Inflamasomes en progressió del càncer i immunitat antitumoral

Els inflamasomes són reguladors crítics de la immunitat innata, la inflamació i la mort cel·lular i han sorgit com a reguladors importants del desenvolupament i control del càncer. Els inflamasomes s'agrupen mitjançant receptors de reconeixement de patrons (PRR) seguint la detecció de patrons moleculars associats a microbis o perills (MAMP/DAMP) i provoquen inflamació mitjançant l'oligomerització i l'activació de caspases inflamatòries. Aquestes proteases de cisteinil-aspartat escinden les citocines proinflamatòries IL-1 i IL{-18 en la seva forma madura biològicament activa. El paper dels inflamasomes i les citocines proinflamatòries associades varien molt segons el tipus de càncer. Aquí parlem d'estudis recents que destaquen els papers contrastats de la via de l'inflamsoma per frenar versus promoure la tumorigènesi. D'una banda, els inflamasomes participen en l'estimulació de la immunitat antitumoral, però també s'ha demostrat que contribueixen a la immunosupressió o que promouen directament la supervivència, la proliferació i la metàstasi de les cèl·lules tumorals. Per tant, una millor comprensió de les funcions de l'inflamsoma en diferents càncers és fonamental per al disseny de noves immunoteràpies contra el càncer.

Beneficis de cistanche tubulosa-Antitumor

Paraules clau: inflamasoma, caspasa, piroptosi, tumor, immunoteràpia, macròfags, immunosupressió, metàstasi

Beneficis de cistanche per a homes que enforteixen el sistema immunitari

INTRODUCCIÓ

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Actualment estan aprovades 29 immunoteràpies. No obstant això, malgrat aquest progrés impressionant, la realitat clínica revela diversos reptes no satisfets: 1) proporcions relativament baixes de pacients presenten respostes objectives a aquestes teràpies com a tractament autònom i un subconjunt de pacients desenvolupen una malaltia hiperprogressiva, 2) l'eficàcia de la immunoteràpia és sovint. associada a toxicitats inflamatòries que requereixen gestió clínica o suspensió del tractament, 3) un subconjunt de pacients que responen que reben recaiguda d'immunoteràpia i desenvolupen una malaltia agressiva; 4) l'eficàcia de les teràpies contra el càncer, incloses les quimioteràpies, l'ICI, la teràpia adoptiva de cèl·lules T i altres immunoteràpies requereix senyals de la microbiota; 5) els metabolismes sistèmics i cel·lulars afecten el càncer i la immunitat antitumoral; i 6) les respostes immunitàries afavoreixen la selecció clonal, la transformació del microambient tumoral (TME) i l'establiment d'un nínxol premetastàtic. La resposta heterogènia dels pacients reflecteix els buits de coneixement, especialment en la comprensió dels macro i microambients tumorals específics d'òrgans i les interaccions entre sistemes, és a dir, la dels sistemes immunològic, metabòlic i microbià en el control del càncer. El sistema immunitari innat és la nostra primera línia de defensa, ja que detecta ràpidament els senyals de "perill" (Matzinger, 2002) mitjançant receptors de reconeixement de patrons (PRR), per exemple, els receptors Toll-like (TLR) i els receptors Nod-like (NLR), inclòs l'inflamsoma. receptors i proporciona efectes adjuvants per comprometre completament la immunitat adaptativa. Pel que fa a la immunitat antitumoral, els lligands PRR es consideren una via prometedora en la immunoteràpia contra el càncer. Per exemple, tres agonistes de TLR, a saber, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monofosforil lípid A (MPL) i imiquimod estan aprovats per al seu ús en pacients amb càncer, i lligands PRR addicionals, principalment mimètics d'àcids nucleics, estan actualment en assaig clínic. Els inflamasomes són efectors centrals de la immunitat innata i s'ha demostrat que exerceixen papers importants, encara que contrastats, en la tumorigènesi, la immunitat antitumoral i la resposta a les teràpies contra el càncer. En aquesta revisió, parlem del treball recent que examina les funcions de l'inflamsoma en el càncer i el potencial de desenvolupar immunoteràpies basades en l'inflamsoma.

FIGURA 1|Diversos mecanismes d'activació de l'inflamsoma. L'activació de l'inflamsoma per la via canònica es basa en dos senyals, el primer o el senyal d'encebació que permet la transcripció dels components de l'inflamsoma, i el segon o senyal d'activació que desencadena el conjunt del complex. Els receptors de bastida de l'inflamsoma pertanyen a diferents famílies (NLR, ALR i PYRIN), cadascuna de les quals reconeix diferents MAMP o DAMP. La caspasa-1 és fonamental per catalitzar les funcions inflamasomas, escindir les citocines proinflamatòries en la seva forma bioactiva i la gastrina D (GSDMD) en un domini de formació de porus N-terminal que provoca piroptosi. La ruta no canònica està mediada per la unió directa de LPS o fosfolípids a la caspasa-4/-5 en humans o -11 en ratolins.

