Inflamació, limfàtics i malalties cardiovasculars: amplificació per malaltia renal crònica Ⅱ

Regulació limfàtica de la inflamació i les ECV—Inflamació crònicaés un factor de risc important per a les ECV. La limfangiogènesi i la remodelació dels vasos es reactiven en resposta ainflamació[30], i el sistema limfàtic té un paper integral en la mediació de la resposta inflamatòria regulant el drenatge del líquid intersticial i el tràfic de macromolècules incloses citocines, fragments de teixit, hormones i antígens estrangers [35]. Així, el sistema limfàtic és un factor important en la progressió de les ECV i pot ser un objectiu terapèutic sense explotar. Els vasos limfàtics tenen un paper integral en la progressió de l'aterosclerosi, tal com es va demostrar en estudis amb animals, que van demostrar que els ratolins amb funció limfàtica deteriorada creuats amb ratolins ateroscleròtics tenien nivells elevats de lipoproteïnes aterogèniques i aterosclerosi accelerada, en comparació amb controls hipercolesterolèmics amb limfàtics funcionals [36]. La desestabilització de la placa i l'aturada de la progressió de la malaltia impliquen l'eliminació i l'excreció de colesterol de les reserves de macròfags dins de la paret arterial, un procés anomenat transport invers de colesterol. El colesterol primer s'hidrolitza i després es mobilitza a acceptors de lipoproteïnes com l'apoAI, que dóna lloc a la formació de HDL. Aleshores, es requereixen vasos limfàtics per facilitar el transport de HDL des de la paret arterial fins al torrent sanguini on flueix al fetge i s'excreta [37, 38]. Tot i que diferents enfocaments per interrompre el creixement i la funció dels limfàtics acceleren l'aterosclerosi, el paper exacte del transport invers ineficaç del colesterol encara està per determinar.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER A TRACTAMENTS DE L'ERC

Els vasos limfàtics també són abundants a tot el miocardi, l'espai subendocàrdic i fins i tot a les vàlvules auriculoventriculars i semilunars, i una limfangiogènesi significativa segueix l'IM a les regions adjacents a l'infart així com a les zones no lesionades [39]. La contribució limfàtica a la resposta inflamatòria després de la lesió implica l'eliminació de cardiomiòcits morts i l'inici de la reparació i remodelació dels teixits [40]. Aquest sembla ser un pas crític per a la reparació dels teixits, tal com es va demostrar en estudis amb animals on es va amplificar la limfangiogènesi. En aquests estudis, els ratolins amb una limfangiogènesi cardíaca augmentada havien reduït la formació de cicatrius i van millorar la funció cardíaca en comparació amb els ratolins control [41]. A més, en models de ratolí on es va inhibir la limfangiogènesi, la lesió cardíaca i la disfunció es van agreujar després d'isquèmia-reperfusió miocàrdica [42]. A partir de la interacció dels vasos limfàtics i l'infart de miocardi, s'ha proposat la inducció dirigida de la limfangiogènesi com una nova estratègia terapèutica per a aquesta forma de ECV [43].

La hipertensió és un factor de risc de MCV important que s'agrupa amb altres factors de risc com l'augment de l'edat, l'IMC i la diabetis. Els estudis han demostrat que la limfangiogènesi a la pell i el múscul s'inicia en resposta a la hipertensió induïda per la sal i implica la secreció dels macròfags del factor de creixement endotelial vascular-C (VEGF-C) i que el bloqueig de la limfangiogènesi provoca un augment de la pressió arterial en resposta a la càrrega de sal. 44]. Curiosament, estudis recents van demostrar que la regulació selectiva de la limfangiogènesi en elronyó protegit contra la sal- i hipertensió induïda per angiotensina II [45, 46]. En conjunt, aquestes observacions subratllen un paper crític dels limfàtics en els teixits cardíacs i extracardíacs en la promoció de les ECV.

