si la preferència també s'aplica a altres tipus de limfòcits i les seves propietats biològiques i possibles implicacions justifiquen una investigació més profunda. A més de regular directament la cel·lularitat dels limfòcits, recentment s'ha demostrat que la sincitia és capaç d'activar la senyalització cGAS-STING mitjançant la inducció dels micronuclis citoplasmàtics nus [95, 96] i d'iniciar la mort cel·lular inflamatòria [131], ambdós, tot i que pot ajudar a muntar una immunitat anti-infecció, eventualment promouria la inflamació i els danys als teixits que condueixen a condicions clíniques més greus. Casualment, la variant Omicron menys patògena del SARS-CoV-2 va mostrar una capacitat compromesa per induir la formació de sincitia a les cèl·lules que expressen ACE2 humà [132–134]. En conjunt, la sincitia i diversos tipus de mort cel·lular poden servir com a centre important per a la patogènesi induïda per la infecció per SARS-CoV-2. Tot i que generalment es reconeix que la immunitat de les cèl·lules T té un paper central en el control del SARS-CoV-2, la seva importància encara està subestimada i mecànicament no està clara. Una resposta adequada de les cèl·lules T és important per limitar la infecció. A diferència dels anticossos, que són menys sostinguts i només els específics de RBD es poden neutralitzar, les cèl·lules T reaccionen a almenys 30 epítops de proteïnes virals i presenten memòria sostinguda. Que les cèl·lules T CD4+ siguin més propenses a patir apoptosi també pot contribuir al desenvolupament de cèl·lules T CD8+ "indefenses", que són cèl·lules esgotades i de vida més curta [135, 136], la qual cosa condueix a toxicitat defectuosa de cèl·lules T [137] i mort de cèl·lules T CD8+ [114] en pacients amb COVID greu-19. A més, les cèl·lules T CD16+ altament activades esmentades també contribueixen a la fisiopatologia de la COVID-19 [49]. Per tant, prevenir la limfopènia, la mort de les cèl·lules T i la funcionalitat inadequada de les cèl·lules T CD16+ podria ser d'interès per limitar la patogenicitat i probablement les seqüeles a llarg termini. De manera consistent, l'ús d'inhibidors de caspasa en la fase inicial de la infecció ha proporcionat protecció als micos que desenvolupen la síndrome d'immunodeficiència adquirida (SIDA) [138]. Per tant, estratègies similars poden ser d'interès per a la infecció per SARS-CoV{121}}. Mentrestant, tot i que la COVID-19 en nens rarament és greu, un subconjunt de pacients va desenvolupar una síndrome inflamatòria multisistèmica en nens amb respostes robustes d'interferó de tipus II i NF-kB, manifestada per una expansió transitòria de cèl·lules T TRBV11-2 clonotips i signes d'activació inflamatòria de cèl·lules T [139]. Una associació amb al·lels HLA A * 02, B * 35 i C * 04 suggereix una predisposició genètica, encara per validar en cohorts més grans [139]. Si bé les tensions físiques i mentals, agudes o cròniques, tenen un impacte dramàtic en el sistema immunitari, els components immunitaris innats i adaptatius es podrien veure afectats. Els humans i els animals sotmesos a condicions d'estrès van mostrar una reducció significativa dels limfòcits [140], un augment de la producció d'IL-6 [141], una disminució de l'IFN- [142], un augment de les cèl·lules T reguladores [142] i alteració de la microbiota intestinal [143]. La inducció de l'expressió de Fas en limfòcits per estrès crònic [144] podria explicar, almenys en part, el desenvolupament de limfopènia en pacients amb COVID-19 esmentats anteriorment. És imprescindible destacar que no s'ha d'ignorar la prevalença de l'estrès associat a l'ansietat, la depressió, la por i el suport social inadequat durant la pandèmia de COVID{139}}. Hi ha una gran necessitat d'entendre l'impacte de l'estrès en les experiències de COVID-19 i la gestió de l'estrès s'ha d'incloure a l'atenció dels pacients, especialment els que pateixen trastorns mentals i psicològics.