UNA INSTANTÀNIA DELS INFLAMASOMES: ESTRUCTURA I ACTIVACIÓ

El terme inflamasoma va ser batejat l'any 2002 pel doctor Jürg Tschopp, que va descriure per primer cop l'inflamsoma NLRP1 (receptor semblant a nod amb un domini de pirina) com un complex multiproteic intracel·lular, format pel sensor NLRP1 (receptor semblant a nod amb un domini de pirina), el l'adaptador ASC (proteïna semblant a la molla associada a l'apoptosi que conté una CARD) i les caspases inflamatòries -1 i -5 (Martinon et al., 2002). Des de llavors, s'han caracteritzat més de dotze inflamasomes diferents, és a dir, NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 i PYRIN. La majoria dels sensors d'inflamsoma pertanyen a la família del receptor Nod-like (NLR), que consta de 22 membres en humans i 34 en ratolins (Ariffin i Sweet, 2013), tots amb un domini central d'unió i oligomerització de nucleòtids (NOD) i un C. -Repetició terminal rica en leucina (LRR). Els membres de la família NLR es classifiquen a més en quatre subfamílies segons la naturalesa del seu domini N-terminal, un domini d'activació (NLRA), un inhibidor de baculovirus de la proteïna d'apoptosi (IAP) domini de repetició (BIR) (NLRB), una activació i reclutament de caspases. domini (CARD) (NLRC) o un domini de pirina (NLRP). Excepte per a NLRA, s'ha informat que els membres de les altres subfamílies NLR munten inflammasomes (figura 1). Tot i que els putatius lligands microbians o hoste s'han identificat per a alguns inflamasomes, segueixen sent esquivos per a la resta. Exemples de lligands inflamasomes coneguts inclouen l'ADN de doble cadena hoste citoplasmàtic o patogen (bacterià o viral) que activen Absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), l'ADN viral nuclear que desencadena els receptors AIM2-(ALR) el factor induïble per IFN IFI204 en ratolins i IFI16 en humans (Kerur et al., 2011) i proteïnes bacterianes intracel·lulars, és a dir, flagel·lina i components de el sistema de secreció bacteriana de tipus III, com les proteïnes de l'agulla i la vareta interna, que enganxen els inflamasomes NAIP/NLRC4 (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes; Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). D'altra banda, els lligands dels inflammasomes NLRP segueixen sent esquius. Per exemple, NLRP1 s'activa després de la seva "degradació funcional" depenent del proteosoma que allibera la seva CARD C-terminal per interaccionar amb la caspasa-1 i formar un inflamasoma. Aquesta degradació funcional és induïda per efectors de patògens com el factor letal de Bacillus anthracis (LF) (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), el component proteasa de la toxina letal o Shigella flexneri E3 ubiquitin ligase IpaH7.8 (Sandstrom et al., 2019), i per tant assenyala NLRP1 com a sensor de la seva pròpia estabilitat en resposta a l'activitat del patògen. L'esgotament d'ATP induït per la infecció amb Toxoplasma gondii o Listeria monocytogenes també activa l'inflamsoma NLRP1 (Liao i Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Més recentment, Bauernfried et al. va demostrar un altre activador del NLRP1 humà però no del ratolí, és a dir, dsRNA viral, un lligand bonafide que s'uneix a les repeticions riques en leucina (LRR) de NLRP1 (Bauernfried et al., 2021).

Planta de cistanche herba xinesa-Antitumor

Pel que fa a NLRP1, l'inflamsoma Pyrin detecta una "alteració" induïda per la infecció, és a dir, la inactivació de les petites GTPases de la família Rho per toxines bacterianes modificadores de Rho (Xu et al., 2014). Finalment, els lligands responsables de l'activació directa de NLRP3 segueixen sent desconeguts. NLRP3 està activat per una àmplia gamma de MAMP i DAMP, incloent partícules, cristalls de colesterol, metabòlits cel·lulars, dany lisosomal, mitofàgia defectuosa i pertorbacions iòniques com ara l'eflux de K+ i l'afluència de Ca++. L'activació de NLRP3 també requereix diverses modificacions posteriors a la traducció, és a dir, la ubiqüitinació, la fosforilació i la sumoilació, i la unió de la cinasa 7 relacionada amb NIMA (NEK7) als seus LRR (revisat a (Swanson et al., 2019)). L'activació de l'inflamsoma no canònic NLRP3 es desencadena per la unió directa del lipopolisacàrid citosòlic (LPS) a la caspasa-11 en ratolins o caspasa-4/-5 en humans (Shi et al., 2014). ). El fosfolípid oxidat (oxPAPC) s'uneix a la caspasa- 11 i provoca l'activació de l'inflamsoma a les cèl·lules dendrítiques (Zanoni et al., 2016), però competeix amb la unió de LPS i inhibeix l'activació dels inflamasoma no canònic als macròfags que confereixen protecció contra la sèpsia bacteriana gramnegativa. (Chu et al., 2018). Finalment, encara que menys ben estudiats, els mecanismes d'activació d'altres inflammasomes NLRP, és a dir, NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (revisat). a (Mullins i Chen, 2021)) i NLRP12 (revisat a (Tuladhar i Kanneganti, 2020)) estan sorgint. El conjunt de l'inflamasoma condueix a la multi-oligomerització del sensor d'inflamsoma, l'adaptador ASC i la proforma de la caspasa-1 i/o -11/-4/-5 en un agregat perinuclear conegut com a "speck" ASC amb característiques prionoides (Franklin et al., 2014). L'activació de la caspasa promou l'alliberament d'IL-1 i IL{-18 bioactives i, en alguns casos, una mort cel·lular inflamatòria anomenada piroptosi mitjançant la divisió de la gastrina-D en un domini N-terminal que genera porus a la membrana plasmàtica que condueix a la lisi osmòtica [revisat a (Broz et al., 2020)]. Els inflammasomes són més coneguts per la seva funció en la defensa de l'hoste contra els patògens. Tanmateix, l'activació aberrant de l'inflamsoma també s'ha relacionat amb el desenvolupament del càncer. El paper de la senyalització de l'inflamsoma en el càncer varia segons el tipus de càncer, l'etiologia del càncer i les cèl·lules que activen la via de l'inflamsoma dins del microentorn del tumor. En aquesta revisió, proporcionem una síntesi de la literatura recent que explora el paper de diferents inflamasomes en la progressió del càncer o la immunitat antitumoral. Discutim l'evidència generada a partir de models de ratolí in vivo, ja sigui utilitzant inhibidors farmacològics o models genètics amb pèrdua de funció, així com proves de cohorts de pacients i assaigs clínics.

