Augment dels nivells de YKL-40 però no de proteïna C-reactiva en pacients amb malaltia d'AlzheimerⅢ
Apr 11, 2023
3. Resultats
3.1. Associacions amb demografia
Dades Les dades demogràfiques i clíniques es mostren a la taula 1 per a una caracterització més detallada de la cohort de l'estudi. Un total de 34 subjectes van ser diagnosticats clínicament amb AD, 22 subjectes es van agrupar com a MCI i 30 subjectes van ser diagnosticats amb EP. Els individus diagnosticats amb AD eren lleugerament més grans que la resta de la cohort, inclosos PD, MCI i subjectes sans.
El sexe femení estava sobrerepresentat als grups AD i MCI, mentre que els homes representaven al voltant del 60 per cent dels controls i subjectes amb PD. Els portadors APOE ε4 eren més freqüents en el grup MCI/AD que en els controls, segons publicacions anteriors [49]. La majoria dels pacients amb AD tenien una demència clínicament lleu (el 74% va puntuar 1 a l'escala CDR) i cap dels pacients amb PD va arribar a l'estadi de demència. A més, la majoria de les persones diagnosticades amb PD presentaven un deteriorament motor lleu (el 73% d'ells estaven en l'etapa 1 o 2 de Hoehn & Yahr).
3.2. YKL-40i nivells de CRP en diferents grups de diagnòstic
Els nivells d'YKL-40 i CRP en tots els grups clínics es mostren a la figura 1. Al LCR, els nivells d'YKL-40 eren diferents entre els grups i es va trobar que augmentaven en subjectes amb demència AD en comparació amb controls sans (figura 1A) . No es van trobar diferències en els nivells de YKL40 entre els controls sans i els grups MCI o PD en LCR (figura 1A). No obstant això, es va observar una tendència cap a nivells reduïts en pacients amb PD, que eren significativament inferiors en comparació amb els grups de pacients amb AD i MCI (figura 1A). Al plasma, els nivells de YKL-40 es van mantenir sense canvis en tots els grups clínics (figura 1B).
Una prova de tendència no paramètrica no va mostrar cap tendència a l'augment estadísticament significativa del LCR (p {{0}},48) o del plasma (p=0.053) YKL{{4} } nivells juntament amb MCI o AD lleu i moderada. Quan s'ajusten per edat, sexe i estat d'APOE ε4, els nivells de LCR YKL-40 es van mantenir alts en pacients amb demència amb AD en comparació amb els controls (b=125,5 ng/mL, IC del 95% {{10} }}.1 a 232,0 ng/mL, p <0,05).
Pel que fa als nivells de CRP en LCR i plasma, no vam trobar diferències significatives entre subjectes sans i pacients amb AD, MCI i PD (figura 1C, D). Els nostres resultats són coherents amb estudis anteriors que indiquen que no hi ha diferències en els nivells de CRP del LCR comparant subjectes sans i pacients amb PD [26] o en els nivells sèrics de PCR entre pacients amb AD i subjectes sans [30].
Per analitzar la capacitat discriminatòria d'ambdós biomarcadors per al diagnòstic de PD i AD, vam realitzar una anàlisi de regressió logística i vam calcular la corba ROC corresponent per a cada biomarcador i diagnòstic de LCR. LCR YKL{{0}} va diferenciar els pacients amb AD de la resta de la cohort, inclosos PD, MCI i subjectes sans, amb una sensibilitat del 65,6% i una especificitat del 66,3% (AUC=0,69, 95% CI=0,58 a 0,80, punt de tall=316,5 ng/mL) (figura 2A).
La combinació amb CSF CRP no va millorar el rendiment. No obstant això, per al diagnòstic de la MP, la combinació de CSF YKL{{0}} i CRP va donar els millors resultats, mostrant una capacitat discriminativa moderada (AUC=0,82, IC del 95% {{4}). }}.73 a 0.89, punt de tall del model=0.300), amb una sensibilitat del 79,2% i una especificitat del 82,1% (figura 2B).
3.3. Correlacions entre els nivells de YKL-40 i CRP en plasma i LCR
Tant CSF YKL{{0}} (r=0,39, p <0,001; figura 3A) com CRP (r=0,56, p <0,0001) ; Figura 3B) es correlacionaven significativament amb les seves respectives concentracions plasmàtiques a tota la cohort. Es va trobar una correlació positiva més forta en pacients amb MA (YKL-40: r=0,69, CRP: r=0},84).
