Les característiques immunològiques regeixen la transició de la COVID-19 a l'endemicitat

Els humans han estat amenaçats regularment per patògens emergents que maten una part substancial de totes les persones nascudes. Les últimes dècades han vist múltiples reptes de les infeccions per virus agudes, inclosa la síndrome respiratòria aguda severa (SARS), la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà (MERS), Hendra, Nipah i Ebola. Afortunadament, tots estaven continguts localment. Quan la contenció no té èxit immediatament, com és probable amb el nou coronavirus beta coronavirus síndrome respiratòria aguda severa coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), hem d'entendre i planificar la transició a l'endemicitat i circulació continuada, amb possibles canvis en la gravetat de la malaltia a causa de l'evolució del virus i l'acumulació d'immunitat i resistència de l'hoste.

La infecció vírica és un gran repte mèdic al qual s'enfronta el món actual, caracteritzat per una morbiditat generalitzada i una alta transmissibilitat. La infecció vírica aguda, especialment la pneumònia, s'ha convertit en un problema de salut pública mundial, que afecta greument la salut i la seguretat de les persones.

La immunitat és una de les nostres armes més importants en la lluita contra les infeccions víriques. La immunitat humana es refereix a la resistència del cos als patògens, inclosa la immunitat innata i la immunitat adquirida. La immunitat innata es refereix al sistema immunitari natural del cos humà, que pot atacar els patògens ràpidament; La immunitat adquirida fa referència a la resposta immune produïda pel cos després de l'exposició a patògens.

La infecció viral aguda pot afectar significativament la immunitat del cos. D'una banda, el virus entrarà al cos per diversos canals, pertorbarà la defensa immune normal del cos humà, destruirà l'equilibri i la funció del sistema immunitari i farà que la immunitat del cos disminueixi. D'altra banda, la resposta inflamatòria i la resposta immune després de la infecció per virus han causat una gran càrrega en el cos humà, consumint molta energia i nutrients, provocant fatiga i debilitat i una disminució addicional de la immunitat.

Per tant, millorar la immunitat és una de les maneres efectives de prevenir la infecció viral aguda. Molts investigadors han trobat que una dieta saludable, exercici moderat, una bona actitud i un son adequat poden millorar la immunitat. A més, les persones poden prevenir certes infeccions víriques vacunant-se. Es creu que amb l'avenç continu de la ciència i la tecnologia, tindrem un millor progrés en la prevenció i el tractament de les infeccions víriques agudes.

En resum, cal mantenir una actitud positiva davant la infecció viral aguda. Només reforçant l'educació per a la salut i millorant la immunitat personal podrem prevenir i controlar de manera més eficaç la infecció per virus i garantir la salut i la seguretat de les persones. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat, perquè el Cistanche és ric en diverses substàncies antioxidants, com ara vitamina C, carotenoides, etc. Aquests ingredients poden eliminar els radicals lliures, reduir l'estrès oxidatiu i millorar la resistència del sistema immunitari.

Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa

El SARS-CoV-2 és un virus emergent que causa COVID-19. El virus té un nombre reproductor bàsic elevat (R0) i és transmissible durant la fase asimptomàtica de la infecció, ambdues coses que dificulten el seu control (3). Tanmateix, hi ha altres sis coronavirus amb cadenes humanes de transmissió conegudes, que poden proporcionar pistes sobre escenaris futurs per a la pandèmia actual. Hi ha quatre coronavirus humans (HCoV) que circulen de manera endèmica per tot el món; aquests només causen símptomes lleus i no representen una càrrega considerable per a la salut pública (4). Dues altres soques d'HCoV, SARS-CoV-1 i MERS-CoV, van sorgir en les últimes dècades i tenen índexs de mortalitat de casos (CFR) més alts i índexs de mortalitat per infecció (IFR) més alts que COVID-19, però van ser continguts i així mai es va estendre àmpliament (5, 6).