Els beneficis de cistanche per als homes enforteixen el sistema immunitari

FUNCIONS PROTUMORALS DE LA VÍA INFLAMMASOMA

Promoció de la supervivència, la proliferació i la invasió de cèl·lules cancerígenes mediada principalment per IL-1

El paper de l'inflamsoma en la promoció del càncer està sovint mediat per IL-1, que és produït per diverses cèl·lules del tumor, inclosos els macròfags associats al tumor (TAM) i els fibroblasts associats al càncer (CAF). De fet, la supressió específica de mieloides o CAF dels gens implicats en l'activació de l'inflamsoma Nlrp3 condueix a una disminució del creixement del tumor. Per exemple, es va demostrar que el receptor d'esfingolípid esfingosina-1-fosfat (S1P) activa l'inflamsoma Nlrp3 en TAM, i la supressió específica mieloide de S1pr va reduir la limfangiogènesi impulsada per IL-1 - i la metàstasi pulmonar al polioma T mitjà ( PyMT) model de ratolí de càncer de mama (Weichand et al., 2017). Utilitzant el mateix model, Ershaid et al. va demostrar que l'ablació genètica específica de CAF de Nlrp3 o Il1b va retardar el creixement del tumor i va atenuar la metàstasi pulmonar (Ershaid et al., 2019). Mecànicament, IL-1 va promoure la progressió del tumor i la metàstasi impulsant un microambient tumoral immunosupressor (TME) i induint l'expressió de molècules d'adhesió a les cèl·lules endotelials (Ershaid et al., 2019). A més, es va demostrar que la IL-1 mediada per l'inflamsoma Nlrp3 indueix la producció de la citocina IL-22 que promou el càncer per les cèl·lules T CD4+ de memòria. Això es va demostrar en models de càncer de mama i pulmó en què la neutralització de la senyalització IL-1R amb anakinra va abrogar la producció d'IL{-22 i va reduir el creixement del tumor (Voigt et al., 2017). IL-1 produït per TAM o alliberat de cèl·lules canceroses també pot augmentar l'activitat pro-tumorigènica dels CAF, destacant el seu paper com a mestre orquestrador de la tumorigènesi (Brunetto et al., 2019). A més dels seus efectes sobre el TME, es va demostrar que la senyalització autocrina IL-1 actua com a motor directe de la proliferació de cèl·lules canceroses. Això es va demostrar mitjançant el model de ratolí dietilnitrosamina (DEN) de carcinoma hepatocel·lular (HCC), en el qual l'efector de la mitofagia FUNDC1 es va eliminar específicament als hepatòcits provocant una activació aberrant de l'inflamsoma Nlrp3 i la hiperproliferació d'hepatòcits impulsada per IL{31} (Wenhui Li). et al., 2019). Això també es va informar en un model de ratolí d'AML impulsat per la via oncogènica KrasG12D que va activar l'inflamsoma Nlrp3 mitjançant la producció de ROS induïda per Kras-RAC{36}}. La supressió de Nlrp3 va reduir la mieloproliferació anormal i va restablir l'hematopoiesi normal (Hamarsheh et al., 2020). A més d'induir la proliferació i la supervivència de les cèl·lules canceroses, IL-1 també pot afavorir la seva migració i invasió. En el model de càncer colorectal (CRC), es va demostrar que la IL-1 derivada dels macròfags provocava la producció d'amiloide sèric A1 (SAA1) per part de les cèl·lules tumorals, que d'una manera anticipada va induir els macròfags a regular la metaloproteinasa{{45} } secreció que permet la migració del càncer i l'establiment de metàstasi (Sudo et al., 2021) (Figura 2A). Mentre que la major part de l'evidència apunta a IL-1 com el principal motor dels efectes de promoció del tumor inflamasoma, un estudi recent de Hofbauer et al., que estudia el mieloma múltiple en un model muri, va descriure un paper de Nlrp{{50} }}IL-18 depenent de la destrucció òssia i la proliferació del mieloma múltiple (Hofbauer et al., 2021). Finalment, s'han informat funcions independents de l'inflamsoma en la promoció del tumor. Qi et al. va demostrar que, mentre que l'estimulació polidA: dT de tres línies cel·lulars de NSCLC va activar l'inflamsoma AIM2, no va tenir cap impacte en el seu creixement o supervivència. En canvi, AIM2 va promoure el creixement del tumor NSCLC in vivo mitjançant la regulació de la dinàmica de fusió mitocondrial i l'activació d'ERK (Qi et al., 2020).