Fig. 5 La figura mostra el domini d'unió al receptor de proteïnes d'espiga (RBD) SARS-CoV-2 unit per anticossos neutralitzants de classe 1/2 (blau), classe 3 (taronja) i classe 4 (verd). La potència i l'amplitud de la neutralització de les variants del SARS-CoV-2 es denoten per a cada classe d'anticossos [171–173].

ANTICÒS TERAPEUTIC CONTRA SARS-COV-2

Els monoclonals, ja siguin d'origen animal o humà, s'han utilitzat per al desenvolupament de la majoria de proves de diagnòstic basades en la reacció en cadena no polimerasa (PCR)--. Normalment es dirigeixen a la nucleocàpsida, que és la proteïna més abundant del virus. Durant la pandèmia, s'han utilitzat en centenars de milions de proves ràpides. Aquí, centrarem la nostra atenció en l'ús d'anticossos monoclonals humans (hobs). Abans de la pandèmia del SARS-CoV-2, els hmAb s'havien utilitzat àmpliament per tractar el càncer i les malalties inflamatòries i autoimmunes [145]. Amb l'excepció d'un anticòs contra el virus respiratori sincitial aprovat per a ús clínic el 1998 [146], els hmAbs no s'havien utilitzat per a malalties infeccioses perquè requereixen grans quantitats per ser lliurats per via intravenosa i eren massa cars en comparació amb l'estàndard d'atenció de les malalties infeccioses. El joc va començar a canviar amb el treball pioner realitzat per Antonio Lanzavecchia durant el brot de SARS-CoV de 2002-2003-1 [147]. Per primera vegada, el seu laboratori va poder clonar d'un pacient convalescent un anticòs productor de cèl·lules B neutralitzant el virus. Des de llavors, moltes altres tecnologies estan disponibles per aïllar els hmAb a partir de les cèl·lules B de donants convalescents o vacunats. Es van desenvolupar i provar molts anticossos per al VIH a la clínica, i la tecnologia millorada va permetre aïllar anticossos que eren més de 1000- vegades més potents que els aïllats inicialment contra aquest patogen [148]. En aquest entorn, el Wellcome Trust va publicar el 2019 un informe que afirmava que el moment de desenvolupar hmAbs per a malalties infeccioses era madur (Wellcome Trust. "Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products." (2020)).

Tan bon punt va començar la pandèmia SARS-CoV-2, diversos laboratoris acadèmics i industrials van aïllar cèl·lules B de persones convalescents i van generar nombroses publicacions en revistes prestigioses que mostraven la identificació d'hmAbs capaços de neutralitzar el virus in vitro, així com de protegir i tractar ratolins, hàmsters i primats no humans in vivo del repte viral [149]. Els anticossos neutralitzants solen dividir-se en quatre classes que s'uneixen a diferents regions de l'espiga, figura 5. A més de l'evidència preclínica, diversos estudis clínics van demostrar que, quan s'utilitzaven aviat després de la infecció, els hmAb tenien una eficàcia molt alta en la prevenció de malalties greus. 150]. Donada la seva eficàcia, i com que aquestes van ser les primeres molècules terapèutiques desenvolupades durant la pandèmia, nombrosos hmAbs van rebre ús d'urgència als EUA i Europa: REGN COV2 (Casirivimab i Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 o S309), Evusheld). (tixagevimab i cilgavimab) i Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Durant més d'un any, els hmAbs van seguir sent l'única eina terapèutica real que teníem contra el SARS-CoV-2. Malauradament, els hmAbs no van funcionar en un entorn terapèutic durant la malaltia greu avançada en pacients hospitalitzats i molts d'ells es van quedar curts amb l'aparició de variants SARSCoV-2 que portaven diferents mutacions a la proteïna espiga, l'objectiu principal per neutralitzar els hmAb. De fet, amb l'aparició de la variant Omicron del SARS-CoV-2, el 85% de les cases aprovades per a ús clínic van perdre la seva potència contra aquest virus [151]. Avui encara tenim tres hmAbs aprovats que funcionen raonablement bé contra Omicron i es descriuen nous monoclonals potents contra aquesta variant a la literatura [151]. En conclusió, la pandèmia de COVID-19 ha suggerit la prevenció i el potencial terapèutic dels hmAb per a malalties infeccioses i que es poden desenvolupar més ràpidament que qualsevol altre medicament. A més, ara és possible desenvolupar herbes extremadament potents que es poden administrar per via intramuscular en lloc de per via intravenosa, facilitant la seva administració fora de l'hospital. Per tant, els humans es poden considerar a l'avantguarda de les intervencions mèdiques en el camp de les malalties infeccioses, ja que les seves característiques els converteixen en eines essencials per fer front als patògens i pandèmies emergents.