Proposem un model per explorar els canvis potencials tant en la transmissió com en la gravetat de la malaltia dels HCoV emergents a través de la transició a l'endemicitat. Ens centrem en SARSCoV-2 i discutim com diferirien les conclusions per als coronavirus emergents més semblants al SARS-CoV-1 i al MERS-CoV.

Presentem la hipòtesi que tots els HCoV provoquen immunitat amb característiques similars, i el problema agut de salut pública actual és conseqüència de l'aparició d'epidèmies en una població immunològicament ingènua en la qual els grups d'edat més grans sense exposició prèvia són els més vulnerables a la malaltia greu. Utilitzem les nostres estimacions de paràmetres immunològics i epidemiològics per als HCoV endèmics per desenvolupar un model quantitatiu de transmissió endèmica d'un virus amb característiques semblants al SARS-CoV-2, inclosa la dependència de l'edat de la gravetat. El nostre model considera explícitament tres mesures separades per a l'eficàcia immune que disminueixen a diferents ritmes (fig. S1).
A partir d'idees de la literatura sobre models de vacunes, suggerim que la immunitat pot protegir de tres maneres (7). En la seva forma més robusta, la immunitat esterilitzadora pot evitar que un patogen es repliqui, fent que l'hoste sigui refractari a la reinfecció. Anomenem aquesta propietat eficàcia immune pel que fa a la susceptibilitat (IES). Si la immunitat no prevé la reinfecció, encara pot atenuar la patologia per reinfecció (IEP) i/o reduir la transmissibilitat o la infecciositat (IEI). De fet, els estudis experimentals de reexposició sobre HCoV endèmics proporcionen evidència que les tres eficàcies immunitàries no disminueixen al mateix ritme (8, 9). L'estudi experimental de Callow et al. (8) mostra que la reinfecció és possible en un any (IES relativament curt); tanmateix, després de la reinfecció, els símptomes són lleus (IEP alt) i el virus s'elimina més ràpidament (IEI moderat). Els detalls sobre la derivació del model es poden trobar a la secció 2 dels materials suplementaris (SM).

Tornem a analitzar un conjunt de dades detallat que estima la seroprevalència específica de l'edat en funció tant de la immunoglobulina M (IgM; resposta aguda) com de la IgG (memòria a llarg termini) contra els quatre HCoV circulants en nens i adults (10) per estimar els rangs de paràmetres de transmissió i disminució. d'immunitat (Fig. 1A). El ràpid augment de la seroprevalència tant d'IgM com d'IgG indica que la infecció primària amb les quatre soques endèmiques d'HCoV es produeix a principis de la vida, i la nostra anàlisi d'aquestes dades ens dóna una estimació de l'edat mitjana de la infecció primària (MAPI) entre 3,4 i 5,1 anys, amb gairebé tothom infectat als 15 anys (vegeu la secció 1 de SM per a més detalls).
L'absència de títols d'IgM detectables en qualsevol individu major de 15 anys suggereix que la reinfecció d'adults provoca una resposta de record, cosa que indica que, si bé la immunitat específica del HCoV pot disminuir, no es perd. Si la immunitat disminuiria a nivells ingenus en absència d'una alta circulació de patògens segueix sent una qüestió oberta.

Perquè la majoria de les persones s'infectin tan aviat a la vida, fins i tot més joves que el xarampió a l'era de la prevacuna, la taxa d'atac ha de superar la transmissió només per infeccions primàries. El model mostra que una alta taxa d'atac pot sorgir d'una combinació d'alta transmissibilitat d'infeccions primàries (és a dir, R{0}} elevada), disminució de la immunitat esterilitzant i transmissió substancial de reinfeccions en persones grans. La ràpida disminució de la immunitat esterilitzant també s'informa en les infeccions experimentals per HCoV d'humans, que van demostrar que la reinfecció és possible 1 any després d'una infecció anterior, encara que amb símptomes més lleus (IEP) i una durada més curta (IEI) (8). La figura 1B mostra les combinacions plausibles de la disminució de la immunitat i la transmissió d'individus reinfectats que es requereixen per produir el MAPI observat a la figura 1A, en funció dels nivells d'infecció en estat estacionari (vegeu la secció SM 2.1 per obtenir més informació). La taula 1 mostra els rangs dels paràmetres utilitzats en les nostres simulacions.