A tota la cohort, els nivells plasmàtics i de LCR YKL{{0}} es correlacionen positivament amb l'edat (LCR YKL-40: r=0,38, p <{{1{{16} }}}.0001; Figura 3C; plasma YKL-40: r=0,57, p <0,0001; Figura 3D). Aquesta correlació va ser especialment més forta per al grup control (CSF YKL-40: r=0,46, p <0,01; plasma YKL{-40: r=0,84, p < 0,0001). No es va trobar cap correlació estadísticament significativa amb l'edat en l'anàlisi de CRP de plasma i LCR. A més, el temps des de l'aparició dels símptomes no es va correlacionar amb cap nivell de biomarcador en cap grup. Els nivells de plasma i CSF YKL-40 i CRP no difereixen segons el sexe ni per la presència d'un al·lel APOE ε4.
3.4. Nivells YKL-40 al cervell AD
Després de la inflamació, YKL-40 és produïda i secretada per moltes cèl·lules, incloses les cèl·lules musculars llises vasculars i els macròfags [50]. Al cervell, YKL-40 s'expressa principalment en astròcits reactius [20,25]. Així, vam investigar si l'augment observat dels nivells de YKL-40 en el LCR dels pacients amb AD es podria associar amb nivells més alts de YKL-40 al parènquima cerebral.
Per explorar aquesta hipòtesi, vam examinar els nivells cel·lulars de YKL-40 al teixit cerebral humà de pacients amb AD i subjectes sans. L'immunoblotting va demostrar que els nivells de YKL-40 a les mostres de còrtex orbitofrontal cerebral van augmentar significativament en pacients amb AD en comparació amb subjectes sans (figura 4A).
Per determinar si els nivells augmentats de YKL-40 a l'escorça orbitofrontal cerebral estaven associats amb la reactivitat dels astròcits, també es van analitzar els nivells de GFAP. Western blotting va mostrar que els nivells de GFAP també eren més alts a les mostres d'AD en comparació amb els observats en subjectes control (figura 4B) en paral·lel amb l'augment observat dels nivells de YKL-40, demostrant que l'astrogliosi d'AD augmenta els nivells de YKL-40. .
4. Discussió
En aquest estudi transversal, vam mostrar un patró variable dels biomarcadors inflamatoris YKL-40 i CRP en pacients amb MA i PD. Vam confirmar que els nivells de YKL-40 augmenten significativament en el LCR dels pacients amb MA en comparació amb els controls sans, cosa que indica una resposta inflamatòria en l'etapa de demència. Aquest augment no es va observar en pacients amb MCI o PD, on els nivells de LCR YKL-40 es van mantenir sense canvis.
Aquests resultats també es van estendre a l'escorça orbitofrontal cerebral on vam trobar que l'expressió YKL-40 es va augmentar en pacients amb MA, cosa que suggereix l'activació glial, corroborant així la nostra hipòtesi. Una altra troballa d'aquest estudi va estar relacionada amb els nivells de CRP en LCR i plasma. Hem trobat nivells més baixos de CRP en LCR de pacients amb PD en comparació amb altres grups (AD, MCI i subjectes sans), però aquest canvi no va assolir significació estadística.
A més, no vam trobar proves d'alteracions significatives en el plasma per a YKL-40 o CRP. La inflamació és cada cop més reconeguda com a part de la patologia de les condicions neurodegeneratives, incloses la MA i la MP. L'evidència proposa que la neurodegeneració es produeix en part perquè l'entorn del SNC es veu afectat per una cascada d'esdeveniments anomenats col·lectivament neuroinflamació [51].
Tot i que els biomarcadors de neuroinflamació són útils per controlar el diagnòstic de la malaltia, la progressió i la resposta a la teràpia, els biomarcadors precisos i fiables per a moltes malalties neurològiques són escassos. En els darrers anys, l'interès per nous biomarcadors neuroinflamatoris ha crescut en els estadis primerencs i simptomàtics d'aquestes malalties. La sang i el LCR s'utilitzen habitualment per controlar biomarcadors de neuroinflamació, i molts d'ells són conseqüència de la patologia del SNC. Alguns exemples són els nivells de citocines i quimiocines, la pèrdua de la integritat de la barrera hematoencefàlica i els indicadors de dany neuronal [52].
Només uns quants estudis han demostrat la possibilitat d'analitzar els nivells de YKL-40 en el LCR i la sang de pacients amb MA i estadis de predemència. Un d'aquests estudis va trobar que la concentració de YKL-40 en el LCR dels pacients amb MA era significativament elevada en comparació amb els subjectes cognitivament normals, amb un AUC=0,88 que apuntava al valor potencial dels nivells de YKL-40. en LCR per al diagnòstic d'AD [53]. Es va observar un augment dels nivells d'YKL-40 no només en la demència d'AD, sinó també en la fase prodròmica de l'AD en comparació amb els controls cognitivament normals [54].