FIGURA 2|Funcions pro-tumorals de la via inflamasoma. (A) L'inflamsoma, principalment NLRP3, promou la supervivència, la proliferació i la invasió de les cèl·lules tumorals mitjançant IL{3}. També s'han demostrat funcions independents de l'inflamasoma d'AIM2, en què AIM2 controla la dinàmica mitocondrial i activa l'activació oncogènica d'ERK mitjançant espècies reactives d'oxigen (ROS). (B) L'inflamsoma pot promoure la tumorigènesi mitjançant la inducció d'un estat inflamatori crònic. A l'intestí, tant IL-18 com IL-1 convergeixen en la producció d'IL-22 que impulsa la hiperproliferació de les cèl·lules epitelials intestinals. L'estat inflamatori crònic també es produeix mitjançant la producció d'IL-17 que recluta granulòcits per amplificar la resposta. Al fetge, la lesió hepàtica s'associa amb l'activació de l'inflamsoma AIM2 tant a les cèl·lules de Kupffer com als macròfags del líquid ascític. IL-1 en aquest cas promou la hiperproliferació dels hepatòcits. A la pell, les mutacions de la línia germinal en NLRP1 produeixen inflamació crònica i tumorigènesi. (C) Els inflamasomes poden afavorir indirectament el desenvolupament del tumor suprimint la immunitat antitumoral. Es va demostrar que IL-1 millora el reclutament de cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) al lloc del tumor i promou la diferenciació tolerogènica de les cèl·lules T.

Foment de la inflamació crònica, reparació de teixits i fibrosi

En resposta al dany dels teixits, les citocines inflamatòries seleccionades promouen el procés de reparació. Quan aquesta resposta és aberrant, com en el context de la inflamació crònica, la reparació excessiva dels teixits pot provocar un creixement neoplàstic. Això s'il·lustra millor en CRC i HCC associats a la colitis. Nosaltres i altres hem demostrat des del principi que la producció d'IL-18 depenent de l'inflamsoma és necessària per a la reparació del teixit intestinal en models de colitis de ratolí i que la senyalització excessiva de l'inflamsoma va promoure la tumorigènesi intestinal [revisat a (Saleh i Trinchieri, 2011)]. Huber et al. més tard va demostrar que la IL-18 va promoure l'activitat biològica de la IL{-22, una citocina reparadora important, en inhibir la producció de proteïna d'unió a IL{-22-(IL{-22BP), una forma soluble del receptor IL-22 i un regulador negatiu d'IL-22 (figura 2B). L'eliminació d'Il22bp que va donar lloc a un augment de la proporció IL- 22/IL{{-22BP va accelerar la tumorigènesi en el model de ratolí CRC associada a la colitis de dextran sulfat de sodi (DSS)-azoximetà (AOM), així com en Apcmin /+ ratolins que desenvolupen adenomes intestinals (Huber et al., 2012). A més d'IL-18, la producció excessiva d'IL-1 a l'intestí impulsa la producció d'IL-17 per les cèl·lules CD{4+ Th17 i els limfòcits innats (ILC) 3, que recluten granulòcits i desencadenen l'intestí. inflamació (Coccia et al., 2012). Més recentment, Dmitrieva-Posocco O et al. va demostrar la funció específica del tipus cel·lular de la senyalització IL-1 en la tumorigènesi intestinal. Mentre que la supressió específica de cèl·lules T d'Il1ra va reduir la tumorigènesi depenent d'IL-17A/IL-22-, l'ablació d'Il1ra en neutròfils va deteriorar la seva funció en el control bacterià, donant lloc a la invasió del tumor microbià, que va provocar una inflamació exacerbada i CRC ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Igual que en el CCR, la inflamació crònica i la cirrosi induïda per una lesió hepàtica predisposen a l'HCC. Es va informar que l'inflammasoma AIM2 s'activava en pacients amb cirrosi avançada, especialment en macròfags de l'ascite (Lozano-Ruiz et al., 2015) (Figura 2B). Més tard es va demostrar que aquest inflamasoma conduïa l'HCC al model de ratolí DEN, on els ratolins Aim2-/- o Casp1-/- havien reduït la lesió hepàtica cancerígena i el creixement del càncer (Martínez-Cardona et al., 2018). A la pell humana, NLRP1 és el sensor inflamasoma predominant. El 2016, Franklin et al. va informar de mutacions de la línia germinal de guany de funció en NLRP1 que condueixen a una malaltia inflamatòria de la pell familiar i un carcinoma associat. Els autors van demostrar que l'activació de l'inflamsoma als queratinòcits condueix a IL-1 autocrina que condueix a la hiperplàsia epidèrmica (Zhong et al., 2016).

Beneficis de cistanche per a homes que enforteixen el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Foment de la immunosupressió

Els tumors utilitzen múltiples mitjans per evadir la immunitat antitumoral. Per exemple, poden usurpar vies inflamatòries per establir un entorn immunosupressor. La via de l'inflamsoma és una d'aquestes vies demostrades en alguns càncers per afavorir la immunosupressió promovent la gènesi i el reclutament de cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) o induint la diferenciació de TAM en un fenotip tolerogènic (figura 2C). El 2010, utilitzant el model de melanoma B16-F10 poc immunogènic, van Deventer et al. va demostrar que l'inflamsoma Nlrp3 va suprimir la resposta del ratolí a les vacunes de tumors de cèl·lules dendrítiques mitjançant el reclutament de MDSC (van Deventer et al., 2010). En un model d'adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC), Daley et al. va implicar més la senyalització de Nlrp3 en la immunosupressió mediada per TAM. Van demostrar que la supressió o la inhibició dels components de l'inflamsoma Nlrp3 era protectora contra PDAC. IL-1 va mediar la funció tolerogènica de Nlrp3 regulant la producció d'IL-10 i la diferenciació de cèl·lules T en cèl·lules Treg, Th2 i Th17 (Daley et al., 2017). A més dels TAM, les cèl·lules tumorals PDAC també activen l'inflamsoma Nlrp3 i actuen com a font destacada d'IL-1 (Das et al., 2020). IL-1 derivada del tumor també podria actuar mitjançant un bucle inflamatori IL{-6-STAT3 per expandir les MDSC i induir la immunosupressió (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. ho han demostrat mitjançant el model de melanoma B16-F10 i, a més, han demostrat que la inhibició de Nlrp3 amb dapan sutril (OLT1177) va abrogar l'expressió de gens immunosupressors en PMN-MDSC i va millorar la immunitat antitumoral in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Tot i que NLRP3 sembla tenir un paper predominant en la disminució de la immunitat antitumoral, tal com es va il·lustrar anteriorment, altres inflamasomes també s'han implicat en aquest procés. Per exemple, es va demostrar que la via NLRP1-IL{- 18 promou la generació de MDSC madurs en el mieloma múltiple (Nakamura et al., 2018) i l'inflamsoma Nlrc4 en el control de la metàstasi del CRC al fetge en malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). A més, l'inflammasoma AIM2 provoca immunosupressió després de la fagocitosi cel·lular dependent d'anticossos (ADCP) i la detecció d'ADN de cèl·lules tumorals, mitjançant la regulació de l'expressió PD-L1 i IDO, que inhibeixen la immunitat antitumoral per part de les cèl·lules NK i T (Su et al., 2018). En particular, les citocines dependents de l'inflamsoma com la IL{45}} es poden produir al TME independentment dels inflamasomes. Un treball recent utilitzant models de ratolí de càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) i càncer de mama triple negatiu (TNBC) va demostrar que la secreció d'IL-1 per les cèl·lules mieloides era independent de l'activació de l'inflamsoma i la formació de porus de gastrina D. IL-1 va promoure la immunosupressió mitjançant el reclutament de neutròfils al llit del tumor. Els autors van demostrar que la infiltració tumoral de neutròfils es va abolir als ratolins Il1b-/-, cosa que va provocar la pèrdua de la immunosupressió i la restauració de la immunitat antitumoral durant el tractament amb agents antiangiogènics dirigits a VEGF. Tot i que la caspasa-8 es va activar a les cèl·lules mieloides infiltrades en el tumor, la seva supressió no va ser suficient per bloquejar completament l'alliberament bioactiu d'IL-1 i la infiltració de neutròfils (Kiss et al., 2021). També val la pena assenyalar que s'han documentat funcions independents de citocines de NLRP3 o AIM2 en la immunosupressió. Petrilli i els seus col·legues van informar d'un paper immunosupressor de la via Nlrp3- Asc-Caspase-1, que va reduir el reclutament i l'activació del tumor de cèl·lules NK, però que era independent de IL{-1, IL{{62 senyalització del receptor }} o IL-1. Això es va demostrar mitjançant la implantació ortotòpica de la línia cel·lular de càncer de mama 4T1 en ratolins BALB/c o amb MMTV NeuV664E al fons BALB/c creuat amb ratolins amb deficiència de components inflamasoma C57Bl/6 (Guey et al., 2020). A més, Theivanthiran et al. han demostrat que la immunoteràpia anti-PD1 condueix a la regulació positiva de PD-L1 a la superfície de la cèl·lula tumoral, que convergeix en l'activació de NLRP3 i l'alliberament aigües avall de la proteïna de xoc tèrmic (HSP) 70. De manera autòcrina i paracrina, la detecció de HSP70 per TLR4 i la posterior expressió i secreció de Wnt5a va promoure la producció de CXCL5 que atreu PMN-MDSC al tumor (Theivanthiran et al., 2021).

FIGURA 3|Funcions antitumorals de la via inflamasoma. (A) L'inflamsoma pot suprimir la proliferació de cèl·lules tumorals i promoure l'homeòstasi dels teixits i la diferenciació cel·lular. (B) L'activació de l'inflamasoma afavoreix la immunitat antitumoral millorant les activitats tumorigèniques de les cèl·lules T NK i CD8. Això està mediat principalment per IL-18. Els desencadenants de l'inflamasoma milloren l'eficàcia dels inhibidors del punt de control immunitari. (C) La mort de cèl·lules piroptòtiques aigües avall de l'activació de l'inflamsoma estableix un entorn immunogènic mitjançant l'alliberament de diversos DAMP i molècules immunoestimuladores. La piroptosi s'inicia pel processament de gasdermines depenent de la caspasa que formen porus que condueixen a la lisi osmòtica de la cèl·lula. Algunes quimioteràpies indueixen toxicitats a causa de la mort piroptòtica de cèl·lules sanes a través de la divisió de la ment E per la caspasa-3.