Al començament d'un brot, la distribució per edat dels casos reflecteix la de la població (Fig. 2A). Tanmateix, un cop la demografia de la infecció arriba a un estat estacionari, el nostre model prediu que els casos primaris es produeixen gairebé íntegrament en nadons i nens petits, que, en el cas de la COVID-19, experimenten un CFR baix i un IFR concomitantment baix. Es preveu que les reinfeccions en individus grans siguin freqüents durant la fase endèmica i que contribueixin a la transmissió, però en aquesta població en estat estacionari, les persones grans, que estarien en risc de patir una malaltia greu per una infecció primària, han adquirit immunitat reductora de la malaltia després infecció durant la infància. El panell superior de la figura 3B il·lustra com l'IFR global del SARSCoV-2 cau dràsticament, fins a caure per sota del de la grip estacional (~0,001) un cop s'aconsegueix l'estat estacionari endèmic.

El temps que triga a completar el canvi en IFR a mesura que es desenvolupa l'endemicitat depèn tant de la transmissió (R0) com de la pèrdua d'immunitat [disminució de la immunitat esterilitzant (w) i transmissibilitat de les reinfeccions (r)], tal com es mostra a la figura 2B i figura S4. La transició de la dinàmica epidèmica a la endèmica s'associa amb un canvi en la distribució per edat de les infeccions primàries als grups d'edat inferiors (Fig. 2A).

Aquesta transició pot trigar des d'uns quants anys a unes quantes dècades, depenent de la rapidesa amb què es propaga el patogen. La taxa de propagació, mesurada per R{{0}}, està determinada per una combinació de propietats virals i la freqüència de contactes socials i, per tant, es pot reduir amb el distanciament social. El panell superior de la figura 2A mostra l'efecte de reduir R0 a 2, mentre que els panells central i inferior mostren la dinàmica d'un R0 més alt, que s'assembla més a les del SARS-CoV-2 en l'absència de mesures de control.

Si la transmissió és alta, el model prediu una alta càrrega de casos i una alta taxa de mortalitat en els primers anys després de l'aparició (Fig. 2 i Fig. S5). Veiem que, com era d'esperar, la immunitat esterilitzant de més durada frena la transició a l'endemicitat (Fig. 2B). Aquests resultats són robusts per a una distribució més biològicament realista durant la durada de la immunitat esterilitzadora i la possibilitat que la generació d'immunitat protectora requereixi més d'una infecció (vegeu la secció SM 3 i les figures S5 a S9).

La desacceleració de l'epidèmia mitjançant mesures de distanciament social que redueixin R0 a prop d'1 aplana la corba, retardant així les infeccions i evitant que la majoria de les morts es produeixin de manera precoç, donant temps crític per al desenvolupament d'una vacuna eficaç (fig. S10). ). Si la immunitat IES i IEP induïda per la vacuna és similar a la induïda per les infeccions per HCoV, la vacuna pot introduir el règim endèmic més ràpidament. El codi del model (vegeu els agraïments) proporciona una bastida flexible per estudiar escenaris alternatius de vacunació. En particular, el model prediu que un cop arribat a l'estat endèmic, la vacunació massiva ja no serà necessària per salvar vides (vegeu la secció 4 de SM i la fig. S11).