Paper de la inflamació i els limfàtics en l'amplificació de les ECV en la malaltia renal crònica

La malaltia renal accelera les ECV—Malaltia renal crònica (ERC), definit per Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) com a anomalies en l'estructura o funció renal que persisteixen durant més de tres mesos, que afecten entre el 15 i el 20% de la població mundial [47]. La conseqüència general de la CKD és la CVD. Els pacients amb ERC tenen més probabilitats de morir per ECV que no pas progressar cap a una ERC en fase terminal [48]. En els últims cinc anys, tant l'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) com elFundació Nacional del Ronyó(NKF) han recomanat que la CKD es consideri equivalent a la malaltia de l'artèria coronària (CAD) preexistent com a predictor de risc. L'augment del risc cardiovascular és evident amb una insuficiència renal fins i tot modesta, i s'han identificat augments mesurables del risc quan la GFR cau a <60 ml/min/1,73 m2 [49]. El risc de CVD continua augmentant a mesura quela funció renal disminueix, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >Risc 15 vegades més gran de morir per ECV que la població general sense ERC [50]. La prevalença exagerada de ECV en la població amb ERC es complica encara més pel fet que el valor predictiu dels factors de risc tradicionals, com la hiperlipèmia, la hipertensió, la diabetis, el tabaquisme i l'obesitat, s'atenua ambdisminució de la funció renal, i alguns riscos establerts, com l'IMC i la hiperlipèmia, poden revertir-se [51]. A més, les teràpies hipolipemiants han mostrat poc o cap benefici en diversos assaigs clínics grans d'ERC avançada, inclosos pacients en diàlisi, malgrat les reduccions sòlides del colesterol LDL sèric [52]. Complica encara més l'enfocament de les ECV en pacients amb ERC és el fet que comla funció renal es deteriora, el tipus de ECV canvia, amb la malaltia no ateroscleròtica cada cop més important. Així, a diferència de l'infart de miocardi i l'ictus, que són esdeveniments centrals de MCV ateroscleròtica, la calcificació arterial, la insuficiència cardíaca, la hipertròfia ventricular esquerre, les arítmies, la malaltia arterial perifèrica i la mort cardíaca sobtada són més freqüents en persones amb greusinsuficiència renalen comparació amb pacients amb disfunció renal modesta o individus amb ronyons intactes [53]. Així, la població de CKD presenta una circumstància humana única d'excés notable de ECV amb una resposta limitada al tractament hipolipemiant que ofereix l'oportunitat i el repte de desenvolupar conceptes més complets de mecanismes i enfocaments terapèutics innovadors per a les ECV.

Inflamació en la malaltia renal

Reflecteix la integritat intestinal alterada i el microbioma: tot i que les ECV són la principal conseqüència de la ERC, els factors cardiovasculars de risc tradicionals, per exemple, la dislipèmia,diabetis, i l'obesitat, poden ser més o menys importants en diferents etapes de la ERC. En canvi, la inflamació i l'estrès oxidatiu augmenten constantment a tot l'espectre de la disfunció renal probablement són clau en la patogènesi de les ECV associades a la CKD [54, 55]. Una subanàlisi de l'assaig CANTOS que va incloure 1875 pacients amb FG < 60 ml/min seguits durant 48 mesos va trobar que Canakinumab va reduir significativament els esdeveniments cardiovasculars en comparació amb el placebo en pacients amb ERC [56]. Aquest benefici es va observar en absència d'efectes sobre els lípids aterogènics. Com en l'estudi principal de CANTOS, els efectes beneficiosos sobre les ECV associades a la ERC van anar en paral·lel a la HsCRP reduïda, subratllant que la inflamació que caracteritza la ERC pot ser especialment rellevant per al paper de la "hipòtesi inflamatòria de la ECV ateroscleròtica" en el context demalaltia de ronyó. Curiosament, l'anàlisi post hoc de dos assaigs clínics aleatoritzats, IL-1 trap en pacients amb ERC moderada i antagonista del receptor IL{-1 en pacients en hemodiàlisi de manteniment, va mostrar que el bloqueig IL-1 millorava la funcionalitat de les HDL, incloent-hi la seva activitat antiinflamatòria, per exemple, el bloqueig de IL-6, TNF i NLRP3, i la funció antioxidant, per exemple, disminució de la producció de superòxid, que pot contribuir als beneficis d'aquesta intervenció terapèutica [57].

