Impacte de la testosterona en la malaltia d'Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer (MA) és una malaltia neurodegenerativa responsable de gairebé la meitat de tots els casos de demència al món i que augmenta progressivament. L'etiopatologia inclou l'heretabilitat, els factors genètics, l'envelliment i la nutrició, però les hormones sexuals tenen un paper rellevant. Els models animals van demostrar que la testosterona (T) exercia un efecte neuroprotector reduint la producció de beta-amiloide (A), millorant la senyalització sinàptica i contrarestant la mort neuronal. Aquest estudi té com a objectiu avaluar l'impacte de la privació de T i l'administració de T en humans en l'aparició de la demència i la MA. Es va fer una recerca a MEDLINE i Scopus de "teràpia de privació d'andrògens" i "teràpia de testosterona" amb "demència" i "Alzheimer". Es van considerar estudis de vint anys de durada amb baix risc de biaix, assaigs clínics aleatoris i estudis controlats per casos. Es van recuperar dotze articles sobre l'efecte de la teràpia de privació d'andrògens (ADT) i l'AD i disset sobre la teràpia T i l'AD. Els homes amb càncer de pròstata sota ADT van mostrar una major incidència de demència i AD. L'efecte de l'administració de T en homes hipogonadals amb AD i deteriorament cognitiu ha evidenciat alguns resultats positius. La majoria dels estudis van demostrar que l'administració de T va millorar la memòria i la cognició en l'AD mentre que altres no van trobar cap benefici. Tot i que alguns biaixos en els estudis són evidents, la teràpia T per als pacients amb AD pot representar una teràpia clínica essencial per reduir la incidència de la demència i la progressió de la MA. Tanmateix, són necessaris assaigs més específics controlats per casos sobre l'efecte de la teràpia amb andrògens en homes i dones per reduir l'aparició de l'AD.

Beneficis de la cistanche tubulosa-Malaltia d'Alzheimer

Paraules clau: malaltia d'Alzheimer; beta-pèptids amiloides; demència; Estradiol; Neuroprotecció; Testosterona

INTRODUCCIÓ

La malaltia d'Alzheimer (MA) és una malaltia neurodegenerativa devastadora responsable de gairebé la meitat dels casos de demència [1] i augmenta progressivament amb fins a 50 milions de persones afectades. L'etiopatologia de la MA és multifactorial, incloent factors genètics i heretabilitat, trastorns nutricionals, disfunció mitocondrial, estrès oxidatiu i envelliment [2]. La MA es caracteritza per una deposició anormal d'A a les neurones i la formació de plaques extracel·lulars responsables dels esdeveniments patològics, causant degeneració neuronal [3] i disfunció de la sinapsi [4]. La deposició i la regulació del precursor de la proteïna beta-amiloide (A) estan regulades principalment per les vies de la testosterona (T) i es descriuen en una altra revisió [5]. Les hormones sexuals tenen un paper rellevant en el desenvolupament de la MA, com ho demostra la major incidència en dones que en homes [6]. En models cel·lulars [7] i animals d'AD [8,9], es va demostrar que el nivell de T estava estretament associat amb l'eficiència neuronal i va reduir la deposició d'A al cervell. En activar la via de senyalització AR, T estimula la fagocitosi de la microglia, eliminant la deposició A i inhibint la resposta inflamatòria [10]. En el model de rata d'AD, es va demostrar que la T va prevenir el declivi cognitiu eliminant els radicals lliures, millorant així la plasticitat sinàptica [9,11] i regula la funció mitocondrial augmentant la bioenergètica neuronal [12], augmentant l'activitat antioxidant que preveni trastorns neurodegeneratius. A més, la T redueix la resistència a la insulina en l'obesitat, millorant la funció cognitiva [13]. A més, T va prevenir l'envelliment vascular i neuronal augmentant l'activitat d'eNOS i estimulant l'expressió SIRT1 [14]. El rendiment i l'aprenentatge del comportament es van associar amb un augment del nivell d'expressió SYN [15]. La dihidrotestosterona (DHT) semblava ser un tractament més eficaç per reduir l'aparició de demència [16]. En els homes, els nivells sèrics baixos de T s'han implicat en la patogènesi de l'AD [17]. En canvi, un nivell sèric més alt de T lliure en ambdós sexes sembla ser protector contra la incidència i el desenvolupament de la MA [18]. Lee et al [18], en subjectes més grans, avaluats per imatges de positrons B i ressonància magnètica, van trobar que un alt nivell de T lliure en dones i homes estava correlacionat amb una deposició A cerebral més baixa i un deteriorament cognitiu més baix, mentre que l'estradiol lliure no estava relacionat. a A o neurodegeneració en ambdós sexes. Aquest estudi va evidenciar que T és actiu en l'etapa inicial de l'acumulació patològica d'A. Altres estudis van demostrar que els baixos nivells sèrics de T dels homes estaven associats amb un augment de la deposició d'A, provocant el desenvolupament de l'AD [18,19] i una disfunció sinàptica amb un declivi cognitiu consegüent [4]. Tenint en compte l'alt impacte de la T en el manteniment de la salut cerebral, aquest estudi pretén avaluar l'efecte de la privació d'andrògens i el tractament en l'evolució de l'AD.