LA VACCINACIÓ SARS-COV-2

L'exposició a patògens atenuats o parts dels patògens per induir una immunitat específica contra un patogen va començar amb la variolació de la verola a la Xina fa més d'1,000 anys [152]. Edward Jenner va emprar la verola bovina per protegir els humans de la verola 800 anys després. Com que en llatí la paraula Vacca és per a vaca, el terme vacunació va ser adaptat més tard per l'amic de Jenner, Richard Dunning, l'any 1800. En els darrers 200 anys s'han desenvolupat diversos enfocaments per protegir els éssers humans de diferents infeccions mitjançant la vacunació. Un dels resultats més impressionants de la medicina moderna és el desenvolupament de vacunes altament efectives contra el SARS-CoV-2 en menys d'un any des de l'inici de la pandèmia, figura 6. Des de l'aparició del SARS-CoV{{9} }, els científics han provat diferents maneres de desenvolupar vacunes i les més significatives inclouen l'ARNm modificat que codifica la proteïna S (Moderna i BioNTech), el vector viral defectuós de replicació que conté la seqüència de la proteïna S (Ad5-nCov-CanSino). , AZD1222-A-AstraZeneca basat en ChAdOx1, GRAd-COV{2-Reithera), SARS-CoV patògen inactivat-2 (SinoVac, SinoPharm) i proteïnes de subunitats virals recombinants (proteïna S sencera) o RBD), Taula 1. Entre els 10.000 milions de dosis lliurades, fins ara les vacunes d'ARNm de BioNTech i Moderna, així com la vacuna basada en vectors virals d'AstraZeneca i les vacunes inactivades de Sinovac i Sinopharm ocupen més del 95% del mercat.