Podem ampliar les nostres prediccions a altres dues infeccions de coronavirus potencialment emergents, SARS i MERS. El nostre model prediu que en l'estat endèmic, l'IFR d'un HCoV circulant depèn principalment de la gravetat de les infeccions infantils. En el cas del SARS-CoV-1, que és més patògen que el SARS-CoV-2, encara esperem una baixa càrrega de malaltia en la fase endèmica, perquè el SARS-CoV-1, com ara SARS-CoV-2, té un IFR baix en joves (Fig. 3). Tanmateix, les dades suggereixen que no tots els HCoV emergents segueixen aquest patró optimista; l'IFR global d'un virus semblant a MERS endèmic no disminuiria durant la transició a l'endemicitat, com es veu a la figura 3B, i això es deu al fet que la gravetat de la malaltia (i IFR) és alta en els nens, el grup d'edat s'espera que experimenti la major part de casos primaris durant la fase endèmica. En la fase endèmica, per tant, seria necessari un programa de vacunació contra el MERS per evitar l'excés de mortalitat (fig. S11).
El resultat clau del nostre marc model que reconeix explícitament que la immunitat funcional a la reinfecció, la malaltia i l'excrement és diferent és que, a diferència de les infeccions greus durant la infància, el SARS-CoV-2 podria unir-se a les files lleus, HCoV endèmics que causen fred a la llarga.

Una predicció crítica és que la gravetat dels HCoV emergents, un cop arriben a l'endemicitat, depèn només de la gravetat de la infecció en els nens (Fig. 3) perquè tota l'evidència disponible suggereix que la immunitat als HCoV té un IES curt i un IEI moderat, la qual cosa condueix a una reinfecció freqüent. durant l'edat adulta (11, 12), però un IEP fort de manera que la infecció infantil protegeix de la patologia després de la reinfecció en l'edat adulta, com ho demostra la raresa d'infeccions greus o títols detectables d'IgM en adults. Factors de virulència específics de la soca, com el receptor cel·lular compartit, l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE-2), al qual SARS-CoV-1, SARS-CoV{-2 i l'endèmic la soca NL63 s'uneix (13-16), pot afectar el CFR durant la fase d'emergència, però té poc impacte en la gravetat de la malaltia en la fase endèmica. Com que els quatre VHC endèmics circulen globalment des de fa molt de temps i gairebé tothom està infectat a una edat jove, no podem determinar quantes patologies podrien derivar d'un cas primari o fins i tot secundari d'algun d'aquests en una persona gran o d'una altra manera vulnerable. .

Les idees clau provenen de com el nostre model incorpora explícitament diferents components de la protecció immunològica pel que fa a la susceptibilitat, la patologia i la infectivitat (IES, IEP i IEI, respectivament) i les seves diferents taxes de disminució. En la nostra anàlisi, vam plantejar la hipòtesi que aquests components de la immunitat per SARS-CoV-2 són comparables als dels HCoV endèmics, i això s'ha de determinar. A més, durant la transició a l'endemicitat, hem de tenir en compte com les eficàcies immunes depenen de les infeccions primàries i secundàries a través de les edats (17) i com difereixen les respostes entre la vacunació i la infecció natural.

L'anàlisi longitudinal dels pacients amb SARS ofereix l'oportunitat de mesurar la durabilitat de la memòria immune en absència de reexposició. L'únic estudi a llarg termini que coneixem que segueix els anticossos específics del SARS-CoV-1 suggereix que disminueixen més ràpidament que els anticossos contra altres virus vius i vacunes com ara el xarampió, les paperes, la rubèola i la verola (18) i cauen. per sota del llindar de detecció en 6 anys (19). A diferència de les respostes d'anticossos, les cèl·lules T de memòria persisteixen durant períodes molt més llargs (19, 20) i confereixen protecció en sistemes de models animals (21).

Considerem també els efectes de la variació de la soca tant per a la infecció natural com per a la vacunació. La variació de la soca i la fugida d'anticossos es poden produir en soques endèmiques (22); tanmateix, el fet que els símptomes siguin lleus suggereix que la immunitat induïda per soques vistes anteriorment és tanmateix prou forta com per prevenir malalties greus. De fet, entre els HCoV, les reinfeccions freqüents semblen augmentar la immunitat contra les soques relacionades (12). Tanmateix, l'efecte de la variació de la soca pot diferir per a la immunitat induïda per la vacuna, especialment a la llum del repertori d'epítops més estret de moltes vacunes autoritzades actualment.