Beneficis de cistanche tubulosa-Contra la malaltia d'Alzheimer

EFECTE DE LA TESTOSTERONA EN LA MALALTIA D'ALZHEIMER

L'àmplia distribució dels receptors d'andrògens (AR) al cervell suggereix que els andrògens poden exercir un paper rellevant en la funció neuronal. L'AR s'expressa principalment a l'hipotàlem i l'amígdala, àrees encarregades de l'aprenentatge i la memòria, al telencèfal, l'amígdala i la medul·la espinal [20]. L'efecte neurotròfic de T consisteix a activar AR i prevenir la deposició d'A a les neurones directament i per l'acció del seu metabòlit 17 -estradiol [21]. T millora el metabolisme energètic i redueix l'estrès oxidatiu a les neurones [22] i regula a la baixa l'activitat de l'enzim beta-secretasa (BACE1), un enzim que redueix la deposició d'A, cosa que suggereix que la T endògena, independentment dels estrògens, pot protegir contra la MA en els homes [23] ]. L'efecte de la T sobre la bioenergètica cel·lular és més eficient que altres hormones sexuals, com la progesterona i els estrògens [24]. L'acció de la T sobre les neurones és complexa i regulada per la seva acció directa associada als efectes dels diferents metabòlits originats per la molècula T. T i els seus neurosteroides relacionats (neurosteroides estructuralment diversos com la progesterona, l'estradiol, l'estrona, la T, el 3alfa-androstanediol [3 -Diol], la DHEA i l'al·lopregnanolona) estan implicats en la regulació de l'activitat neuronal [25]. La T es pot aromatitzar en 17 -estradiol, en DHT després de l'efecte 5 -reductasa i en androstenediona després de la reducció parcial per 3 -HSOR convertida en 3 -diol, que té un efecte estrogènic, que activa els receptors GABA. 17 -l'estradiol activa els receptors d'estrògens (RE), potenciant alguns efectes de T. Els metabòlits de T, com el DHT i l'androstenediol, mostren diferències interessants en els seus efectes biològics relatius en l'activació de l'AR. Tanmateix, la T té un efecte neuroprotector directe, independentment de la seva conversió en estradiol [23], potenciant l'efecte anti-A i reduint la mort neuronal del 80% al 90% [26]. El metabòlit 3 -diol té un interès rellevant perquè és un potent neuroesteroide modulador del receptor GABA(A) amb propietats anticonvulsives i la producció de 3 -diol, però no T, restaura el rendiment cognitiu i afectiu [27] . L'androstenediol és actiu sobre els receptors GABA i N-metil-d-aspartat (NMDA) responsables de la memòria, els problemes d'aprenentatge i la psicosi. En particular, l'5 -androstà, 3,17 -diol (3 -diol) activen ER i no AR. L'ARN del receptor NMDA també està influenciat pels nivells de GH i factor de creixement semblant a la insulina-1 (IGF{-1) que augmenten l'expressió i es veuen més afectats per l'edat cronològica que per les hormones sexuals (Fig. 1) [28]. La T influeix en la cognició, millora la plasticitat sinàptica [11] i augmenta el nombre de cèl·lules intactes i la densitat de la columna dendrítica a la regió de l'hipocamp [8]. La construcció va reduir la densitat de la columna dendrítica de l'hipocamp, que es restaura mitjançant l'administració d'andrògens. En presència de nivells sèrics baixos de T, moltes funcions bioquímiques i metabòliques del cervell es veuen compromeses (Fig. 1). Una metaanàlisi va demostrar que el nivell plasmàtic baix de T es va associar significativament amb un augment del risc d'AD i s'ha de considerar un factor de risc per empitjorar la funció cognitiva en homes grans [17].

Suplement de Cistanche a prop meu-Millora la memòria

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Improve Memory

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

EL PAPEL DE L'ESTRADIOL

El model de ratolí va demostrar que l'estradiol va exercir un paper essencial en la regulació de la neurogènesi endògena, la plasticitat sinàptica i la funció cognitiva en l'etapa inicial de l'AD [29] i va protegir els joves ratolins APP/PS1 del declivi cognitiu [30]. En les dones, els estrògens exerceixen un paper protector contra la neurodegeneració, i amb l'inici de la menopausa, la baixada del nivell plasmàtic es considera un factor determinant en el desenvolupament de la MA. En dones en menopausa, els andrògens plasmàtics i la SHBG disminueixen progressivament amb l'edat [31,32]. En conseqüència, l'estradiol deriva principalment de l'aromatització de T al teixit extra-gonadal i està regulat per l'expressió de l'aromatasa als teixits [33]. El nivell plasmàtic mitjà d'andrògens en les dones disminueix significativament amb l'edat. El nivell plasmàtic de T total i lliure en el rang de 65 a 74 anys en comparació amb el rang de 18 a 24 anys varia d'1,8 a 0,66 nmoL/L i de 23,61 a 10,81 pmoL/L respectivament. DHEAS i androstenediona també disminueixen en un terç [31]. No obstant això, encara és qüestionable si l'administració d'estrògens a les dones menopausiques per prevenir l'AD va ser eficaç. Tot i que alguns estudis observacionals van trobar una incidència reduïda d'AD i demència entre les dones que prenien teràpia amb estrògens [34-36], altres no van trobar cap efecte positiu [37,38]. Un estudi recent sobre una gran població de 84.739 dones postmenopàusiques va demostrar que l'administració sistemàtica d'estrògens es va associar amb un augment global de la incidència d'AD [39]. Tot i que possiblement beneficiós si es pren durant una finestra crítica propera a la menopausa, la teràpia amb estrògens (especialment compostos oposats) iniciada en la vida posterior pot estar associada a un augment del risc en els assaigs controlats amb placebo de la MA van informar d'un risc més gran de la incidència de demència en dones que van rebre un tractament conjugat. estrògens equins independentment de l'associació d'acetat de medroxiprogesterona [40]. Tolppanen et al [41] no van trobar diferències en l'ús sistèmic d'estrògens entre les dones finlandeses amb AD que les que no tenien AD. La relació del risc de MA amb el moment i el tipus de reemplaçament hormonal mereix un estudi addicional [42]. La major incidència d'AD en dones està relacionada no només amb l'activitat d'estrògens sinó també amb el nivell plasmàtic d'andrògens i això pot explicar per què les dones tenen un major risc de deteriorament cognitiu i AD en comparació amb els homes. Els estrògens exerceixen un efecte diferent quan no és oposat sobre el cervell en homes i dones [43]. L'acció dels estrògens no està relacionada només amb els nivells plasmàtics, sinó també amb els sintetitzats en teixits no reproductius, particularment al cervell, i té síntesi d'estrògens específica de cèl·lules i senyalització ER [44]. La tibolona, ​​una hormona sintètica amb activitat estrogènica, androgènica i progestogènica, va mostrar un efecte neuroprotector [45]. Tot i que hi ha pocs estudis sobre l'impacte de la tibolona en el sistema nerviós central, va millorar la memòria i l'aprenentatge [46-48]. Aquests estudis suggereixen que l'associació de T amb estrògens probablement pot ser rellevant en el tractament de la MA, tenint en compte que la T es pot aromatitzar a nivell cel·lular. A més, les accions neuroprotectores induïdes pels estrògens estan interconnectades amb la via de senyalització de l'IGF-1 [49] que s'hauria de tenir en compte en l'evolució de l'AD. En conclusió, els efectes de l'{40}}estradiol sobre el cervell per se són complexos perquè no només es poden avaluar pel seu nivell sèric, sinó que la formació a nivell cel·lular sembla més eficaç, i s'avaluarien pel que fa al nivell plasmàtic de andrògens i IGF-1.