FUNCIONS ANTITUMORALS DE LA VÍA INFLAMMASOMA

Manteniment de l'homeòstasi dels teixits, promoció de la diferenciació cel·lular i inhibició de la proliferació

La inflamació és una resposta biològica protectora induïda fisiològicament per contrarestar la infecció patògena o el dany dels teixits. Els primers estudis realitzats per nosaltres i altres han demostrat que la via de l'inflamsoma té un paper protector en la lesió induïda per DSS en promoure la reparació del teixit intestinal mitjançant la regeneració IEC mediada per IL-18- (Dupaul-Chicoine et al., 2010). Paral·lelament, la pèrdua de Nlrp3, Asc o caspasa-1 va provocar colitis greu però també CRC associada a colitis (CAC) (Allen et al., 2010). De la mateixa manera, el paper dels inflamasomes Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015) i la pirina (Sharma et al., 2018) en el manteniment de l'homeòstasi intestinal i es va informar contra el CAC (figura 3A). Flavell, Elinav i els seus col·legues van demostrar que això estava mediat per alteracions en l'ecologia microbiana intestinal causades per la manca de producció de pèptids antimicrobians (AMP) per IL-18-(Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). Aquesta disbiosi de microbiota va promoure la infiltració de neutròfils, la inflamació crònica i la hiperproliferació de cèl·lules epitelials intestinals (IEC) impulsada per IL-6- (Hu et al., 2013). A més de controlar l'homeòstasi dels teixits provocant la proliferació compensatòria, la senyalització de l'inflamsoma contraresta la tumorigènesi regulant els programes de diferenciació. En el model de ratolí MMTV-PyMT, Castaño Z et al. han demostrat un paper antimetastàsic de la IL-1 . Van demostrar que la IL-1 derivada de mieloides va imposar un "bloc" de diferenciació a les cèl·lules iniciadores de metàstasi (MIC) mitjançant la regulació positiva de la diferenciació dependent de ZEB1-que va contrarestar la seva capacitat proliferativa (Castaño et al., 2018) ( Figura 3A). Tot i que en la majoria dels casos, els mecanismes subjacents de l'inflamsoma impliquen IL-18 o IL{-1, també s'han descrit rols independents de l'inflamsoma. Per exemple, s'ha demostrat que Aim2 restringeix el CAC i el càncer de còlon esporàdic mitjançant la supressió de la senyalització Akt (Wilson et al., 2015) (Figura 3A). També es van informar de funcions independents de l'inflamasoma per a Nlrc4 en un model de ratolí de melanoma B16-F10 subcutani. L'expressió de Nlrc4 en TAM va promoure una resposta antitumoral protectora, al contrari de la caspasa-1 o Asc, cosa que suggereix que Nlrc4 va actuar mitjançant un mecanisme alternatiu (Janowski et al., 2016).

Promoció de la immunitat antitumoral per citocines dependents de l'inflamasoma

El desenvolupament del tumor depèn de l'equilibri entre la capacitat del tumor per escapar de la immunovigilància i les respostes immunes antitumorals. Les citocines IL-18 i IL-1 dependents de l'inflamsoma tenen un paper central en la immunitat antitumoral. El 2009, Ghiringhelli et al. primer va informar que l'alliberament d'ATP de les cèl·lules tumorals és detectat pel receptor P2X7 de les cèl·lules dendrítiques (DC) que activa l'inflamsoma Nlrp3, provocant l'alliberament d'IL-1. La deficiència de caspasa-1 o IL-1r va deteriorar l'encebament de les cèl·lules T CD8+ productores d'INF (Ghiringhelli et al., 2009) (figura 3B). De manera consistent, el condicionament IL-1 permet una millor resposta de les cèl·lules T antitumorals transferides de manera adoptiva. Mecànicament, IL-1 promou l'orientació de les cèl·lules T al lloc del tumor i millora la supervivència i l'activació de les cèl·lules T (Lee et al., 2019). Pel que fa a IL-1, IL-18 és un inductor essencial de la immunitat antitumoral. D'una banda, millora la maduració de les cèl·lules NK i l'activitat lítica mediada per FasL, tal com es demostra en un model de metàstasi de CRC al fetge (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (Figura 3B). D'altra banda, IL-18 augmenta el nombre de limfòcits infiltrants de tumors (TIL), tal com es mostra en un model subcutani de melanoma (Zhou et al., 2020). Tanmateix, la IL-18 anteriorment no ha demostrat l'eficàcia en els assaigs clínics contra el càncer. Una causa potencial podria ser l'expressió d'IL-18BP, un regulador negatiu que apaga la IL-18 circulant. De fet, s'ha demostrat que una variant IL-18 resistent a IL-18BP provoca un augment de la freqüència i la funció de TIL, i expandeix el TCF1+ CD8+ semblant a la tija intratumoral. Cèl·lules T en tumors de ratolí (Zhou et al., 2020). Semblant al seu paper en la immunitat antitumoral natural, l'inflamsoma també media la immunitat antitumoral sintètica impulsada per certs inhibidors del punt de control immunitari i inhibidors de molècules petites d'ectonucleotidases. Per exemple, la inhibició de CD39 que dóna lloc a l'acumulació extracel·lular d'ATP va millorar les respostes immunitàries anti-PD- 1 antitumorals mitjançant la participació de la via P2x7-Nlrp3- IL{-18 (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (Figura 3B). De la mateixa manera, alliberar l'activitat de Nlrp3 mitjançant la inhibició de la proteïna transmembrana 176B (TMEM176B), un canal de cations immunoreguladors, va millorar l'activitat antitumoral de TIL en resposta als inhibidors del punt de control immune (Segovia et al., 2019). Més recentment, Kuchroo i els seus col·legues van demostrar que la inhibició del punt de control immunitari TIM- 3 en els DC migratoris va donar lloc a una forta immunitat antitumoral, mediada per l'activació del inflamasoma Nlrp3 impulsada per ROS (Dixon et al., 2021) (Figura 3B) ).