A causa de l'emergència de la pandèmia de COVID-19, els científics van tenir el temps mínim suficient per avaluar l'eficàcia de les vacunes desenvolupades i hi ha un gran marge de millora. Per exemple, l'interval entre dosis (21 dies per a Pfifizer; 28 dies per a Moderna) sembla massa curt, i la comprensió de la resposta d'anticossos de curta durada (6 mesos) encara és esquiva. La reactivitat creuada amb SARS i MERS podria suggerir la possibilitat d'una vacuna universal contra el coronavirus. A més, com en altres vacunes, hi ha la possibilitat que la microbiota comensal específica, els helmints, els nutrients (àcids biliars, butirats) o els antibiòtics, per no parlar d'un estat immunosupresor, puguin perjudicar la resposta immune. Fins ara, hi ha dos mètodes més populars, els nivells d'anticossos i la protecció contra la infecció al món real, per avaluar l'eficàcia d'una vacuna. Clarament, l'anticossos és un bon predictor i hi ha dades epidemiològiques que donen suport a una bona correlació entre el nivell d'anticossos i la susceptibilitat a la malaltia [153], sobretot tenint en compte la complexitat de les classes d'anticossos i la seva cinètica. Com que les vacunes només poden proporcionar una reducció de la gravetat, no hi ha un bon model i especificitats per analitzar quantitativament i determinar amb precisió la protecció.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >El 90% dels adults han experimentat una exposició prèvia a virus del refredat comú. Si la immunitat cel·lular a altres coronavirus com el SARS-CoV-1 dura encara és una qüestió, tot i que s'ha demostrat que les respostes de les cèl·lules T es poden obtenir després de 17 anys [155]. S'han observat respostes sostingudes de cèl·lules T en alguns pacients infectats amb MERS, tot i que encara s'han de verificar amb estudis longitudinals en més pacients. Tenint en compte l'àmplia distribució de ratpenats de ferradura al sud-est asiàtic i la baixa taxa d'infecció per SARS-CoV-2 a la zona (3,1% al sud-est asiàtic, 14,9% a Amèrica i 22,5% a Europa segons les dades de l'OMS). COVID-19 a partir del febrer de 2022), és suggerent que alguns coronavirus de ratpenats puguin proporcionar immunitat natural als residents autòctons. Tal com va fer Edward Jenner amb el virus de la verola bovina per protegir els humans de la verola, és possible que intentem identificar un coronavirus de ratpenat per protegir els humans del SARS-CoV-2. Una vacuna reeixida depèn de diversos factors, com ara la identificació dels epítops o components virals efectius, els vectors de lliurament, l'adjuvant adequat, les vies d'administració i les condicions físiques i mèdiques dels receptors [156]. Fins i tot si tenim vacunes efectives, la taxa de vacunació en un temps determinat, l'acceptabilitat/resistència social i la distància social inadequada poden permetre que el virus es presenti en una població durant prou temps per mutar [157]. Tal com està actualment, cap de les formulacions de vacunes disponibles sembla ser capaç de prevenir completament la infecció per virus, almenys quan es tracta de variants altament infeccioses com la variant Omicron. El que s'ha de tenir en compte en aquestes circumstàncies amb condicions de protecció immunitària sovint només parcials és que el virus està sotmès a una situació desfavorable que pot obligar el virus a mutar.

Fig. 6 Les estratègies d'impuls primari heteròlogues amb vacuna inactivada (1a) i vacuna d'ARNm (2a) proporcionen una forta protecció contra SARS-CoV-2. La vacuna SARS-CoV-2 inactivada reserva totes les proteïnes virals per al reconeixement immunitari. Un cop immunitzats, aquests antígens podrien provocar un conjunt d'ajudants T orientats àmpliament a les proteïnes SARS-CoV-2. La vacuna d'ARNm, d'altra banda, provoca fortes respostes immunes humorals i cel·lulars contra les variants del SARS-CoV-2 en individus que prèviament van rebre la vacuna inactivada. Vam plantejar la hipòtesi que l'agrupació d'ajudant T preparada per una vacuna inactivada es podria activar després de la vacunació d'ARNm, cosa que facilita la creació d'una resposta immune i una memòria més fortes.