Fig. 1. La testosterona, l'efecte de la -reductasa, es redueix a DHT, l'andrògen no aromatizable més fort. Aleshores, la DHT es troba a l'androstenediol, del qual els metabòlits 3 - i 3 -diol tenen un efecte feble sobre AR mentre que són més actius sobre Er i Er . 3 -diol activa els receptors GABA que regulen l'ansietat, la depressió i les convulsions. La testosterona també està aromatitzada en 17 -estradiol que, activant Er i , estimula la funció mitocondrial, la neurotransmissió i l'efecte antiinflamatori amb la consegüent millora cognitiva. DHT i DHEAS activen els receptors NMDA que regulen la memòria, el deteriorament de l'aprenentatge i la psicosi. DHT: dihidrotestosterona, NMDA: N-metil-aspartat, AR: receptor d'andrògens.

MÈTODES

La recerca es va fer, trobant a MEDLINE i Scopus des de l'any 2000 fins ara, estudis clínics amb les següents paraules clau: "teràpia de privació d'andrògens" amb "malaltia d'Alzheimer", "demència" i "malaltia d'Alzheimer" i "teràpia de testosterona" amb AD.

RESULTATS

Per a la teràpia de privació d'andrògens (ADT) i la demència, es van recuperar vint articles (taula 1) i disset per a teràpia T i AD (taula 2). Els criteris d'inclusió van ser l'absència d'antecedents de càncer abans del diagnòstic de càncer de pròstata o aquells que van rebre tant orquiectomia com agonista de GnRH.

TERÀPIA DE PRIVACIÓ D'ANDROGENS I DEMÈNCIA

S'han seleccionat vint estudis realitzats en grans cohorts de pacients que han investigat l'efecte de l'ADT sobre el risc de desenvolupar MA o demència [50-69]. Els estudis es resumeixen a la taula 1. La majoria (13 estudis) van trobar una associació significativa entre l'ADT amb la funció cognitiva i la demència [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], mentre que altres no [55,58- 62,65,67]. El tipus de teràpia té un efecte desesperat en l'AD [51]. Els estudis longitudinals van evidenciar que en homes amb càncer de pròstata (PC) tractats amb teràpia antiandrogènica, el nivell de T plasmàtica va disminuir mentre que el nivell d'A augmentava [19,70]. Les revisions sistemàtiques van demostrar que els homes amb PC sota TDA tenen un risc més elevat de deteriorament cognitiu i demència [71] i un empitjorament de la depressió [72] confirmat per una metaanàlisi recent [73]. Els resultats controvertits que van sorgir dels estudis mostren la complexitat de la investigació de l'efecte de l'ADT sobre l'eficiència cerebral i la demència. Baik et al [60] van investigar una població de 1.238.879 pacients, dels quals el 35% es van sotmetre a TDA química o quirúrgica en un seguiment d'una mitjana de 5,5 anys, i no van trobar cap correlació entre l'ADT amb l'AD. Tanmateix, l'estudi mancava d'informació essencial; no es va tenir en compte l'ús d'antiandrògens, antecedents familiars d'AD, hàbits de tabaquisme i informació sobre estadificació de PC i biomarcadors. En particular, no es va tenir en compte la teràpia rutinària utilitzada pels pacients. A més, no es va realitzar una prova específica per avaluar l'estat cognitiu. Chung et al [67] van demostrar en una gran població que l'ADT no estava correlacionada amb una major incidència d'AD o malaltia de Parkinson. No obstant això, les dades es van recuperar d'una àmplia base de dades d'assegurances (5.340 subjectes) i els pacients van ser seguits durant 5 anys i van rebre el diagnòstic de la seva base de dades d'índex. No es va donar informació específica sobre els pacients, familiaritat, correcció de factors de confusió com ara el pes corporal o la diabetis. Vam fer un seguiment individual de cada pacient (n=5,340) durant 5 anys (dels anys 2001 al 2013) per discriminar aquells que van rebre posteriorment un diagnòstic d'AD, a partir de la seva data d'índex. Aquestes dades suggereixen la complexitat de treure conclusions significatives d'un gran estudi de població. L'estudi de Nead et al [73] realitzat en una població de 16.888 persones amb PC va donar suport a una associació estadísticament significativa entre l'ús de l'ADT i l'AD i amb la durada de l'ADT. La metodologia de l'estudi va ser precisa. Els homes que van rebre quimioteràpia van ser exclosos perquè la quimioteràpia estava associada amb una disfunció cognitiva i una alta correlació esperada entre la recepció de la quimioteràpia i l'ús d'ADT. Es van considerar els pacients amb antecedents de demència i només es van incloure aquells que van iniciar el seguiment després de l'inici de l'ADT. La selecció del grup d'investigació del pacient és essencial per reduir el risc de biaix. Grans cohorts de pacients que pateixen PC van analitzar poblacions heterogènies, inclosos pacients amb diferents estadis de progressió del càncer, i el tractament pal·liatiu pot incloure diversos factors de confusió, com el dolor, la quimioteràpia i l'estrès psicosocial i emocional. La memòria disminueix en condicions emocionals, com ara la depressió i l'ansietat, i l'estrès psicosocial crònic [74] que pot desencadenar l'AD [75]. A més, les proves per investigar els trastorns mentals no s'aplicaven regularment amb la mateixa metodologia. Finalment, però de manera significativa, les necessitats nutricionals i les hormones com l'estradiol i l'IGF-1, que generalment no es tenen en compte als estudis, influeixen significativament en la disminució de la memòria. La diferent modalitat de tractament s'associa amb un alt risc de biaix en la investigació i resultats falsos. No es van trobar canvis significatius en el declivi cognitiu en homes amb PC que van rebre tractament amb ADT per radioteràpia [59]. L'ADT consisteix en diferents metodologies, inclosa l'orquiectomia bilateral o el tractament farmacològic que utilitza agonistes de l'hormona alliberadora de gonadotropina (GnRH), antiandrògens o teràpia combinada [50]. Les diverses formes d'ADT tenen un efecte diferent sobre l'eix hipotàlem-hipofisi-gonadal que pot afectar el desenvolupament de la demència. Kao et al [62] a la població xinesa no troben cap correlació entre l'ADT i la incidència de demència, especialment l'ADT amb agonistes de GnRH i sense agonistes de GnRH. Això pot contribuir a la variabilitat dels efectes en estudis que avaluen la demència. Hong et al [50] van trobar que el declivi cognitiu era més gran en pacients que rebien teràpia antiandrògena que en aquells que es van sotmetre a un bloqueig androgen combinat, orquiectomia bilateral, agonista de GnRH i tractament sense ADT. En els homes, es va trobar la teràpia bloquejada amb andrògens a causa de la PC, un augment significatiu dels nivells plasmàtics d'A i un augment de les puntuacions de depressió i ansietat [19]. Els factors que afecten el declivi cognitiu que interactuen amb l'ADT no només són fisiològics, sinó que també inclouen l'estat d'ànim i la fatiga, especialment en pacients que s'enfronten a un alt risc de mort per la malaltia, i el declivi neurocognitiu és raonable [76]. El declivi cognitiu en la gent gran és un aspecte clínic complicat d'avaluar, i es poden condicionar molts factors emocionals i psicològics. Particularment en els estudis realitzats en una gran població, s'ha de tenir en compte el risc de biaix. Els símptomes cognitius detectats amb la prova neurofisiològica es poden confondre fàcilment amb els símptomes psicològics [66].