Es van trobar observacions similars en pacients amb MA, on la concentració de YKL-40 en el LCR va augmentar en subjectes amb demència molt lleu i lleu en comparació amb individus cognitivament normals [16]. En el nostre estudi, vam trobar una tendència d'augment dels nivells de YKL-40 en el LCR de subjectes MCI en comparació amb controls sans, i aquest augment va ser evident en pacients amb MA. Tanmateix, l'AUC resultant en el nostre estudi va ser inferior; per tant, proposem que YKL-40 només podria ser un candidat biomarcador AD modest. Es va trobar un augment significatiu de l'expressió d'ARNm de la quitinasa -3-com 3 (CHI3L3), un homòleg de ratolí de YKL-40 al cervell de models de ratolins AD en comparació amb els controls coincidents per edat [55].
De la mateixa manera, a les mostres de cervell humà autopsiades de subjectes patològicament confirmats amb AD, els nivells d'ARNm de YKL-40 van augmentar significativament en comparació amb els controls no dementats [55]. Tot i que no hi ha una explicació clara sobre quins factors modulen els nivells d'YKL-40 a la MA, s'ha suggerit que l'expressió elevada de YKL-40 i els nivells de proteïnes podrien resultar de l'augment de la reactivitat i l'alliberament astrocítica al cervell [21] .
Es va demostrar que els astròcits a prop de les plaques amiloides eren immunoreactius per a YKL -40, la qual cosa confirma la implicació d'aquesta proteïna en la resposta neuroinflamatòria a la deposició A [16]. Se sap que els agregats A insolubles poden induir reaccions inflamatòries i l'activació de la microglia, donant lloc a un augment de la producció de mediadors proinflamatoris. La relació entre YKL-40 i les vies relacionades amb l'amiloide en el desenvolupament de l'AD es va discutir més endavant [17, 25].
Sembla que la concentració de YKL-40 en el LCR pot estar relacionada amb la patologia de la MA, especialment l'astrogliosi. De fet, s'ha demostrat que YKL-40 s'expressa mitjançant astròcits reactius GFAP plus en AD [25]. Així, l'augment de l'expressió de YKL-40 i dels nivells de proteïnes en astròcits reactius es pot reflectir en el LCR, cosa que indica que els metabòlits associats als astròcits es poden utilitzar com a biomarcadors potencials. Tot i que les dades sobre nivells elevats de YKL-40 en LCR des de les primeres etapes de la MA són contradictòries [16,17,22–24,54], els nostres resultats donen suport a l'augment dels nivells de YKL-40 en LCR dels subjectes amb AD , així com l'augment dels nivells d'YKL-40 astrocítics associats a l'astrocitosi.
Curiosament, vam trobar que els nivells d'YKL-40 en el LCR dels pacients amb PD eren significativament més baixos en comparació amb els nivells dels subjectes amb MA, cosa que suggereix que YKL-40, un marcador d'activació astroglial, està regulat a la baixa en la PD. Es va informar que els nivells de YKL-40 es van reduir en les sinucleinopaties en comparació amb les tauopaties, cosa que suggereix que l'activació glial pot ser més baixa en el cervell dels pacients amb PD i altres sinucleinopaties en comparació amb els pacients que tenen tauopaties o controls sans [26,56] ].
Aquestes dades poden suggerir que el CSF YKL-40, com a marcador d'activació astroglial, està regulat a la baixa en la PD. Tot i que els astròcits exerceixen protecció contra la resposta inflamatòria a la PD [57,58], la disfunció astroglial a causa de les inclusions -syn es pot produir simultàniament. L'evidència in vitro va demostrar que els astròcits poden degradar de manera eficient els agregats -syn de l'espai extracel·lular [59].
Més recentment, es va demostrar que els astròcits primaris de rata reben agregats -syn de les neurones en cultiu cel·lular mixt i els transfereixen de manera eficient d'astròcits a astròcits [60]. L'augment dels nivells de -syn als astròcits pot ser una conseqüència d'un mecanisme endocític a nivells alts de sin de l'espai extracel·lular, donant lloc a les inclusions típiques d'astròcits -syn en cervells de PD [61].
Aquesta acumulació podria conduir a la desregulació d'altres funcions astrocítiques, inclosa la producció/secreció de YKL-40. El nostre estudi no va produir canvis significatius en els nivells de CRP en LCR o plasma de subjectes amb AD i PD, tot i que altres han descrit resultats contradictoris [30–32,34]. Els estudis patològics han demostrat que la CRP està present a les plaques senils i els embulls neurofibril·lars dels cervells d'AD, cosa que suggereix que aquesta proteïna pot tenir un paper en els processos neuropatològics de l'AD [62–64].
A la PD, la -syn agregada pot promoure l'activació de la microglia i estimular la secreció de molècules inflamatòries, inclosa la CRP [65], evocant així la neuroinflamació [66]. La CRP es produeix principalment al fetge, però també es genera a les neurones en menor mesura [41]. Aquesta producció residual de CRP al SNC no sembla contribuir significativament als nivells de LCR [39].