QUÈ SEGUIRÀ OMICRON

D'entre totes les variants de SARS-CoV-2, Omicron és la que aporta més preocupacions, confusió i expectatives. La velocitat de transmissió ràpida de la variant d'Omicron ha suscitat serioses preocupacions entre epidemiòlegs, polítics i experts en control de malalties des que es va informar per primera vegada des de Sud-àfrica el 24 de novembre de 2021 [158]. Molts factors contribueixen a la ràpida propagació. És possible que el virus comenci a propagar-se poc després de la infecció inicial i molt abans de l'aparició dels símptomes. Omicron és aproximadament 10 vegades més contagiós que el SARS-CoV de tipus salvatge-2 o 2,8 vegades més contagiós que Delta. El recentment sorgit Omicron BA.2 és encara més contagiós [159]. L'anàlisi de mutacions d'Omicron i de les seves variants BA.2 indica que les seves proteïnes d'espiga porten grans quantitats de mutacions molt més que el VoC anterior, Fig. 1. De les mutacions, D614G és una mutació coneguda que confereix una infecciositat millorada per múltiples mecanismes, inclosos un impacte bimodular en l'estabilitat del trimer d'espiga [160, 161]; es creia que les mutacions en K417 i E484 de la regió RBD alteraven l'afinitat de l'espiga amb ACE2 [162]; s'ha demostrat que la mutació N501Y canvia el tropisme del virus en dotar la transmissió entre espècies als ratolins [163], creant per tant un hoste intermedi potencial que ajuda a la propagació del virus [164]. De fet, els últims estudis van identificar la infecció per Omicron en rates i ratolins [165–167], donant suport a la transmissió zoonòtica de la nova variant de preocupació SARS-CoV-2. S'espera que les mutacions a l'Omicron RBD juntes alterin l'afinitat amb ACE2, però, l'anàlisi estructural de proteïnes no va trobar una afinitat més gran [168]. Els factors que contribueixen a la naturalesa altament contagiosa segueixen sent un misteri. No obstant això, l'alta capacitat de propagació i la aparentment menor patogenicitat han encès l'esperança d'immunitat de ramat i la fi de la pandèmia. La pregunta és si Omicron és realment menys patogènic ara, però pot adquirir una major patogenicitat a través de noves mutacions.

No hi ha cap garantia que la següent variant sigui més suau. El més preocupant és l'aparició de Deltacron, que té la columna vertebral de la variant Delta i l'espiga d'Omicron. Es necessita amb urgència informació sobre la velocitat de transmissió i la patogenicitat de Deltacron. Hi ha molt debat sobre l'eficàcia de les vacunes existents contra Omicron. Gairebé tota la immunitat induïda per la vacuna podria ser envaïda per la variant Omicron. A causa de la seva menor capacitat per induir anticossos, es creu que les vacunes inactivades no són tan efectives per protegir contra la infecció. Els científics estan esperant la informació recent sobre la gravetat de la malaltia dels pacients infectats amb Omicron de la Xina continental, on gairebé el 90% han rebut vacunes inactivades, i de Hong Kong, on la majoria de les persones estan immunitzades amb les vacunes d'ARN. Cal assenyalar que un estudi multinacional va demostrar que els receptors immunitzats primer amb una vacuna inactivada seguida d'una vacuna d'ARN van mostrar els anticòs específics de RBD i les cèl·lules T específiques d'Omicron més elevats en comparació amb dues immunitzacions amb un sol tipus de vacuna. La vacuna inactivada indueix més cèl·lules T helper a causa de ser presentada per MHC classe II, Fig. 6. S'ha informat que la immunització heteròloga amb una vacuna inactivada seguida d'un reforç d'ARNm provoca fortes respostes immunes humorals i cel·lulars contra el SARS-CoV{ {6}} Variant d'Omicron [169]. Finalment, com acabarà la pandèmia de COVID-19? Omicron serà l'última variant? Si no, quines propietats tindrà la següent variant? La pregunta més important és si la COVID-19 esdevindrà endèmica. Només esperem que, amb la immunitat acumulada per la vacunació i la infecció a la població, l'endèmia no sigui tan mortal. És evident que hem d'aprendre les noves rutines del SARS-CoV-2.

REFERÈNCIES

1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. Infecció per COVID-19: les perspectives de la Xina i Itàlia. Mort cel·lular Dis. 2020;11:438.

2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Pacients amb COVID-19: a les xarxes fosques dels neutròfils. La mort cel·lular difereix. 2021;28:3125–39.

3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. La difusió prolongada del virus de l'ARN SARS-CoV-2 i la limfopènia són els distintius de la COVID-19 en pacients amb càncer amb mal pronòstic. La mort cel·lular difereix. 2021;28:3297–315.

4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Una via STAT aberrant és fonamental per a la COVID-19. La mort cel·lular difereix. 2020;27:3209–25.

5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. La deficiència de glutamina associada a la comorbilitat és una predisposició a patir COVID-19 greu-19. La mort cel·lular difereix. 2021;28:3199–213.