Taula 1. Efecte de l'ADT sobre el deteriorament cognitiu i el desenvolupament de l'AD

Taula 2. Efecte de la teràpia amb testosterona sobre l'AD i el deteriorament cognitiu

EFECTE DE LA TERAPIA DE TESTOSTERONA SOBRE LA COGNICIÓ EN PACIENTS AMB ALZHEIMER

L'efecte de l'administració de T per millorar la cognició i reduir la progressió de l'AD s'ha investigat en disset estudis seleccionats (taula 2) [77-93]. Alguns estudis van mostrar efectes positius de la teràpia T en determinats dominis cognitius en homes grans normals i hipogonadals [78,81-83,88,{91-93], mentre que altres no van tenir resultats concloents [77,79,84,85. ,87,90.]. La majoria dels estudis que no van millorar la cognició i la memòria es van realitzar en una població relativament sana (60-65 anys) amb deteriorament sexual, però no deteriorament cognitiu. L'administració de T va ser de gel transdèrmic que va variar des dels 90 dies fins als 4 anys. Resnick et al [77], en una gran població de 788 homes, de 65 anys, amb deteriorament sexual, no van trobar cap efecte de la teràpia T sobre la memòria i la funció cognitiva. El tractament va consistir en gel T durant 90 dies per restaurar els nivells plasmàtics fisiològics de T. Huang et al [79] El tractament amb gel T en homes de 60 anys amb nivells plasmàtics baixos de T no va millorar la memòria. Asih et al [80] van trobar resultats similars en homes de 61-anys amb administració transdèrmica de T. Emmelot-Vonk et al [84] van investigar homes sans per 6 i 36 setmanes administrant 80 mg de T undecenoate per via oral i no van demostrar cap millora cognitiva. Cherrier et al [81] van avaluar un petit grup d'homes hipogonadals amb un deteriorament cognitiu lleu i van trobar només una modesta millora de la memòria verbal. La teràpia T inclou una àmplia gamma de dosis que varien des de transdèrmica (gel 7,5 g de l'1 per cent), oral (80 mg / dia) i intramuscular (200 mg / setmanal), i això contribueix a resultats clínics substancialment diferents. Maki et al [86] van trobar que el T enanthate (200 mg im cada dos setmanes en homes normals disminuïa la memòria verbal. No obstant això, el nombre de pacients era molt restringit; amb només 15 subjectes i l'estudi presenta algun risc de biaix). Diverses revisions sistemàtiques van mostrar que els nivells plasmàtics baixos de T poden estar associats amb una capacitat cognitiva reduïda i la teràpia amb T va exercir efectes positius sobre la funció cognitiva en homes grans normals i hipogonadals [94-96]. Verdile et al [97], en 427 homes amb deteriorament cognitiu, van trobar que la LH i la T lliure de plasma es correlacionaven inversament amb el nivell de plasma A i la deposició d'amiloide cerebral a través de les altes imatges, els biomarcadors i el teixit cerebral temporal en dones postmenopàusiques no van mostrar canvis en els nivells d'andrògens i estrògens. Els nivells d'andrògens i estrògens de l'AD eren baixos, independentment de l'edat dels pacients. En el cervell masculí, l'envelliment es correlacionava amb nivells baixos d'andrògens i estrògens. En aquells amb AD avançada i disfunció cerebral, els nivells de T cerebral, però no els estrògens, eren significativament. reduït [98]. Cal destacar que en pacients amb pèrdua de memòria, el nivell A es va correlacionar amb els nivells de T total i lliure [99]. El problema d'un enfocament estandarditzat de l'avaluació és determinant.