planta de cistanche per augmentar el sistema immunitari

Mort de cèl·lules immunogèniques de cèl·lules tumorals per piroptosi

La piroptosi és una mort cel·lular regulada lítica i immunogènica que és induïda per l'activació de la caspasa. El mecanisme principal de la piroptosi implica el processament de GSDMD en un domini de formació de porus. La família GSDM està ben conservada en vertebrats i està composta per sis paralogs en humans, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) i GSDMF (DFNB59). Els ratolins no tenen un homòleg GSDMB i tenen tres homòlegs GSDMDA, quatre homòlegs GSDMC, GSDMD, GSDME i GSDMF [revisat a (Zou et al., 2021)]. La piroptosi de cèl·lules tumorals allibera un espectre de molècules que permeten una resposta immunitària antitumoral eficient i una regressió tumoral. Això es va demostrar elegantment en un sistema biortogonal en ratolins, que va revelar que la piroptosi de menys del 15% de les cèl·lules tumorals era suficient per netejar tot l'empelt tumoral. Aquesta resposta antitumoral està mediada per un sistema immunitari competent, ja que els ratolins immunodeficients o els ratolins amb deficiència de cèl·lules T no van poder induir la immunitat antitumoral (Wang et al., 2020). A més de GSDMD, GSDME pot desencadenar piroptosi. Es va demostrar que la seva escissió per caspasa-3 aigües avall del TNF o dels fàrmacs de quimioteràpia desencadena la piroptosi (Wang et al., 2017). Les cèl·lules tumorals, però no les cèl·lules normals, tendeixen a regular a la baixa GSDME, cosa que explica en part la toxicitat fora de l'objectiu d'algunes teràpies contra el càncer (figura 3C). De manera consistent, els ratolins Gsdme-/- estaven protegits del dany tissular induït per la quimioteràpia (Wang et al., 2017). A diferència del GSDME, el GSDMC està regulat a les cèl·lules tumorals. Mitjançant la seva interacció amb Stat3, PD-L1 controla la transcripció de GSDMC. El TNF alliberat pels TAM activa la caspasa-8, que processa GSDMC que condueix a la piroptosi (Hou et al., 2020).

Assaigs clínics dirigits a la via de l'inflammasome

Es poden utilitzar diversos enfocaments per orientar l'activitat de l'inflamsoma, inclosa la inhibició de les vies de senyalització aigües amunt, la inhibició de components de l'inflamsoma o la neutralització de citocines (taula suplementària S1). La divisió de citocines dependents de l'inflamsoma per la caspasa-1 la converteix en un objectiu terapèutic atractiu. La talidomida, que s'adreça a la caspasa- 1 és un fàrmac antiinflamatori i antiangiogènic eficient. El seu ús terapèutic ha estat aprovat per al tractament de malalties inflamatòries de la pell i certs tipus de càncer. En el mieloma múltiple, les proves de talidomida en combinació amb altres teràpies han arribat als assaigs clínics de fase III o IV. Altres inhibidors de la caspasa-1 utilitzats en malalties inflamatòries, com ara Pralnacasan o VX-765 (Belnacasan) encara no s'utilitzen en assajos clínics contra el càncer. La inhibició de receptors específics d'inflamasoma com NLRP3 també és un enfocament interessant. El fàrmac inhibidor de l'alliberament de citocines (CRID)3 també conegut com MCC950 i Dapansutrile (OLT1177) són inhibidors de NLRP3 que han mostrat resultats prometedors en ratolins (Hamarsheh i Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021) i s'espera que passin als assaigs clínics. No obstant això, en estudis clínics, el bloqueig de citocines és l'enfocament més reeixit, i IL-1 sembla ser un dels objectius més prometedors. A partir de l'assaig CANTOS que avalua l'efecte del canakinumab en la prevenció d'esdeveniments cardíacs adversos, Novartis està liderant diversos assaigs clínics dirigits a IL-1 en càncer, inclosos tres en fase III en NSLC. CANOPY-A (NCT03447769) és un assaig clínic que combina canakinumab amb cisplatí en pacients amb NSLC després d'una resecció quirúrgica per prevenir la recaiguda. CANOPY-1 (NCT03631199) va avaluar canakinumab com a tractament de primera línia per a NSCLC avançat o metastàtic en combinació amb pembrolizumab i quimioteràpia doble a base de platí. Tanmateix, no va assolir els objectius principals de supervivència global (SO) i supervivència lliure de progressió (PFS). CANOPY-2 (NCT03626545) va investigar la combinació de canakinumab amb Docetaxel en la teràpia de segona o tercera línia versus Docetaxel sol en NSCLC. Tanmateix, tampoc no va arribar al seu primer punt final. MABp1, un anticòs monoclonal de Janssen dirigit a IL-1, ha mostrat beneficis clínics en un assaig clínic de fase III (NCT02138422), augmentant la supervivència mitjana dels pacients amb CCR refractari a la teràpia estàndard. Un assaig clínic de fase II de la Clínica Mayo (NCT00635154) va investigar l'efecte de l'anakinra en pacients amb mieloma múltiple en fase inicial. Els resultats indiquen que IL-1Ra suprimeix els marcadors de progressió de la malaltia. Un altre enfocament que s'està investigant és el d'estimular la immunitat antitumoral mitjançant l'activació de l'inflamsoma NLRP3. Un assaig clínic de fase III (NCT03329846) està avaluant BMS-986299, un fàrmac desenvolupat per activar l'inflamsoma NLRP3, en combinació amb Nivolumab en pacients amb melanoma avançat. L'ús de citocines recombinants també és una manera de promoure l'activitat antitumoral, i SB-485232, una IL-18 recombinant humana s'ha utilitzat en set assaigs clínics, tot i que sense mostrar eficàcia.