Si es requereix un reforç freqüent de la immunitat mitjançant la circulació del virus en curs per mantenir la protecció contra la patologia, llavors pot ser millor que la vacuna imiti la immunitat natural en la mesura que prevé la patologia sense bloquejar la circulació del virus en curs. Els resultats preliminars suggereixen que la vacuna basada en adenovirus és millor per prevenir infeccions greus que lleus o asimptomàtiques (23), i serà important recollir dades similars per a les altres vacunes. Si la vacuna provoca una reducció important de la transmissió, pot ser important considerar estratègies dirigides al lliurament a persones grans per a les quals la infecció pot causar una major morbiditat i mortalitat, alhora que permeten mantenir la immunitat i la transmissió naturals en individus més joves.

Durant la transició a l'endemicitat, les infeccions primàries per SARS-CoV-2 es produiran amb freqüència en persones grans i hem de determinar si la immunitat induïda per la infecció o la vacunació a l'edat adulta és similar a la produïda per les infeccions naturals a la infància. Fins ara, s'han informat poques reinfeccions amb SARSCoV-2 i la gravetat de la malaltia ha variat (24); l'únic estudi de reinfecció a nivell de població que coneixem estima una baixa taxa de reinfecció en els primers 6 mesos després de la infecció primària i una malaltia lleu després de la reinfecció (25), però una anàlisi i un seguiment addicionals són vitals.

Les troballes que es presenten aquí suggereixen que l'ús dels símptomes com a eina de vigilància per frenar la propagació del SARS-CoV-2 serà més difícil, ja que les reinfeccions més lleus contribueixen cada vegada més a les cadenes de transmissió i les taxes d'atac a nivell de població. A més, la infecció o la vacunació poden protegir contra la malaltia, però no proporcionar el tipus d'immunitat que bloqueja la transmissió que permet la protecció (26) o la generació d'immunitat de ramat a llarg termini (2).

Els detalls del canvi en l'IFR general durant el període transitori es veuran afectats per una àmplia gamma de factors, com ara les taxes de contacte humà específiques de l'edat (27) i la susceptibilitat a la infecció (28), així com la millora dels protocols de tractament, la capacitat hospitalària. , i l'evolució del virus. El resultat qualitatiu de la malaltia lleu en la fase endèmica és robust a aquestes complexitats, però les prediccions quantitatives per a la fase transitòria dependran d'una consideració acurada d'aquestes realitats i de com interactuen amb la dinàmica de la infecció i els components de la immunitat (29).

Els canvis en l'IFR al llarg del temps predits pel model tenen implicacions per a l'estratègia de vacunació contra els HCoV emergents actuals i futurs. El distanciament social i una vacuna eficaç són fonamentals per al control durant una epidèmia verge i la transició fora d'ella, però un cop entrem a la fase endèmica, és possible que la vacunació massiva ja no sigui necessària. La necessitat de la vacunació contínua dependrà de la dependència de l'edat de l'IFR. Si les infeccions primàries dels nens són lleus (com per SARS-CoV-1 i SARS-CoV{-2), pot ser que no calgui seguir vacunant-se, ja que els casos primaris retrocedeixen a ronyons infantils lleus. Si, en canvi, la infecció primària en nens és greu (com per a MERS), caldrà continuar la vacunació dels nens.

Des d'una perspectiva ecològica i evolutiva, el nostre estudi obre la porta a preguntes sobre la dinàmica dins i entre hoste de la immunitat humana i les poblacions de patògens davant d'eficàcies immunes amb diferents cinètiques. També obre la qüestió de com interactuen aquestes eficàcies immunes amb la immunitat creuada de soques, que probablement sigui rellevant dins dels coronavirus alfa i beta. Tenint en compte les dades i les prediccions de models des de l'aparició fins a l'endemicitat dels HCoV, es va revelar un marc per entendre la immunitat i la vacunació que es pot aplicar a una varietat d'infeccions, com el virus respiratori sincitial i la grip estacional, que comparteixen distribucions d'edat i respostes immunitàries similars.

REFERÈNCIES I NOTES

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Disseny i anàlisi d'estudis de vacunes (Estadístiques per a la biologia i la salut, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergeant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Infectar. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com