En resum, el nostre estudi actual va revelar un perfil de biomarcador inflamatori diferent en individus amb AD i PD. Els nivells de YKL-40 de LCR es van elevar significativament al grup d'AD, i aquest increment va corroborar l'anàlisi dels nivells de proteïna YKL{-40 a l'escorça orbitofrontal cerebral de subjectes patològicament confirmats.
En individus amb PD, els nivells de CRP i YKL-40 en plasma i LCR es van mantenir sense canvis. No obstant això, vam identificar una capacitat discriminatòria moderada combinant ambdós biomarcadors en el LCR per al diagnòstic de PD. En conjunt, les nostres dades donen suport a la implicació d'ambdues proteïnes inflamatòries en la patogènesi de les malalties neurodegeneratives.
El mecanisme de Cistanche tracta la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson
Cistanche és una herba que s'ha utilitzat tradicionalment a la medicina xinesa per tractar una varietat de condicions de salut, com ara trastorns neurològics com la malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (MP). Cistanche conté diversos compostos bioactius, inclosos glicòsids feniletanoides i glicòsids iridoides, que tenen efectes antioxidants, antiinflamatoris i neuroprotectors. Aquests compostos ajuden a protegir les cèl·lules neuronals del dany causat pels radicals lliures i els processos inflamatoris, que es creu que contribueixen al desenvolupament i progressió de l'AD i la PD.
A més, s'ha demostrat que Cistanche augmenta els nivells de certs neurotransmissors al cervell, incloses la dopamina i l'acetilcolina, que són importants per al funcionament normal del cervell. En augmentar aquests nivells de neurotransmissors, Cistanche pot ajudar a millorar la funció cognitiva i reduir els símptomes de la MA i la MP.
En general, els mecanismes de Cistanche en el tractament de l'AD i la PD impliquen els seus efectes antioxidants, antiinflamatoris i neuroprotectors, així com la seva capacitat per millorar els nivells de neurotransmissors al cervell.
Referències
1 Heneka, MT; Carson, MJ; El Khoury, J.; Landreth, GE; Brosseron, F.; Feinstein, DL; Jacobs, AH; Wyss-Coray, T.; Vitòria, J.; Ransohoff, RM; et al. Neuroinflamació en la malaltia d'Alzheimer. Lancet Neurol. 2015, 14, 388–405. [Ref creuat]
2. Calsolaro, V.; Edison, P. Neuroinflamació en la malaltia d'Alzheimer: evidència actual i direccions futures. Dement d'Alzheimer. 2016, 12, 719–732. [CrossRef] [PubMed]
3. McGeer, PL; McGeer, EG Inflamació i neurodegeneració en la malaltia de Parkinson. Parc. Relat. Desordre. 2004, 10, S3–S7. [Ref creuat]
4. Hirsch, EC; Hunot, S. Neuroinflamació a la malaltia de Parkinson: un objectiu per a la neuroprotecció? Lancet Neurol. 2009, 8, 382–397. [Ref creuat]
5. Tansey, MG; Goldberg, MS Neuroinflamació en la malaltia de Parkinson: el seu paper en la mort neuronal i implicacions per a la intervenció terapèutica. Neurobiol. Dis. 2010, 37, 510–518. [Ref creuat]
6. Maccioni, RB; Rojo, L.; Fernández, JA; Kuljis, R. El paper de la neuroimmunomodulació en la malaltia d'Alzheimer. Ann. NY Acad. Ciència. 2009, 1153, 240–246. [CrossRef] [PubMed]
7. Swardfager, W.; Lanctot, KL; Rothenburg, L.; Wong, A.; Cappell, J.; Herrmann, N. Una metaanàlisi de citocines en la malaltia d'Alzheimer. Biol. Psiquiatria 2010, 68, 930–941. [CrossRef] [PubMed]
8. Brosseron, F.; Krauthausen, M.; Kummer, M.; Heneka, MT Nivells de citocines de líquid corporal en deteriorament cognitiu lleu i malaltia d'Alzheimer: una visió general comparativa. Mol. Neurobiol. 2014, 50, 534–544. [Ref creuat]