CONCLUSIÓ

Els inflamasomes tenen un paper de doble fil en la tumorigènesi i la immunitat antitumoral. D'una banda, afavoreixen el creixement del càncer i la metàstasi mitjançant la instrucció d'un TME immunosupressor, principalment mitjançant IL-1, i estimulant la proliferació de cèl·lules tumorals en bucles d'amplificació autòcrina i paracrina. A més, provoquen mecanismes de proliferació compensatoris en resposta a danys tissulars sostinguts que afavoreixen la tumorigènesi. D'altra banda, l'activació de l'inflamsoma millora l'activitat tumorigènica de les cèl·lules T CD8+ i les cèl·lules NK de manera dependent de IL-18- i promou encara més la immunitat antitumoral mitjançant la piroptosi, una mort cel·lular immunogènica que activa l'antigen. -presentar cèl·lules mitjançant l'alliberament d'antígens tumorals i adjuvants en el TME. Tenint en compte els diferents components de l'inflamsoma i les seves citocines inflamatòries aigües avall, actualment s'estan explorant diverses dianes terapèutiques atractives basades en l'inflamsoma. No obstant això, encara es necessita molta feina abans de generalitzar aquestes immunoteràpies potencials, ja que la major part del treball preclínic citat aquí requereix validació en altres models de càncer, estudis translacionals i assaigs clínics primerencs. A més, prenent els papers pleiotròpics dels inflamasomes i les seves citocines, i com amb altres immunoteràpies, cal una atenció especial a possibles toxicitats inflamatòries o efectes immunosupressors nocius amb aquests enfocaments.

REFERÈNCIES

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, et al. (2010). L'inflamasoma NLRP3 funciona com a regulador negatiu de la tumorigènesi durant el càncer associat a la colitis. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK i Sweet, MJ (2013). Diferències en el repertori, la regulació i la funció dels receptors de tipus Toll i els receptors de tipus Nod que formen l'inflamasome entre humans i ratolí. Curr. Opina. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE i Hornung, V. (2021). NLRP1 humà és un sensor per a ARN de doble cadena. Science 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P. i Shao, F. (2020). Els Gasdermins, una família de proteïnes que executa la mort i la inflamació cel·lular. Nat. Reverent Immunol. 20, 143–157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). L'eix del receptor IL-1/IL-1 i l'adaptador d'inflammasoma alliberat per cèl·lules tumorals ASC són reguladors clau de la secreció de TSLP per fibroblasts associats al càncer en càncer de pàncrees. J. Immunotherapy Cancer 7, 45. doi:10.1186/s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). Una pantalla proteòmica-genòmica ortogonal identifica AIM2 com un sensor d'ADN citoplasmàtic per a l'inflamasoma. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., et al. (2018). La resposta inflamatòria IL-1 impulsada pel càncer de mama primari impedeix la colonització cel·lular que inicia metàstasi. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi:10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, et al. (2018). El fosfolípid oxidat oxPAPC protegeix del xoc sèptic dirigint-se a l'inflamasoma no canònic dels macròfags. Nat. Commun. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., et al. (2012). IL-1 media la inflamació intestinal crònica afavorint l'acumulació de IL-17A secretores de cèl·lules limfoides innates i CD4+ Th17. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., et al. (2017). La senyalització NLRP3 impulsa la supressió immune adaptativa induïda per macròfags en el carcinoma de pàncrees. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi: 10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S. i Bar-Sagi, D. (2020). IL1 derivada de cèl·lules tumorals promou la desmoplàsia i la supressió immune en el càncer de pàncrees. Càncer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., et al. (2021). TIM-3 restringeix la immunitat antitumoral mitjançant la regulació de l'activació de l'inflammasoma. Natura 595, 101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., et al. (2019). Respostes específiques de tipus cel·lular a la interleucina-1 controlen la invasió microbiana i la inflamació provocada per tumors en el càncer colorectal. Immunitat 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ i Schreiber, RD (2002). Immunoedició del càncer: de la immunovigilància a la fugida del tumor. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). L'inflamasoma Nlrp3 suprimeix el creixement metastàtic del càncer colorectal al fetge mitjançant la promoció de l'activitat tumoricida de cèl·lules assassines naturals. Immunitat 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et al. (2010). Control de l'homeòstasi intestinal, la colitis i el càncer colorectal associat a la colitis mitjançant les caspases inflamatòries. Immunitat 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, et al. (2011). L'inflamasoma NLRP6 regula l'ecologia microbiana del còlon i el risc de colitis. Cel·la 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., et al. (2019). L'inflamasoma NLRP3 als fibroblasts enllaça el dany dels teixits amb la inflamació en la progressió i metàstasi del càncer de mama. Nat. Commun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. i Alnemri, ES (2009). AIM2 activa l'inflamasoma i la mort cel·lular en resposta a l'ADN citoplasmàtic. Natura 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T. i Cookson, BT (2008). La toxina letal de l'àntrax i la salmonel·la provoquen la via de mort cel·lular comuna de la piroptosi-1-depenent de la caspasa mitjançant mecanismes diferents. Proc. Natl. Acad. Ciència. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., et al. (2014). L'adaptador ASC té activitats extracel·lulars i "prionoides" que propaguen la inflamació. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C., et al. (2009). L'activació de l'inflamasoma NLRP3 a les cèl·lules dendrítiques indueix una immunitat adaptativa depenent de IL-1 - contra els tumors. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028