Principals components químics de Cistanche deserticola

DISCUSSIÓ

Tot i que els models animals han demostrat l'efecte de T en la reducció de la deposició d'A i el desenvolupament de l'AD al cervell, els subjectes humans segueixen sent homogenis. La majoria dels estudis van demostrar que l'ADT en pacients amb PC compromet la cognició i augmenta el risc de EP. No tots els tractaments amb ADT tenen el mateix efecte. La quimioteràpia i els fàrmacs depressors d'andrògens van tenir els efectes més nocius, mentre que els inhibidors de LHRH semblen menys implicats en el procés d'empitjorament de la cognició. Els uròlegs a l'hora d'iniciar el programa de teràpia han de tenir en compte aquest aspecte clínic. Molta evidència clínica va demostrar que els subjectes amb un nivell baix d'andrògens tenen un major risc de deteriorament cognitiu [100], pèrdua de memòria, dèficit d'atenció i funció motora en l'esclerosi múltiple [100-102] i l'AD [88]. Es pot considerar una reducció progressiva dels nivells sèrics de LH i T en l'etapa preclínica inicial com a pronòstic del risc d'AD [97]. La prevalença dels estudis va demostrar clarament que els nivells fisiològics de T plasmàtica són necessaris per mantenir la funció cerebral, i els nivells plasmàtics reduïts de T predisposen a la demència i l'AD, els nivells de T notablement lliures, poden predisposar al declivi cognitiu i a un augment del risc d'AD [103]. Aquestes disfuncions neurològiques es van observar abans del diagnòstic [104]. Els estudis de cohorts més significatius van trobar que l'ADT en homes amb PC es correlacionava amb una major incidència d'AD [50- 53,57]. Cal especificar l'ADT en quina metodologia es va fer: antiandrògens, quimioteràpia, GnRH perquè cada tractament exerceix un efecte clínic diferent. Es pot suposar que els andrògens tenen un paper protector en el manteniment de la integritat de les neurones i la integritat funcional. L'efecte neuroprotector de T s'expressa a nivell cel·lular augmentant l'eficiència mitocondrial, millorant la bioenergètica cel·lular de manera més eficient que altres hormones sexuals, com la progesterona i els estrògens [24]. L'expressió d'AR, ER i aromatasa es redueix notablement en homes hipogonadals i homes amb diabetis tipus 2, pel que fa a l'eugonadal, però la substitució de T pot revertir aquests dèficits [105], contribuint a una reducció significativa de les respostes cel·lulars a les hormones sexuals. L'activitat reduïda per l'aromatasa és un factor crític per a la producció d'17 -estradiol a nivell cel·lular. No obstant això, els efectes de l'administració de T en pacients amb AD van evidenciar resultats controvertits. Amb la discrepància en la relació de perillositat, una millor comprensió de les diferències metodològiques entre els estudis hauria de ser uniforme. Un dels aspectes més crítics de la metodologia està representat per la dosi d'administració de T i l'adherència a la teràpia. L'adhesió a la teràpia és essencial per mantenir un nivell plasmàtic regular d'hormones. Tanmateix, només el 38,7 per cent dels pacients que utilitzaven la teràpia T complien els criteris i el temps d'interrupció va variar significativament entre les formulacions que eren més llargues entre els receptors de tractament oral [106] i tòpic [107]. El gel T pot proporcionar un nivell sèric baix i després ser ineficaç perquè s'ha demostrat una millora de la memòria dependent de la dosi [108]. Les injeccions de T poden ser més eficaços que l'administració tòpica, tal com va informar Skinner et al [109]. El seguiment a llarg termini, especialment en homes amb deteriorament cognitiu lleu, només es pot aconseguir amb preparats d'acció prolongada (injeccions d'undecanoat de T o implants de pellets de T) administrats per l'investigador o el metge tractant. A més, el nivell plasmàtic de T lliure i 17 -estradiol és necessari per avaluar l'efecte de la teràpia. Després de l'administració de T, és essencial determinar els seus metabòlits perquè ajuden a mantenir l'eficiència neuronal, com ara l'17 -estradiol i la DHT. Tot i que els pacients reben el mateix tractament amb T, poden tenir un efecte clínic diferent a causa de la diferent absorció i metabolisme de T (Fig. 1). En segon lloc, els efectes de l'administració de T s'han avaluat en homes sans, homes hipogonadals i només uns quants estudis van avaluar l'impacte dels pacients amb AD [88,110]. Tots dos van trobar una millora en els resultats clínics. Una revisió recent va evidenciar que l'administració de T va afectar positivament alguns dominis cognitius en adults majors normals i hipogonadals [94], i l'efecte clínic va ser petit [111].

Un altre aspecte crític d'aquests estudis examina la relació entre l'avaluació de la cognició global amb el Mini-Mental State Examination (MMSE) i els nivells T. Tot i que la prova s'utilitza àmpliament, les determinacions no són sensibles a canvis lleus/subtils en la cognició, especialment en subjectes sans i persones que viuen en la comunitat [112]. A més, només es van associar nivells elevats de T lliure amb la cognició global avaluada per MMSE, i es va observar una relació no lineal entre la puntuació de MMSE i el nivell de T total. Un altre aspecte crític és la depressió, que és una condició clínica perjudicial per a l'hipocamp i que pot alterar una prova mental. És rellevant, el nivell de T regula l'expressió AR i ER als teixits, i l'activitat de l'aromatasa es redueix significativament en homes amb nivells de T baixos [105]. A més de T, altres andrògens es poden utilitzar com a teràpia de neuroregeneració en homes i dones, com els andrògens sintètics (oxandrolona, ​​estanozolol, nandrolona, ​​etc.) i els moduladors selectius dels receptors d'andrògens (SARM), que tenen un efecte neuroprotector rellevant en l'AD [113]. ] i aquestes aplicacions terapèutiques potencials encara s'estan explorant. Tanmateix, pot ser que el tractament amb T hagi de ser a llarg termini i requereixi una monitorització per mantenir el nivell sèric de T a nivells fisiològics i els seus metabòlits. És possible que una combinació de la teràpia T juntament amb un enfocament d'estil de vida saludable, inclosa la millora de la dieta i l'exercici, puguin reduir significativament el risc de MA [114]. Els factors de confusió essencials, generalment no considerats, són la nutrició, la composició corporal [115] i l'exercici físic que poden reduir significativament la disminució de la cognició en adults grans amb AD [116,117] i la progressió de la malaltia [118]. La feble associació d'alguns estudis entre T i AD pot reflectir mecanismes etiològics inversos, risc de biaix o control insuficient o inadequat dels possibles factors de confusió.