9. Létuvé, S.; Kozhich, A.; Arouche, N.; Grandsaigne, M.; Reed, J.; Dombret, M.-C.; Kiener, PA; Aubier, M.; Coyle, AJ; Pretolani, M. YKL-40 està elevat en pacients amb malaltia pulmonar obstructiva crònica i activa els macròfags alveolars. J. Immunol. 2008, 181, 5167–5173. [CrossRef] [PubMed]
10. Sharif, M.; Granell, R.; Johansen, J.; Clarke, S.; Elson, C.; Kirwan, JR Proteïna de la matriu oligomèrica del cartílag sèric i altres perfils de biomarcadors en osteoartritis tibiofemoral i patelofemoral del genoll. Reumatol. 2005, 45, 522–526. [Ref creuat]
11. Johansen, JS; Christoffersen, P.; Møller, S.; A Preu, P.; Henriksen, JH; Garbarsch, C.; Bendtsen, F. El sèrum YKL-40 augmenta en pacients amb fibrosi hepàtica. J. Hepatol. 2000, 32, 911–920. [Ref creuat]
12. Shao, R.; Hamel, K.; Petersen, L.; Cao, QJ; Arenas, RB; Bigelow, C.; Bentley, B.; Yan, W. YKL-40, una glicoproteïna secretada, promou l'angiogènesi del tumor. Oncogen 2009, 28, 4456–4468. [Ref creuat]
13. Rathcke, CN; Vestergaard, H. YKL-40: un biomarcador emergent en malalties cardiovasculars i diabetis. Cardiovasc. Diabetol. 2009, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]
14. Rehli, M.; Niller, H.-H.; Ammon, C.; Langmann, S.; Schwarzfischer, L.; Andreesen, R.; Krause, S. Regulació transcripcional de CHI3L1, un gen marcador per a les etapes tardanes de la diferenciació de macròfags. J. Biol. Chem. 2003, 278, 44058–44067. [CrossRef] [PubMed]
15. Bonneh-Barkay, D.; Wang, G.; Starkey, A.; Hamilton, RL; Wiley, C. Expressió in vivo de CHI3L1 (YKL-40) en astròcits en malalties neurològiques agudes i cròniques. J. Neuroinflamm. 2010, 7, 34. [CrossRef] [PubMed]
16. Craig-Schapiro, R.; Perrin, RJ; Roe, CM; Xiong, C.; Carter, D.; Cairns, NJ; Mintun, MA; Peskind, ER; Li, G.; Galasko, DR; et al. YKL-40: un nou biomarcador de fluids pronòstics per a la malaltia d'Alzheimer preclínica. Biol. Psiquiatria 2010, 68, 903–912. [Ref creuat]
17. Alcolea, D.; Vilaplana, E.; Pegueroles, J.; Montal, V.; Sánchez-Juan, P.; González-Suárez, A.; Pozueta, A.; Rodríguez-Rodríguez, E.; Bartrés-Faz, D.; Vidal-Piñeiro, D.; et al. Relació entre el gruix cortical i el líquid cefaloraquidi YKL-40 en les etapes de predemència de la malaltia d'Alzheimer. Neurobiol. Envelliment 2015, 36, 2018–2023. [Ref creuat]
18. Janelidze, S.; Mattsson, N.; Stomrud, E.; Lindberg, O.; Palmqvist, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; Hansson, O. Biomarcadors CSF de neuroinflamació i disfunció cerebrovascular en la malaltia d'Alzheimer precoç. Neurol. 2018, 91, e867–e877. [Ref creuat]
19. Verkhratsky, A.; Olabarria, M.; Noristani, H.; Sí, C.-Y.; Rodríguez, JJ Astròcits en la malaltia d'Alzheimer. Neuroaltre. 2010, 7, 399–412. [Ref creuat]
20. Querol-Vilaseca, M.; Colom-Cadena, M.; Pegueroles, J.; Martín-Paniello, CS; Clarimon, J.; Belbin, O.; Fortea, J.; Lleó, A. YKL-40 (quitinasa 3-com I) s'expressa en un subconjunt d'astròcits en la malaltia d'Alzheimer i altres tauopaties. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 1–10. [Ref creuat]
21. Bonneh-Barkay, D.; Bissel, SJ; Kofler, J.; Starkey, A.; Wang, G.; Wiley, CA Regulació d'astròcits i macròfags de l'expressió YKL-40 i la resposta cel·lular en la neuroinflamació. Patologia cerebral. 2011, 22, 530–546. [Ref creuat]
22. Zhang, H.; Iniciativa, TADN; Ng, KP; Therriault, J.; Kang, MS; Pascoal, TA; Rosa-Neto, P.; Gauthier, S. Tau fosforilat del líquid cefaloraquidi, proteïna semblant a la visinina-1 i proteïna 1 semblant a la quitinasa-3-en el deteriorament cognitiu lleu i la malaltia d'Alzheimer. Trad. Neurodegener. 2018, 7, 1–12. [Ref creuat]