6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Pot la pandèmia COVID-19 augmentar l'epidèmia de malalties neurodegeneratives? Biol Direct. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. El futur potencial de la pandèmia de COVID-19: el SARSCoV-2 es convertirà en una infecció estacional recurrent? JAMA. 2021;325:1249–50.

8. Buonvino S, Melino S. Nou patró de consens a Spike CoV-2: implicacions potencials en el procés de coagulació i la fusió cèl·lula-cèl·lula. Cell Death Disco. 2020;6:134.

9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Cultura i identificació d'un SARS-CoV "Deltamicron"-2 en un clúster de tres casos al sud de França. J Med Virol. 2022. En línia abans de la impressió.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 vaccines: where we are and challenges forward. La mort cel·lular difereix. 2021;28:626–39.

11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Noves dianes terapèutiques SARS-CoV-2: complex de correcció d'ARN i senescència induïda per virus. La mort cel·lular difereix. 2022;29:263–5.

12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. Infecció per COVID-19: les perspectives sobre les respostes immunitàries. La mort cel·lular difereix. 2020;27:1451–4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Tromboembòlia després de la vacuna COVID-19 en pacients amb trombocitopènia preexistent. Mort cel·lular Dis. 2021;12:762.

14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. Després de la pandèmia: perspectives sobre la trajectòria futura de la COVID-19. Naturalesa. 2021;596:495–504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Símptomes de COVID-19 entre adults majors: una revisió sistemàtica de la literatura biomèdica. Geriatr. Psychol Neuropsychiatra Vieil. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. Diferències de sexe en la mortalitat de casos de COVID-19: en sabem prou? Lanceta. Salut global. 2021;9:e14–e5.

17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 en pacients adults amb malalties cardíaques, respiratòries i metabòliques cròniques preexistents: una revisió crítica de la literatura amb recomanacions clíniques. Vacunes Trop Dis Travel Med. 2020;6:16.

18. Karim SSA, Karim QA. Variant d'Omicron SARS-CoV-2: un nou capítol de la pandèmia de COVID-19. Lanceta. 2021;398:2126–8.

19. L'atac feble de Kozlov M. Omicron als pulmons podria fer-lo menys perillós. Naturalesa. 2022;601:177.

20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Avaluació primerenca de la gravetat clínica de la variant omicron SARS-CoV-2 a Sud-àfrica: un estudi d'enllaç de dades. Lanceta. 2022;399:437–46.

21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lliçons de les defenses hoste dels ratpenats, un reservori viral únic. Naturalesa. 2021;589:363–70.

22. Burki TK. Vacunes contra la COVID-19 variant i reforç d'Omicron. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. La infecció dels monòcits per SARS-CoV-2 mediada per FcgammaR activa la inflamació. Naturalesa. 2022. En línia abans de la impressió.

24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. Seroprevalència del SARSCoV-2 i cinètica d'anticossos entre treballadors sanitaris d'un hospital espanyol després de 3 mesos de seguiment. J Infecte Dis. 2021;223:62–71.

25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. La interacció ACE2/ADAM17/TMPRSS2 pot ser el principal factor de risc de COVID-19. Front Immunol. 2020;11:576745.

26. Callaway E. Els científics van donar a la gent COVID deliberadament: això és el que van aprendre. Naturalesa. 2022;602:191–2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. La COVID-19 greu està marcada per un compartiment de cèl·lules mieloides desregulades. Cèl·lula. 2020;182:1419–40 e23.

28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Errors innats de la immunitat amb IFN tipus I en pacients amb COVID-19 que amenaça la vida-19. Ciència. 2020;370:eabd4570.

29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Estudi d'associació a tot el genoma de COVID-19 greu amb insuficiència respiratòria. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.

30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. Els atles de teixits COVID-19 revelen la patologia del SARS-CoV-2 i els objectius cel·lulars. Naturalesa. 2021;595:107–13.

31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 i el sistema immunitari innat humà. Cèl·lula. 2021;184:1671–92.