Cistanche d'herbes de Superman

PERSPECTIVA DE FUTUR

Estudis realitzats en una gran població, amb un enfocament més específic per a l'avaluació del rendiment cognitiu adequat i la causa-efecte de l'administració de T a la MA, corregint els factors de confusió i incloent l'avaluació dels nivells plasmàtics de la T total i lliure, {{ 1}}estradiol i IGF-1 són necessaris. Un altre problema rellevant en la investigació mèdica està relacionat amb la manca d'una població dedicada als assaigs clínics.

CONCLUSIONS

Tot i que hi ha alguna discrepància clínica entre els estudis, els andrògens afecten significativament la funció cerebral i són beneficiosos en pacients amb AD. Els nivells baixos d'andrògens circulants s'han de considerar un factor de risc substancial per al desenvolupament de l'AD i la pèrdua de memòria. L'administració de T en homes amb nivells plasmàtics baixos de T millora el rendiment cognitiu global, la memòria i la funció executiva i el tractament hauria d'iniciar-se en la fase inicial de la malaltia. En homes i dones amb AD o discapacitat mental, els andrògens poden millorar la condició mental i reduir la progressió de la MA, exercint un efecte protector.

REFERÈNCIES

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Malaltia d'Alzheimer. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. Sobre l'etiopatogènesi i la fisiopatologia de la malaltia d'Alzheimer: una revisió teòrica completa. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. La hipòtesi amiloide de la malaltia d'Alzheimer als 25 anys. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. La intersecció de la beta amiloide i la tau a les sinapsis de la malaltia d'Alzheimer. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgen therapy in neurodegenerative diseases. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Sexe, hormones i malaltia d'Alzheimer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et al. L'andrògen alleuja la neurotoxicitat del pèptid -amiloide (A) promovent l'eliminació microglial d'A i inhibint la resposta inflamatòria microglial a A . CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et al. Efectes protectors de la testosterona sobre la disfunció cognitiva en rates model de la malaltia d'Alzheimer induïda pel pèptid oligomèric beta-amiloide 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, et al. Mecanisme protector de la testosterona sobre el deteriorament cognitiu en un model de rata de malaltia d'Alzheimer. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et al. Efectes protectors de la testosterona en els terminals presinàptics contra un pèptid oligomèric-amiloide en el cultiu primari de neurones de l'hipocamp. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, et al. Efectes de la testosterona sobre la plasticitat sinàptica mediada per receptors d'andrògens en ratolins SAMP8 mascles. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Millora de la bioenergètica neuronal mitjançant neurosteroides: implicacions per als trastorns neurodegeneratius relacionats amb l'edat. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Deficiència de testosterona, obesitat resistent a la insulina i funció cognitiva. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. La deficiència de testosterona accelera l'envelliment neuronal i vascular dels ratolins SAMP8: paper protector d'eNOS i SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Efectes del tractament amb testosterona sobre la plasticitat i el comportament sinàptic en ratolins accelerats per la senescència. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et al. El tractament amb dihidrotestosterona retarda la conversió d'un deteriorament cognitiu lleu a la malaltia d'Alzheimer en ratolins SAMP8. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et al. Baix nivell de testosterona i risc de malaltia d'Alzheimer en homes grans: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, et al.; Grup de Recerca KBASE. Associació específica de sexe d'hormones sexuals i gonadotropines, amb amiloide cerebral i neurodegeneració de l'hipocamp. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Un estudi de seguiment d'un any de l'associació entre castració química, hormones sexuals, beta-amiloide, memòria i depressió en homes. Psiconeuroendocrinologia 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribució de cèl·lules que contenen ARNm del receptor d'andrògens i estrògens al cervell de rata: un estudi d'hibridació in situ. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. La testosterona estimula l'alliberament ràpid de la proteïna precursora de l'amiloide secretor de les cèl·lules hipotalàmiques de rata mitjançant l'activació de la via de la proteïna cinasa activada per mitogens. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, et al. La inhibició de l'estrès oxidatiu per part de la testosterona millora la plasticitat sinàptica en ratolins accelerats per la senescència. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. L'aromatasa d'orientació genètica en ratolins transgènics de proteïna precursora de l'amiloide masculina regula la beta-secretasa (BACE1) i prevé la patologia semblant a l'Alzheimer i el deteriorament cognitiu. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Els neurosteroides relacionats amb les hormones sexuals rescaten de manera diferenciada els dèficits bioenergètics induïts per la proteïna tau amiloide o hiperfosforilada. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroid and neurotransmitter alterations in Parkinson's disease. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Protecció d'estrogens i andrògens de les neurones humanes contra la toxicitat intracel·lular beta1-42 amiloide a través de la proteïna de xoc tèrmic 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. El 3alfa-androstanediol, però no la testosterona, atenua els decrements relacionats amb l'edat en el comportament cognitiu, d'ansietat i depressiu de rates mascles. Front Aging Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Els nivells d'ARNm del receptor de N-metil-D-aspartat canvien durant la senescència reproductiva a l'hipocamp de les rates femelles. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. L'impacte de l'estradiol en la neurogènesi i les funcions cognitives en la malaltia d'Alzheimer. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. La substitució d'estradiol en el període crític protegeix les cèl·lules mare neuronals de l'hipocamp per millorar la cognició en ratolins APP/PS1. Front Aging Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Nivells d'andrògens en dones adultes: canvis amb l'edat, menopausa i ooforectomia. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Un estudi longitudinal prospectiu de la testosterona sèrica, el sulfat de dehidroepiandrosterona i els nivells de globulina que uneix hormones sexuals durant la transició de la menopausa. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minirevisió: aromatasa i la regulació de la biosíntesi d'estrògens--algunes noves perspectives. Endocrinologia 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Efecte dels estrògens durant la menopausa sobre el risc i l'edat a l'inici de la malaltia d'Alzheimer. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Teràpia de substitució hormonal i incidència de la malaltia d'Alzheimer en dones grans: l'estudi del comtat de Cache. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, et al. L'efecte de la teràpia de substitució d'estrògens sobre la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson en dones postmenopàusiques: una metaanàlisi. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Teràpia hormonal postmenopàusica i malaltia d'Alzheimer: un estudi de cohort prospectiu. Neurologia 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Risc de la malaltia d'Alzheimer entre els usuaris de la teràpia hormonal postmenopàusica: un estudi de control de casos a nivell nacional. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Ús de la teràpia hormonal postmenopàusica i risc de malaltia d'Alzheimer a Finlàndia: un estudi de casos i controls a nivell nacional. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrògens més progestina i la incidència de la demència i el deteriorament cognitiu lleu en dones postmenopàusiques: l'estudi de memòria de la iniciativa de salut de les dones: un assaig controlat aleatoritzat. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Ús sistèmic d'estrògens i interrupció després del diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer a Finlàndia 2005-2012: un estudi de cohort d'exposició a nivell nacional. Drugs Aging 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Teràpia hormonal i demència de la malaltia d'Alzheimer: noves troballes de l'estudi del comtat de Cache. Neurologia 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Accions d'estrogen al cervell i la base de l'acció diferencial en homes i dones: un cas per a medicaments específics per al sexe. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Síntesi d'estrògens i vies de senyalització durant l'envelliment: de la perifèria al cervell. Tendències Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Els efectes de la tibolona en dones postmenopàusiques grans. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. L'efecte de la tibolona versus l'acetat de noretisterona i l'estradiol combinats continus sobre la memòria, la libido i l'estat d'ànim de les dones postmenopàusiques: un estudi pilot. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Efecte beneficiós de la tibolona sobre l'estat d'ànim, la cognició, el benestar i la sexualitat en dones menopausals. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. La tibolona reverteix els efectes cognitius causats per l'administració d'acetat de leuprolide, millorant l'estat d'ànim i la qualitat de vida en pacients amb leiomioma uterí simptomàtic. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Efectes dels estrògens al cervell: és un agent neuroprotector en la malaltia d'Alzheimer? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et al. Diferents teràpies de privació d'andrògens poden tenir un impacte diferencial en la cognició: una anàlisi d'un estudi basat en la població que utilitza un model d'exposició dependent del temps. Càncer Epidemiol 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Tipus de teràpia de privació d'andrògens i risc de demència entre pacients amb càncer de pròstata a Taiwan. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Associació entre l'ús de la teràpia de privació d'andrògens i el diagnòstic de demència en homes amb càncer de pròstata. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Risc de demència després de la teràpia de privació d'andrògens per al tractament del càncer de pròstata. Càncer de pròstata Dis pròstata 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Funció cognitiva, depressió i ansietat en pacients sotmesos a prostatectomia radical amb i sense tractament adjuvant. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Teràpia de privació d'andrògens per al càncer de pròstata i risc de demència. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Correlació de la teràpia de privació d'andrògens amb la disfunció cognitiva en pacients amb càncer de pròstata: un estudi poblacional a nivell nacional que utilitza la base de dades del Servei Nacional d'Assegurances Sanitàries. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Riscos d'efectes secundaris importants a llarg termini associats a la teràpia de privació d'andrògens en homes amb càncer de pròstata. Farmacoteràpia 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Impacte de la teràpia de privació d'andrògens en la funció cognitiva autoinformada en homes amb càncer de pròstata. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Associació de teràpia de privació d'andrògens amb demència en homes amb càncer de pròstata que van rebre radioteràpia definitiva. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Risc de malaltia d'Alzheimer entre els beneficiaris sèniors de Medicare tractats amb teràpia de privació d'andrògens per al càncer de pròstata. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Efectes de la teràpia de privació d'andrògens a llarg termini sobre la funció cognitiva durant 36 mesos en homes amb càncer de pròstata. Càncer 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. No hi ha augment del risc de demència en pacients que reben teràpia de privació d'andrògens per al càncer de pròstata: un estudi de seguiment de 5-anys. Asian J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Efectes cognitius de la teràpia de privació d'andrògens en homes amb càncer de pròstata avançat. Urologia 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Associació entre la teràpia de privació d'andrògens i el risc de demència. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Teràpia de privació d'andrògens i risc de demència en pacients amb càncer de pròstata. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Símptomes cognitius i neuroconductuals en pacients amb càncer de pròstata no metastàsic tractats amb teràpia o observació de privació d'andrògens: un estudi de mètodes mixts. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. La teràpia de privació d'andrògens no va augmentar el risc de patir Alzheimer i Parkinson en pacients amb càncer de pròstata. Andrologia 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Teràpia de privació d'andrògens i futur risc de malaltia d'Alzheimer. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Curs i predictors de la funció cognitiva en pacients amb càncer de pròstata que reben teràpia de privació d'andrògens: una comparació controlada. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Andropausa química i pèptid beta-amiloide. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Deteriorament cognitiu en homes amb càncer de pròstata tractats amb teràpia de privació d'andrògens: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Impacte neuropsiquiàtric de la teràpia de privació d'andrògens en pacients amb càncer de pròstata: evidència actual i recomanacions per al metge. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Teràpia de privació d'andrògens per al càncer de pròstata i el risc de demència: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Càncer de pròstata Dis pròstata 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stress as a risk factor for Alzheimer's disease. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. L'estrès psicosocial crònic desencadena un deteriorament cognitiu en un nou model de risc de malaltia d'Alzheimer. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Teràpia de privació d'andrògens, demència i disfunció cognitiva en homes amb càncer de pròstata: quant fum i quant foc? Càncer 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Tractament amb testosterona i funció cognitiva en homes grans amb baixa testosterona i deteriorament de la memòria associat a l'edat. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Els efectes de la suplementació de testosterona sobre el funcionament cognitiu en homes grans. Objectius de fàrmacs per trastorns neurològics del SNC 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Efectes de l'administració de testosterona a llarg termini sobre la cognició en homes grans amb concentracions de testosterona baixes o normals: una anàlisi secundària prèviament especificada de les dades de l'assaig TEAAM aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Teràpia de reemplaçament de testosterona en persones que es queixen de memòria subjectiva masculina més gran: assaig clínic d'avaluació i seguretat fisiològica i controlat amb placebo, aleatoritzat doble cec. Objectius de fàrmacs del trastorn neuronal del SNC 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Tractament amb testosterona d'homes amb deteriorament cognitiu lleu i nivells baixos de testosterona. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Efectes cognitius de l'administració de testosterona i finasterida en homes hipogonadals grans. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. La cognició no es veu modificada per canvis grans però temporals en les hormones sexuals dels homes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Efecte de la suplementació de testosterona sobre la mobilitat funcional, la cognició i altres paràmetres en homes grans: un assaig controlat aleatoritzat. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. La testosterona exògena sola o amb finasterida no millora les mesures de la cognició en homes grans sans amb testosterona sèrica baixa. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Tractament intramuscular de testosterona en homes grans: evidència de disminució de la memòria i alteració de la funció cerebral. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Caracterització dels canvis de memòria verbal i espacial d'augments moderats a suprafisiològics de la testosterona sèrica en homes grans sans. Psiconeuroendocrinologia 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Efectes de la testosterona sobre la cognició i l'estat d'ànim en pacients masculins amb malaltia d'Alzheimer lleu i homes grans sans. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Efecte de l'undecanoat de testosterona oral sobre la cognició visuoespacial, l'estat d'ànim i la qualitat de vida en homes grans amb un estat gonadal normal baix. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Efectes de la testosterona sobre el comportament, la depressió i la funció cognitiva en homes grans amb pèrdua cognitiva lleu. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Un estudi pilot sobre els efectes de la testosterona en pacients masculins d'envelliment hipogonadal amb malaltia d'Alzheimer. Home envellit 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Efectes activadors de la testosterona sobre la funció cognitiva en homes. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. La suplementació de testosterona millora la memòria espacial i verbal en homes grans sans. Neurologia 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Una revisió sobre els efectes de la suplementació de testosterona en homes hipogonadals amb deteriorament cognitiu. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosterona i funció cognitiva: evidència clínica actual d'una relació. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Efectes de la teràpia de testosterona sobre la funció cognitiva en l'envelliment: una revisió sistemàtica. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; Grup de Recerca AIBL. Associacions entre pins gonadotros, testosterona i amiloide en homes amb risc de patir la malaltia d'Alzheimer. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Nivells cerebrals d'hormones esteroides sexuals en homes i dones durant l'envelliment normal i en la malaltia d'Alzheimer. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Relació entre la testosterona, la globulina que uneix les hormones sexuals i el pèptid beta amiloide plasmàtic 40 en homes grans amb pèrdua de memòria subjectiva o demència. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Una revisió actualitzada: andrògens i deteriorament cognitiu en homes grans. Front Endocrinol (Lausana) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. La baixa testosterona s'associa amb la discapacitat en homes amb esclerosi múltiple. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102.Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Associació entre dehidroepiandrosterona-sulfat i atenció en supervivents a llarg termini de leucèmia limfoblàstica aguda infantil tractats només amb quimioteràpia. Psiconeuroendocrinologia 2017;76:114-8.