23. Nordengen, K.; Kirsebom, B.-E.; Henjum, K.; Selnes, P.; Gísladóttir, B.; Wettergreen, M.; Torsetnes, SB; Grøntvedt, GR; Waterloo, KK; Aarsland, D.; et al. Activació glial i inflamació al llarg del continu de la malaltia d'Alzheimer. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 1–13. [Ref creuat]
24. Wang, L.; Gao, T.; Cai, T.; Li, K.; Zheng, P.; Liu, J. Nivells de líquid cefaloraquidi de YKL-40 en la malaltia d'Alzheimer prodròmica. Neurosci. Lett. 2020, 715, 134658. [CrossRef]
25. Llorens, F.; Thüne, K.; Tahir, W.; Kanata, E.; Díaz-Lucena, D.; Xanthopoulos, K.; Kovatsi, E.; Pleschka, C.; Garcia-Espàrcia, P.; Schmitz, M.; et al. YKL-40 al cervell i al líquid cefaloraquidi de les demències neurodegeneratives. Mol. Neurodegener. 2017, 12, 83. [CrossRef] [PubMed]
26. Hall, S.; Janelidze, S.; Surova, Y.; Widner, H.; Zetterberg, H.; Hansson, O. Concentracions de líquid cefaloraquidi de marcadors inflamatoris en la malaltia de Parkinson i els trastorns parkinsonians atípics. Ciència. Rep. 2018, 8, 1–9. [CrossRef] [PubMed] 27. Gabay, C.; Kushner, I. Proteïnes de fase aguda i altres respostes sistèmiques a la inflamació. Nou anglès. J. Med. 1999, 340, 448–454. [Ref creuat]
28. Luan, Y.-Y.; Yao, Y.-M. La importància clínica i el paper potencial de la proteïna C-reactiva en les malalties inflamatòries cròniques i neurodegeneratives. Davant. Immunol. 2018, 9, 1302. [CrossRef] [PubMed]
29. Koyama, A.; O'Brien, J.; Weuve, J.; Blacker, D.; Metti, AL; Yaffe, K. El paper dels marcadors inflamatoris perifèrics en la demència i la malaltia d'Alzheimer: una metaanàlisi. J. Gerontol. Ser. Una ebullició. Ciència. Med Sci. 2012, 68, 433–440. [Ref creuat]
30. Gong, C.; Wei, D.; Wang, Y.; Ma, J.; Yuan, C.; Zhang, W.; Yu, G.; Zhao, Y. Una metaanàlisi de la proteïna C-reactiva en pacients amb malaltia d'Alzheimer. Am. J. Alzheimer Dis. Altres demències 2016, 31, 194–200. [CrossRef] [PubMed]
31. Schuitemaker, A.; Dik, MG; Veerhuis, R.; Scheltens, P.; Schoonenboom, NS; Hack, CE; Blankenstein, MA; Jonker, C. Marcadors inflamatoris en pacients amb AD i MCI amb diferents perfils de biomarcadors. Neurobiol. Envelliment 2009, 30, 1885–1889. [CrossRef] [PubMed]
32. Brosseron, F.; Traschütz, A.; Widmann, CN; Kummer, diputat; Tacik, P.; Santarelli, F.; Jessen, F.; Heneka, MT Caracterització i ús clínic de marcadors proteics inflamatoris del líquid cefaloraquidi en la malaltia d'Alzheimer. Alzheimer Res. Allà. 2018, 10, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
33. Andicà, G.; Konukoglu, D.; Bozluolcay, M.; Bayulkem, K.; Firtiina, S.; Burçak, G.; Konukoglu, D. Marcadors oxidatius i ˇ inflamatoris plasmàtics en pacients amb malaltia de Parkinson idiopàtica. Acta Neurol. Belg. 2012, 112, 155–159. [Ref creuat]
34. Cançó, I.-U.; Cho, H.-J.; Kim, J.-S.; Park, I.-S.; Lee, K.-S. Els nivells sèrics d'hs-CRP augmenten en la malaltia de Novo Parkinson independentment de l'edat d'inici. Eur. Neurol. 2014, 72, 285–289. [Ref creuat]
35. Williams-Gray, C.; Wijeyekoon, R.; Yarall, A.; Lawson, RA; Breen, DP; Evans, JR; Cummins, GA; Duncan, GW; Khoo, TK; Burn, D.; et al. Marcadors immunes sèrics S i progressió de la malaltia en una cohort incident de malaltia de Parkinson (ICICLE-PD). Mov. Desordre. 2016, 31, 995–1003. [Ref creuat]
36. Qiu, X.; Xiao, Y.; Wu, J.; Gan, L.; Huang, Y.; Wang, J. Proteïna C-reactiva i risc de malaltia de Parkinson: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Davant. Neurol. 2019, 10, 384. [CrossRef]
37. Yasojima, K.; Schwab, C.; McGeer, EG; McGeer, PL Les neurones humanes generen proteïna C reactiva i amiloide P: regulació positiva en la malaltia d'Alzheimer. Cervell Res. 2000, 887, 80–89. [Ref creuat]