L'estat proinflamatori i oxidatiu elevat que predomina a tot l'espectre de la malaltia renal està, almenys en part, relacionat amb anomalies en la integritat de la barrera intestinal i el microbioma inalterat [58]. Diversos factors que predominen en la CKD contribueixen a la disfunció de la barrera, com ara la disbiosi intestinal, el temps de trànsit intestinal lent, la ingesta baixa de fibra dietètica, l'acidosi metabòlica, la isquèmia i l'edema intestinal, la teràpia amb ferro i l'exposició freqüent als antibiòtics. L'augment de la permeabilitat resultant afavoreix la translocació de factors derivats de l'intestí, com ara components bacterians, endotoxines i metabòlits intestinals que es filtren a la circulació i, a continuació, inicien l'activació immune i la senyalització proinflamatòria. L'estimulació d'endotoxines de TNF i NF-kB implica el receptor 4 de tipus Toll, que activa una resposta inflamatòria a les cèl·lules endotelials, transforma els macròfags en cèl·lules d'escuma i promou l'activitat procoagulant. La integritat intestinal deteriorada afavoreix la fuga de metabòlits intestinals, inclosos els metabòlits dels hidrats de carboni, per exemple, àcids grassos i proteïnes lliures de cadena curta, per exemple, N-òxid de trimetilamina, sulfat de p-cresol i sulfat d'indoxy i productes de peroxidació de lípids. Cadascun d'aquests metabòlits pot interrompre directament el metabolisme del colesterol i augmentar l'expressió dels receptors carronyaires, que afavoreixen la formació de cèl·lules d'escuma. En conjunt, aquestes observacions indiquen que els intestins són una font important de factors inflamatoris i oxidatius i que la malaltia renal augmenta la generació d'aquests compostos potencialment nocius.

La malaltia renal estimula la limfangiogènesi intestinal—Tradicionalment, els vasos sanguinis i els nervis s'han considerat els conductes primaris pels quals els components bacterians i les endotoxines inicien l'activació immune sistèmica i la senyalització proinflamatòria. S'ha prestat poca atenció als limfàtics, la funció principal dels quals és el transport de líquids, soluts, macromolècules, lípids i cèl·lules. Les lesions inflamatòries i les malalties augmenten el creixement limfàtic i el flux limfàtic a l'òrgan afectat. Els nostres grups ho van trobarlesió renalno només causa la limfangiogènesi intrarenal sinó que també estimula la limfangiogènesi a l'intestí [59]. Utilitzant dos models de dany renal, vam demostrar que la lesió renal proteïnúrica en ratolins, així com un model proteïnúric en rates, augmenten la limfangiogènesi intestinal, evidenciada per l'augment de l'ARNm i la immunotinció per a la podoplanina, LYVE-1 i el receptor 3 de VEGF. La limfangiogènesi va anar acompanyada d'una infiltració de macròfags, que es va colocalitzar amb la proteïna VEGF-C, cosa que suggereix que els macròfags intestinals són fonts de l'augment dels nivells de VEGF-C que s'han documentat als limfàtics intestinals dels animals proteinúrics. Com que se sap que la lesió renal estimula la producció de VEGF-C pels túbuls proximals, el ronyó pot ser una font addicional de VEGF-C en aquest entorn. La xarxa limfàtica ampliada va mostrar un augment de la taxa de flux limfàtic i el volum limfàtic va ser > tres vegades més gran en els limfàtics mesentèrics de rates proteïnúriques en comparació amb els controls normals. Aquestes troballes donen suport a la idea que els limfàtics intestinals són una via que lliura metabòlits generats per l'intestí a la circulació i als òrgans distants.