103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. La testosterona lliure baixa és un factor de risc independent per a la malaltia d'Alzheimer. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Testosterona lliure i risc de malaltia d'Alzheimer en homes grans. Neurologia 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Disminució dels receptors d'andrògens i estrògens i nivells d'aromatasa en homes diabètics hipogonadals: reversió amb testosterona. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et al.; Xarxa d'investigació sobre polítiques de drogues d'Ontario. L'adequació i la persistència de la teràpia de reemplaçament de testosterona a Ontario. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Adherència i resultats de la teràpia tòpica de testosterona entre homes amb hipogonadisme primari o secundari. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. La substitució de testosterona provoca millores de la memòria espacial depenent de la dosi entre rates mascles d'edat. Psiconeuroendocrinologia 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Les respostes musculars a la substitució de testosterona varien segons la via d'administració: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Nivells d'ARNm de proteïna precursora d'amiloide al cervell de la malaltia d'Alzheimer. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Efectes de la suplementació de testosterona en dominis cognitius separats en homes grans cognitivament sans: una metaanàlisi dels assaigs clínics aleatoris actuals. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Rendiment cognitiu en l'examen de l'estat minimental i l'avaluació cognitiva de Montreal al llarg de la vida adulta sana. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113.Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. El modulador selectiu del receptor d'andrògens RAD140 és neuroprotector en neurones cultivades i rates mascles lesionades per kainat. Endocrinologia 2014;155:1398-406.

114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Múltiples mecanismes que uneixen la diabetis tipus 2 i la malaltia d'Alzheimer: la testosterona com a modificador. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115.Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Concentracions d'èsters de tiamina i fosfat en sang sencera i sèrum de pacients amb trastorn per consum d'alcohol: relació amb dèficits cognitius. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Efectes de l'activitat física i l'exercici sobre la funció cognitiva dels pacients amb malaltia d'Alzheimer: una metaanàlisi. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Efectes cognitius de l'exercici aeròbic en la malaltia d'Alzheimer: un assaig pilot controlat aleatoritzat. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Beneficis de l'exercici en la malaltia d'Alzheimer: estat de la ciència. Aging Res Rev 2020;62:101108.