38. Wight, RD; Tull, CA; Deel, MW; Stroope, BL; Eubanks, AG; Chavis, JA; Drew, PD; Hensley, LL Efectes del resveratrol sobre la funció dels astròcits: rellevància per a les malalties neurodegeneratives. Bioquímica. Biofísica. Res. Commun. 2012, 426, 112–115. [Ref creuat]
39. Mulder, SD; Hack, CE; van der Flier, WM; Scheltens, P.; Blankenstein, MA; Veerhuis, R. Avaluació de la síntesi de l'amiloide sèric intratecal P (SAP) i de la proteïna C-reactiva (CRP) en la malaltia d'Alzheimer amb l'ús de valors d'índex. J. Alzheimer Dis. 2011, 22, 1073–1079. [CrossRef] [PubMed]
40. McGeer, PL; Yasojima, K.; McGeer, EG Inflamació en la malaltia de Parkinson. Adv. Neurol. 2001, 86, 83–89. [PubMed]
41. Di Napoli, M.; Godoy, DA; Campi, V.; Masotti, L.; Smith, C.; Jones, ARP; Hopkins, S.; Slevin, M.; Papa, F.; Mogoanta, L.; et al. Proteïna C reactiva a l'hemorràgia intracerebral: curs temporal, localització dels teixits i pronòstic. Neurol. 2012, 79, 690–699. [Ref creuat]
42. Di Napoli, M.; Parry-Jones, AR; Smith, C.; Hopkins, S.; Slevin, M.; Masotti, L.; Campi, V.; Singh, P.; Papa, F.; Popa-Wagner, A.; et al. La proteïna C-reactiva prediu el creixement de l'hematoma en l'hemorràgia intracerebral. Ictus 2014, 45, 59–65. [Ref creuat]
43. Albert, MS; DeKosky, S.; Dickson, DW; Dubois, B.; Feldman, H.; Guineu, N.; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen, RC; et al. El diagnòstic de deteriorament cognitiu lleu a causa de la malaltia d'Alzheimer: recomanacions dels grups de treball de l'Institut Nacional d'Envelliment-Associació d'Alzheimer sobre pautes de diagnòstic per a la malaltia d'Alzheimer. Dement d'Alzheimer. 2011, 7, 270–279. [Ref creuat]
44. McKhann, GM; Knopman, DS; Chertkow, H.; Hyman, BT; Jack, CR, Jr.; Kawas, CH; Klunk, WE; Koroshetz, WJ; Manly, JJ; Mayeux, R.; et al. El diagnòstic de la demència per malaltia d'Alzheimer: recomanacions dels grups de treball de l'Institut Nacional d'Envelliment-Associació d'Alzheimer sobre pautes de diagnòstic per a la malaltia d'Alzheimer. Dement d'Alzheimer. 2011, 7, 263–269. [Ref creuat]
45. Winblad, B.; Palmer, K.; Kivipelto, M.; Jelic, V.; Fratiglioni, L.; Wahlund, L.-O.; Nordberg, A.; Backman, LJ; Albert, MS; Almkvist, O.; et al. Deteriorament cognitiu lleu: més enllà de les controvèrsies, cap a un consens: Informe del Grup de treball internacional sobre el deteriorament cognitiu lleu. J. Intern. Med. 2004, 256, 240–246. [Ref creuat]
46. Morris, JC The Clinical Dementia Rating (CDR): versió actual i regles de puntuació. Neurologia 1993, 43, 2412–2414. [Ref creuat]
47. Postuma, RB; Berg, D.; Stern, M.; Poewe, W.; Olanow, CW; Oertel, W.; Obeso, J.; Marek, K.; Litvan, I.; Lang, AE; et al. Criteris de diagnòstic clínic de MDS per a la malaltia de Parkinson. Mov. Desordre. 2015, 30, 1591–1601. [CrossRef] [PubMed]
48. Hyman, BT; Phelps, CH; Platja, TG; Bigio, EH; Cairns, NJ; Carrillo, MC; Dickson, DW; Duyckaerts, C.; Frosch, diputat; Masliah, E.; et al. Directrius de l'Associació Nacional d'envelliment de l'Institut Nacional d'Alzheimer per a l'avaluació neuropatològica de la malaltia d'Alzheimer. Dement d'Alzheimer. 2012, 8, 1–13. [CrossRef] [PubMed]
49. Heffernan, A.; Chidgey, C.; Peng, P.; Mestres, C.; Roberts, BR La neurobiologia i la prevalença relacionada amb l'edat de l'al·lel ε4 de l'apolipoproteïna E a les cohorts de la malaltia d'Alzheimer. J. Mol. Neurosci. 2016, 60, 316–324. [CrossRef] [PubMed]
50. Rathcke, CN; Vestergaard, H. YKL-40, un nou marcador inflamatori en relació amb la resistència a la insulina i amb un paper en la disfunció endotelial i l'aterosclerosi. Inflamm. Res. 2006, 55, 221–227. [CrossRef] [PubMed]
51. Ransohoff, RM Com la neuroinflamació contribueix a la neurodegeneració. Science 2016, 353, 777–783. [CrossRef] [PubMed]
52. Kothur, K.; Wienholt, L.; Brilot, F.; Dale, RC CSF citocines/quimiocines com a biomarcadors en trastorns neuroinflamatoris del SNC: una revisió sistemàtica. Cytokine 2016, 77, 227–237. [CrossRef] [PubMed]
53. Andersson, C.-H.; Andreasson, U.; Bjerke, M.; Rami, L.; Blennow, K.; Zetterberg, H.; Rosen, C.; Molinuevo, JL; Lladó, A. Augment dels nivells de quitotriosidasa i YKL-40 en el líquid cefaloraquidi de pacients amb malaltia d'Alzheimer. Dement. Geriatr. Cogn. Desordre. Extra 2014, 4, 297–304. [Ref creuat]
54. Antonell, A.; Mansilla, A.; Rami, L.; Lladó, A.; Iranzo, A.; Olives, J.; Balasa, M.; Sánchez-Valle, R.; Molinuevo, JL Nivell de líquid cefaloraquidi de proteïna YKL-40 en la malaltia d'Alzheimer preclínica i prodròmica. J. Alzheimer Dis. 2014, 42, 901–908. [Ref creuat]
55. A Colton, C.; Mott, RT; Sharpe, H.; Xu, Q.; E Van Nostrand, W.; Vitek, Perfils d'expressió MP per a gens d'activació alternatius de macròfags en models d'AD i ratolins d'AD. J. Neuroinflamm. 2006, 3, 27. [CrossRef] [PubMed]
56. Olsson, B.; Constantinescu, R.; Holmberg, B.; Andreasen, N.; Blennow, K.; Zetterberg, H. El marcador glial YKL-40 està disminuït en sinucleinopaties. Mov. Desordre. 2013, 28, 1882–1885. [Ref creuat]
57. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrocytes: Biologia i patologia. Acta neuropathol. 2010, 119, 7–35. [Ref creuat]
58. Gris, MT; Woulfe, JM Permeabilitat de la barrera hematoencefàlica estriatal en la malaltia de Parkinson. Br. J. Pharmacol. 2015, 35, 747–750. [Ref creuat]
59. Li, J.-Y.; Englund, E.; Holton, JL; Soulet, D.; Hagell, P.; Lees, AJ; Lashley, T.; Quinn, NP; Rehncrona, S.; Björklund, A.; et al. Els cossos de Lewy en neurones empeltades en subjectes amb malaltia de Parkinson suggereixen la propagació de la malaltia de l'hoste a l'empelt. Nat. Med. 2008, 14, 501–503. [Ref creuat]
60. Lòria, F.; Vargas, JY; Bousset, L.; Syan, S.; Salles, A.; Melki, R.; Zurzolo, C. -La transferència de sinucleïna entre neurones i astròcits indica que els astròcits tenen un paper més en la degradació que en la propagació. Acta neuropathol. 2017, 134, 789–808. [Ref creuat]
61. Stevenson, T.; Murray, H.; Turner, C.; Faull, RLM; Dieriks, BV; Les inclusions de sinucleïna de Curtis, MA són abundants a les cèl·lules no neuronals del nucli olfactiu anterior del bulb olfactiu de la malaltia de Parkinson. Ciència. Rep. 2020, 10, 1–10. [CrossRef] [PubMed]
62. McGeer, E. Les pentraxines: possible paper en la malaltia d'Alzheimer i altres malalties inflamatòries innates. Neurobiol. Envelliment 2001, 22, 843–848. [Ref creuat]
63. Duong, T.; Nikolaeva, M.; Acton, immunoreactivitat semblant a la proteïna reactiva PJ C en els embolics neurofibril·lars de la malaltia d'Alzheimer. Cervell Res. 1997, 749, 152–156. [Ref creuat]
64. Iwamoto, N.; Nishiyama, E.; Ohwada, J.; Arai, H. Demostració de la immunoreactivitat de la CRP en cervells de la malaltia d'Alzheimer: estudi immunohistoquímic mitjançant tractament previ amb àcid fòrmic de seccions de teixit. Neurosci. Lett. 1994, 177, 23–26. [Ref creuat]
65. Sarkar, S.; Dammer, E.; Malovic, E.; Olsen, AL; Raza, SA; Gao, T.; Xiao, H.; Oliver, DL; Duong, D.; Joers, V.; et al. Signatures moleculars de la neuroinflamació induïda per agregats de sinucleïna en cèl·lules microglials. Davant. Immunol. 2020, 11, 33. [CrossRef]
66. Surendranathan, A.; Rowe, JB; O'Brien, JT Neuroinflamació en la demència del cos de Lewy. Parc. Relat. Desordre. 2015, 21, 1398–1406. [Ref creuat]