32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. Els ARNss associats al SARSCoV-2-activen la inflamació i la immunitat mitjançant TLR7/8. JCI Insight. 2021;6:e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Presència de variants genètiques entre homes joves amb COVID greu-19. JAMA. 2020;324:663–73.

34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. El SARS-CoV-2 agreuja les respostes proinflamatòries a les cèl·lules mieloides mitjançant receptors de lectina de tipus C i un membre de la família Tweety 2. Immunitat. 2021;54:1304–19 e9.

35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Les lectines milloren la infecció per SARS-CoV-2 i influeixen en els anticossos neutralitzants. Naturalesa. 2021;598:342–7.

36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Reconeixement i inhibició del SARS-CoV-2 per molècules de reconeixement de patrons d'immunitat innata humoral. Nat Immunol. 2022;23:275–86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Nova unió d'hidrats de carboni independent de l'ACE2- de la proteïna espiga SARS-CoV-2 per allotjar lectines i microbiota pulmonar. Preimpressió a https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Metaanàlisi unicel·lular dels gens d'entrada del SARS-CoV-2 a través de teixits i dades demogràfiques. Nat Med. 2021;27:546–59.

39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, et al. Circuits entre macròfags infectats i cèl·lules T a la pneumònia SARS-CoV-2. Naturalesa. 2021;590:635–41.

40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Alteracions metabòliques en macròfags envellits: ingredients per a la inflamació? Tendències Immunol. 2019;40:113–27.

41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Diversity, mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Ann Rev Pathol. 2020;15:123–47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. L'anàlisi de xarxa basada en transcriptoma revela un model d'espectre d'activació de macròfags humans. Immunitat. 2014;40:274–88.

43. Mantovani A, Netea MG. Immunitat innata entrenada, epigenètica i Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.

44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. Infecció per COVID-19 entre dones a l'Iran exposades i no exposades a nens que van rebre poliovirus atenuat utilitzat en la vacuna oral contra la poliomielitis. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. La infecció per SARS-CoV-2 desencadena respostes profibròtiques dels macròfags i fibrosi pulmonar. Cèl·lula. 2021;184:6243–61 e27.

46. ​​Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et al. Les primeres signatures d'IFN-alfa i la disfunció persistent són trets distintius de les cèl·lules NK en COVID-19 greu. Immunitat. 2021;54:2650–69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Les respostes prematures de TGFbeta a COVID-19 limiten les funcions antivirals de les cèl·lules NK. Naturalesa. 2021;600:295–301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Les anàlisis multiòmiques longitudinals identifiquen respostes de megacariocits, cèl·lules eritroides i plasmablasts com a característiques distintives de la COVID-19 greu-19. Immunitat. 2020;53:1296–314 e9.

49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. L'activació del complement indueix una citotoxicitat excessiva de cèl·lules T en COVID-19 greu. Cèl·lula. 2022;185:493–512 e25.

50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Una visió integrada de la immunitat innata humoral: les pentraxines com a paradigma. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.

51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, una molècula de reconeixement de patrons humorals, en la immunitat innata, la reparació de teixits i el càncer. Physiol Rev. 2018;98:623–39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Expressió de macròfags i significat pronòstic de la pentraxina llarga PTX3 en COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.

53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab regula a la baixa la interleucina-8 i la pentraxina-3 per millorar l'estat ventilatori i la supervivència en casos greus de COVID-19. Leucèmia. 2021;35:2710–4.

54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. La ARNèmia del SARS-CoV-2 i les trajectòries proteòmiques informen el pronòstic en pacients amb COVID-19 ingressats a cures intensives. Nat Commun. 2021;12:3406.

55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Interiorització diferencial dels pèptids de defensa de l'hoste derivats de la trombina en monòcits i macròfags. J Immunitat innata. 2021: 1–15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxin 3: paper pronòstic potencial en pacients amb SARS-CoV-2 ingressats al servei d'urgències. J Infectar. 2021;82:84–123.