IsoLG originari de l'intestí és un mediador de la disfunció limfàtica mesentèrica i l'activació de les cèl·lules endotelials limfàtiques: a part de la limfangiogènesi i l'augment del flux limfàtic, la lesió renal també modifica la composició de la limfa mesentèrica. El nostre estudi va demostrar que les citocines, incloses IL-6, IL-10 i IL{-17, estaven elevades a la limfa mesentèrica d'animals proteïnúrics en comparació amb la limfa de rates no lesionades. La lesió proteïnúrica també va augmentar la generació intestinal del producte reactiu de peroxidació IsoLG. Aquestes observacions complementen altres estudis que documenten IsoLG al llarg del tracte gastrointestinal. Per exemple, es va informar d'un augment dels adductes IsoLG a les cèl·lules epitelials gàstriques de pacients amb gastritis, metaplàsia intestinal precancerosa, displàsia associada a colitis i carcinoma associat a colitis, així com en ratolins amb carcinoma associat a colitis [60]. La demostració d'aductes IsoLG en organoides gàstrics humans infectats amb H. pylori dóna suport a la idea que les cèl·lules epitelials intestinals poden generar IsoLG. Els animals amb lesió renal van mostrar un augment dels adductes IsoLG a la limfa mesentèrica, però no al plasma recollit simultàniament, cosa que suggereix que els intestins són la font d'aquestes partícules potencialment nocives. A més, les cèl·lules epitelials intestinals cultivades exposades a la mieloperoxidasa (MPO), un enzim peroxidasa elevat en moltes malalties cròniques, inclosa la CKD, i que es va demostrar que s'enriqueixen a la paret intestinal de rates proteïnúriques, van estimular la producció d'IsoLG. Cal destacar que, a més de les cèl·lules epitelials gastrointestinals, les cèl·lules immunitàries que s'infiltren a la paret intestinal poden formar adductes IsoLG com es demostra als intestins de ratolins alimentats amb una dieta alta en sal [61]. Així, tant les cèl·lules epitelials intestinals parenquimàtiques com les cèl·lules immunitàries infiltrades poden augmentar la síntesi d'IsoLG als intestins. Curiosament, IsoLG pot modular directament la dinàmica dels vasos limfàtics i activar les cèl·lules endotelials limfàtiques. Les cèl·lules endotelials limfàtiques exposades a IsoLG han augmentat significativament la producció de ROS Nos3. Els vasos limfàtics mesentèrics aïllats exposats a IsoLG manifesten una funcionalitat alterada, inclosa una vasoactivitat embotada però una freqüència de contracció més gran. L'impacte fisiopatològic d'aquests canvis limfàtics està recolzat per estudis in vivo, que mostren que la inhibició d'IsoLG per part d'eliminadors de molècules petites redueix significativament la limfangiogènesi intestinal induïda per lesions en ratolins proteïnúrics [59]

Conclusió i perspectives de futur

Estudis recents suggereixen que els limfàtics mesentèrics són una nova via que uneix metabòlits inflamatoris i oxidatius generats intestinalment amb malalties cardiovasculars. La lesió renal amplifica aquesta via estimulant la limfangiogènesi intestinal i augmentant el flux limfàtic mitjançant mecanismes que impliquen IsoLG generat intestinalment (Fig. 1). L'efecte net és un major lliurament de molècules derivades intestinals com IsoLG que poden contribuir als efectes sistèmics adversos de la lesió renal. Es necessiten més investigacions per investigar els mecanismes específics pels quals la malaltia renal causa la limfangiogènesi intestinal i la generació d'IsoLG. El bloqueig d'IsoLG generat intestinalment podria convertir-se en un futur objectiu terapèutic per reduir la càrrega de CVD de les persones amb malaltia renal.

FinançamentEl treball va comptar amb el suport de NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) i R01HD099777 (ELS).

Referències

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Eficàcia i seguretat d'evolocumab en la reducció de lípids i esdeveniments cardiovasculars. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Els leucòcits vinculen la inflamació local i sistèmica en la malaltia cardiovascular isquèmica: un "continu cardiovascular" ampliat. J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Tràfic de monòcits a través de la paret del vaixell. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Teràpia antiinflamatòria amb canakinumab per a la malaltia ateroscleròtica. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Eficàcia i seguretat de la colquicina a dosis baixes després d'un infart de miocardi. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colquicina en pacients amb malaltia coronària crònica. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. L'inflamsoma NLRP3 en l'infart agut de miocardi. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Inflamació i malalties cardiovasculars: lliçons dels assaigs clínics seminals. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Reavaluar el paper de la inflamació en la insuficiència cardíaca. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Citocines i receptors de citocines en insuficiència cardíaca avançada: una anàlisi de la base de dades de citocines de l'assaig Vesnarinone (VEST). Circulació. 2001;103(16):2055–9. 10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. Marcadors inflamatoris i risc d'insuficiència cardíaca incident en adults grans: l'estudi Health ABC (Health, Aging, and Body Composition). J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, et al. Biomarcadors proinflamatoris en insuficiència cardíaca estable versus descompensada aguda amb fracció d'ejecció conservada. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop