Memòria immune innata i adaptativa: un continu evolutiu en la resposta de l'amfitrió als patògens (part 1)

Per obtenir més informació, contacteudavid.wan@wecistanche.com

Memòria immunològicaés un tret evolutiu important que millora la supervivència de l'hoste després de la reinfecció, la memòria és una característica reconeguda tant en els braços innats com en els adaptatius del sistema immunitari. Tot i que els mecanismes i propietats a través dels quals s'indueix la memòria immune innata i adaptativa són diferents, col·lusionen per millorar la defensa de l'hoste contra els patògens. Aquí, proposem que la memòria immune innata, o "immunitat entrenada", és una forma primitiva d'adaptació en la defensa de l'hoste, resultant de la reordenació de l'estructura de la cromatina, que proporciona una resposta augmentada però inespecífica a la reinfecció. En canvi, la memòria immune adaptativa està més avançada, amb una major magnitud de resposta mediada pels canvis epigenètics, així com l'especificitat mediada perrecombinació gènica. Un model integrador de memòria immune és important per a una comprensió àmplia de la defensa de l'hoste i per identificar els enfocaments més efectius per modular-la en benefici dels pacients amb infeccions i malalties immunomediades.

Feu clic aquí per obtenir més informació sobre Cistanche

Immunitat innata i adaptativa

Clàssicament, la immunitat de l'hoste es divideix en respostes immunitàries innates i adaptatives. El primer reacciona de manera ràpida i inespecífica als patògens, mentre que el segon respon d'una manera més lenta però específica, amb la generació de memòria immunològica de llarga vida (Farber et al., 2016). Aquesta dicotomia ha dictat l'últim mig segle deinvestigació immunològica, i un gran nombre d'estudis han definit els substrats cel·lulars i moleculars de cadascun d'aquests dos components principals de la defensa de l'hoste. La immunitat innata està mediada per poblacions de cèl·lules immunitàries innates com les cèl·lules mieloides, les cèl·lules assassines naturals (NK) i les cèl·lules limfoides innates (però també les cèl·lules no immunes en circumstàncies específiques), així com per sistemes humorals antics com les defensines i el complement. . La immunitat adaptativa és un tret evolutiu relativament nou basat en la família de les immunoglobulines i en cèl·lules com els limfòcits B i T en vertebrats amb mandíbula (Danilova, 2012) i en receptors de limfòcits variables (VLR) formats per segments de repetició rica en leucina (LRR). en vertebrats sense mandíbula (Boehm et al., 2012).

Durant una infecció, la immunitat innata és la primera que es desencadena (la reacció inflamatòria), i no triga més de minuts a hores a activar-se completament (Netea et al., 2017). Això és crucial per a la defensa de l'hoste en la primera fase d'una nova infecció. Tot i que la immunitat innata generalment és capaç d'eliminar els patògens de manera eficient, l'eliminació inicial de la infecció pot fallar a causa de l'elevat nombre o virulència depatògens invasors. En aquestes situacions s'activen limfòcits i mecanismes immunològics adaptatius que permeten el reconeixement i eliminació específics del patogen. L'establiment d'una immunitat adaptativa necessita 1-2 setmanes i és important per a la defensa de l'hoste durant les últimes fases de la infecció i durant les infeccions secundàries a causa de la seva capacitat de "recordar" i respondre de manera més eficaç a la reestimulació (Farber et al., 2016). .

Els processos immunitaris innats i adaptatius es van veure inicialment com a respostes relativament compartimentades en el temps, però la investigació de les dues últimes dècades ha demostrat clarament enllaços forts i una xarxa eficient entre ells. L'activació de la resposta immune adaptativa i la inducció de la memòria immune clàssica en els limfòcits depenen del sistema immunitari innat, en particular de les cèl·lules presentadores d'antigen com les cèl·lules dendrítiques. Els efectes aigües avall de l'activació dels limfòcits s'exerceixen després amplificant les respostes immunitàries innates com ara la fagocitosi i la mort de patògens per certes cèl·lules immunitàries innates. Dues propietats que discriminen entre la immunitat innata i l'adaptativa són, d'una banda, l'especificitat i, de l'altra, la capacitat de construir una memòria immunològica de llarga vida. Tradicionalment es pensa que les respostes immunitàries innates són inespecífiques i sense capacitat d'adaptació, mentre que les respostes immunitàries adaptatives reconeixen amb gran precisió diferents patògens mitjançant processos de recombinació gènica de la família de gens de les immunoglobulines i, posteriorment, construeixen la memòria immunològica (Danilova, 2012) (Figura). 1). El concepte que la immunitat innata és inespecífica ha estat desafiat pel descobriment dels receptors de reconeixement de patrons (PRR). Aquests receptors expressats en una varietat de cèl·lules del sistema immunitari innat reconeixen components específics demicroorganismes, i la combinació de PRR expressats per una cèl·lula immune pot conduir a un reconeixement parcialment específic del tipus de microorganisme trobat: per exemple, les cèl·lules immunitàries innates reconeixen la diferència entre un bacteri Gram-negatiu i un Gram-positiu, però no entre dos de prop. espècies o soques relacionades (Medzhitov i Janeway, 2000). No parlarem del progrés en la comprensió del reconeixement de patògens mitjançant PRR en aquesta revisió, ja que aquest és el tema de moltes descripcions generals recents excel·lents a la literatura (per exemple, O'Neill et al., 2013).

Figura 1. Respostes immunitàries innates versus adaptatives

Durant les primeres hores i dies d'infecció, la invasió de patògens indueix l'activació de cèl·lules immunitàries innates com els macròfags, monòcits o cèl·lules NK o factors humorals com el complement. Aquestes vies activen fortament una reacció inflamatòria i eliminen els patògens (immunitat innata). En els pocs casos en què la infecció no s'elimina, els patògens són ingerits i processats per cèl·lules presentadores d'antigen, seguit de presentació d'antigen i estimulació de l'activació específica deLimfòcits T i B. Al seu torn, això condueix a l'expansió clonal i l'activació dels mecanismes efectors (per exemple, l'alliberament de citocines i immunoglobulines) (immunitat adaptativa).

Aquí, ens centrarem en la segona propietat que discrimina els mecanismes de defensa innats i adaptatius de l'hoste: la inducció de la memòria immune. En contrast amb la literatura inicial, un creixent conjunt d'evidències mostra que les respostes immunitàries innates presenten característiques adaptatives (Bowdish et al., 2007; Netea et al., 2011). En plantes i invertebrats que no tenen immunitat adaptativa, s'ha informat d'una protecció sostinguda contra la reinfecció (Kurtz, 2005). Estudis en mamífers han demostrat que hi ha protecció creuada contra infeccions amb diferents patògens (Quintin et al, 2014), mentre que estudis experimentals de ratolins desproveïts de cèl·lules immunitàries adaptatives funcionals han demostrat una protecció parcial en determinats models de vacunació (Bistoni et al., 1986; no pot Wout et al, 1992). Per tant, és evident que la immunitat innata es pot modular per trobades prèvies amb microbis o productes microbians, i aquesta propietat s'ha denominat "immunitat entrenada" i representa una memòria immune innata de facto.

Tanmateix, hi ha diferents mecanismes moleculars que medien els dos tipus de memòria immune. Basant-nos en arguments moleculars, immunològics i evolutius, proposem que la memòria immune innata és una forma primitiva de memòria immune present en tots els organismes vius, mentre que la memòria immune adaptativa és una forma avançada de memòria immune que representa una innovació evolutiva en els vertebrats. A partir de les propietats complementàries dels dos tipus de memòria immune i d'una sèrie d'arguments biològics que es descriuen a continuació, argumentem en aquesta perspectiva que el desenvolupament de la memòria immune innata i adaptativa representa un continu evolutiu. També proposem que aquestes dues formes siguin dos passos evolutius cap al desenvolupament de mecanismes efectius d'adaptació a un entorn ple de potencialment patògens.microorganismes.

La memòria immunològica com a tret evolutiu adaptatiu

El dogma que la memòria immunològica es limita al sistema immunitari adaptatiu s'enfronta a una dificultat conceptual quan es considera des d'una perspectiva evolutiva. Que la memòria immune és avantatjosa des d'un punt de vista evolutiu està ben il·lustrada per malalties antigues mortals com la verola: mentre que la mortalitat era històricament del 20% -60% per a les primeres infeccions, els individus es van tornar completament immunes a la malaltia després (Riedel, 2005). ). Per tant, és difícil imaginar que la memòria immune va evolucionar només en els vertebrats, que representen aproximadament l'1 per cent -2 per cent de les espècies vives (Gourbal et al., 2018). En canvi, altres trets avantatjos importants, com la visió, va evolucionar de manera independent diverses vegades durant l'evolució de diversos grups d'animals (l'anomenada "evolució convergent") (Gehring, 2004). Curiosament,memòria immunològicadins del llinatge dels vertebrats va evolucionar no només una, sinó dues vegades. En primer lloc, el desenvolupament de la memòria basada en VLR en els peixos sense mandíbula (com la lamprea) i, en segon lloc, el desenvolupament de la memòria basada en LG (que també és la base per al desenvolupament de la memòria dels limfòcits B i T) en tots els altres vertebrats de mandíbula. És molt poc probable que hi hagi dos esdeveniments separats que condueixin a la memòria immune en els vertebrats (Cooper i Alder, 2006), encara que estiguin completament absents en tots els altres metazous.

Figura 2. Memòria immunitària versus adaptació immunitària

La memòria immune es defineix com un estat canviat del sistema immunitari d'un hoste després d'una infecció aguda (o vacunació), que condueix a una resposta més eficaç contra la reinfecció. És important destacar que durant la inducció de la memòria immune, entre la primera infecció i la reinfecció, l'estat immune torna funcionalment a un estat basal baix, mentre que la capacitat de respondre més forta a la reestimulació s'imprimeix a nivell epigenètic (A). En canvi, l'adaptació es defineix com el canvi a llarg termini en la resposta immune determinat per un canvi constant en les condicions ambientals, o per un insult crònic (per exemple, una infecció crònica), que condueix a un nou estat funcional. És important destacar que l'estat immune funcional durant l'adaptació no torna a l'estat basal baix existent abans de l'insult (B).

D'acord amb això, un gran nombre d'estudis d'immunologia vegetal han demostrat que la defensa de l'hoste de la planta inclou característiques adaptatives, una resposta anomenada Resistència Adquirida Sistèmica (SAR) (Jaskiewicz et al., 2011; Kachroo i Robin, 2013; Reimer-Michalski i Conrath, 2016). Els mecanismes moleculars i els mediadors bioquímics de la SAR són àmpliament coneguts (Kachroo i Robin, 2013), i es suggereix que la readaptació epigenètica de la defensa de l'hoste té un paper central (Luna i Ton, 2012). A més, l'evidència creixent ha desafiat la creença que la immunitat innata dels invertebrats no té trets de memòria (Kurtz, 2005). Les propietats adaptatives de les respostes immunitàries innates s'han informat en diversos llinatges d'invertebrats; per exemple, elmicrobiotas'ha demostrat que indueix la memòria immune innata per protegir els mosquits contra Plasmodium (Rodrigues et al, 2010) i l'insecte social Bombus Terrestris per mostrar la memòria immune innata contra tres patògens diferents (Sadd i Schmid-Hempel, 2006) i la tenia Schistocephalus. solidus per induir la memòria en el crustaci copèpode (Kurtz i Franz, 2003), i la memòria immune innata és un mecanisme de defensa en els cargols (Pinaud et al, 2016). Aquests estudis s'han complementat amb dades en vertebrats que mostren que és possible induir una protecció parcial de la reinfecció en models experimentals murins fins i tot en absència de respostes immunitàries adaptatives funcionals (Bistoni et al., 1986; can't Wout et al., 1992). ). A més, els estudis epidemiològics han demostrat una protecció heteròloga de les vacunes humanes contra un ampli espectre d'infeccions (Benn et al., 2013), amb mecanismes probablement independents de les respostes immunitàries adaptatives clàssiques. Per tant, és raonable concloure que la memòria immunològica es pot trobar no només en vertebrats, sinó també en plantes i animals inferiors (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011) que no alberguen un sistema immunitari adaptatiu clàssic.

Memòria immunitària innata i adaptativa: un procés evolutiu

Si aquestes dades argumenten fermament la presència de memòria immune en tots els grups d'organismes superiors, com es pot definir això? Una definició senzilla és que la memòria immunològica es refereix a la capacitat del sistema immunitari de respondre de manera més ràpida i eficaç a un patogen. Aquesta definició engloba tots els processos descrits com a memòria immune en plantes, invertebrats i vertebrats, encara que no discrimina entre les diferències d'acció observades dins de diversos grups d'organismes. En una revisió recent, Pradeu i Du Pasquier (2018) proposen un model multidimensional de memòria immune, en què discriminen no menys de sis varietats de memòria immune: memòria adaptativa clàssica en vertebrats, memòria immune de cèl·lules NK, immunitat entrenada en cèl·lules mieloides. , priming en invertebrats, memòria immunològica en plantes (per exemple, SAR) i memòria basada en Crispr/Cas en bacteris i arquees (Pradeu i Du Pasquier, 2018). Aquestes formes de memòria immunològica es diferencien en les seves propietats en funció d'una sèrie de característiques bàsiques de la resposta: força, velocitat, extinció (inversió a l'estat basal), durada i especificitat. Tanmateix, si bé aquesta classificació és útil per entendre la presència omnipresent de la memòria immune en tots els organismes vius, creiem que aquestacompartimentacióde la memòria immune no reflecteix el substrat molecular, biològic i funcional comú de les característiques de la memòria en els diferents organismes.

En aquesta perspectiva, proposem un model unificador de memòria immune que es basa en dos conceptes:

Hi ha una diferència conceptual entre dues formes d'adaptació immune: la memòria immune i la diferenciació immune.

Un continu evolutiu enllaça la memòria immune innata i adaptativa.

El primer concepte que cal definir està representat per la diferència entre la memòria immune i l'adaptació immune. Definim la memòria immune com un estat canviat del sistema immunitari d'un hoste després d'una infecció aguda (o vacunació), que condueix a una resposta més eficaç contra la reinfecció. És important destacar que durant la inducció de la memòria immune, entre la primera infecció i la reinfecció, l'estat immune torna funcionalment a un estat basal baix, mentre que la capacitat de respondre més forta a la reestimulació s'imprimeix a nivell epigenètic (figura 2A). En canvi, definim la diferenciació immune com una forma d'adaptació a través de canvis a llarg termini en el programa funcional d'un sistema (inclosa la resposta immune), determinats per un canvi constant en les condicions ambientals o a causa d'un insult crònic (per exemple, un infecció), que condueix a un nou estat funcional. És important destacar que l'estat immune funcional durant la diferenciació no torna a l'estat basal baix existent abans de l'insult (figura 2B). Hi ha moltes situacions biològiques caracteritzades per l'adaptació mitjançant la diferenciació immune: una d'aquestes situacions pot ser induïda, per exemple, per canvis estables en la microbiota intestinal, que se sap que indueix efectes a llarg termini sobre les respostes immunes locals. El procés de diferenciació immune és objecte de moltes altres revisions excel·lents, i no serà el focus d'aquesta perspectiva.

Una altra distinció important a fer és entre priming i memòria. El cebament també és un terme que s'ha utilitzat per descriure l'augment de les respostes a un estímul secundari, però, sovint es tracta d'un procés agut que no implica efectes de memòria a llarg termini. Per exemple, durant la infecció aguda per malària, hi ha una hipersensibilitat coneguda de les cèl·lules immunitàries als microorganismes Gram negatius que pot provocar símptomes aguts greus: les cèl·lules immunitàries estan preparades per respondre de manera aguda amb un alliberament més elevat de citocines. Tanmateix, això no implica una resposta de memòria que persisteixi durant mesos o anys.

Aquí ens centrarem en el concepte de memòria immune, que creiem que caracteritza tots els organismes vius. Proposem que hi ha un continu evolutiu entre la memòria immune innata i adaptativa basat en dues propietats fonamentals mediades per diferents mecanismes:

● Augment de la magnitud i la cinètica de la re-

respostes a la reinfecció, que està mediada per processos epigenètics i caracteritza tant la memòria immune innata com la adaptativa (present en tots els organismes)

● Especificitat de les respostes de memòria, mediada pel gen

recombinació, una propietat específica de la memòria immune adaptativa (descrita fins ara només en vertebrats)

Memòria immunitària innata

Mentre que en la immunitat dels vertebrats s'ha suposat durant molt de temps que les respostes immunitàries innates no es poden adaptar després d'una infecció, i després de la reinfecció, es produeix una resposta idèntica cada vegada, aquesta suposició mai es va seguir en la immunitat de les plantes o dels invertebrats. A més dels estudis sobre plantes i defenses de l'hoste invertebrat descrits anteriorment (vegeu Memòria immunològica com a tret evolutiu adaptatiu), s'han proposat diversos mecanismes per tenir en compte la inducció de la memòria immune innata en invertebrats, inclosa la regulació o "entrenament" de vies reguladores com ara com Toll o Imd (Boutros et al, 2002) i canvis quantitatius i fenotípics en poblacions de cèl·lules immunitàries (Ro-drigues et al., 2010). Alguns investigadors també han proposat la presència de mecanismes de generació de diversitat en els insectes. Aquests mecanismes candidats poden implicar proteïnes relacionades amb el fibrinogen amb altes taxes de diversificació a nivell genòmic (Zhang et al., 2004) o regulació de l'expressió de receptors específics com les molècules de reconeixement de peptidoglicans i les lectines (Steiner, 2004).

En estudis experimentals en ratolins s'han informat pistes importants que la immunitat innata dels vertebrats també té característiques adaptatives. Diversos estudis d'aquest tipus han demostrat que la preparació o l'entrenament dels ratolins amb lligands microbians poden protegir contra la infecció letal. Per exemple, la immunitat entrenada induïda per -glucan (derivat de fongs) indueix protecció contra la infecció bacteriana amb Staphylococcus aureus (Di Luzio i Williams, 1978; Marakalala et al, 2013). De la mateixa manera, el component peptidoglicà bacterià muramil dipèptid indueix protecció contra Toxoplasma (Krahenbuhl et al, 1981), i l'administració d'oligodesoxinucleòtids CpG protegeix contra la sèpsia i la meningitis d'Escherichia coli (Ribes et al, 2014). A més, la flagel·lina dels bacteris Gram negatius pot induir protecció contra el bacteri Gram positiu Streptococcus pneumoniae (Munoz et al., 2010) i el rotavirus (Zhang et al., 2014a). A més dels lligands microbians, hi ha proves que certes citocines proinflamatòries poden induir una immunitat entrenada: infecció de ratolins amb una dosi d'IL-1 recombinant tres dies abans de la infecció amb Pseudo-monas aeruginosa ratolins protegides contra la mortalitat (van der Meer et al., 1988). El caràcter inespecífic dels efectes d'immunitat entrenat argumenta en contra d'un efecte de memòria clàssic mediat per la immunitat adaptativa i suggereix l'activació de mecanismes immunitaris innats inespecífics. Un aspecte important que caldrà investigar és la durada dels efectes protectors de la immunitat entrenada. Els estudis en ratolins i humans han demostrat efectes després de 3 mesos i fins i tot un any (Kleinnijenhuis et al, 2014), tot i que les dades epidemiològiques basades en els efectes heteròlegs protectors de les vacunes suggereixen que seran funcionals com a mínim 3-a 5 anys.

La immunitat entrenada pot mediar almenys alguns dels efectes protectors de la vacunació. L'evidència convincent prové d'estudis que demostren que la vacunació amb el bacil de la vacuna contra la tuberculosi Calmette Guerin (BCG), la vacuna més utilitzada a tot el món, indueix una protecció independent de les cèl·lules T contra infeccions secundàries amb Candida albicans, Schistosoma mansoni o la grip en animals (Spencer et al. .,1977; Tribouley et al.1978; can't Wout et al.,1992). Les dades humanes completen aquests estudis: la vacunació amb BCG en voluntaris humans protegeix contra una infecció experimental amb el virus de la vacuna de la febre groga (Arts et al, 2018), mentre que grans estudis epidemiològics han reportat efectes heteròlegs protectors per a la vacunació contra el BCG i el xarampió (Benn et al, 2013). Goodridge et al, 2016). A més, la latència de l'herpesvirus augmenta la resistència als patògens bacterians Listeria monocytogenes i Yersinia pestis (Barton et al., 2007) amb la protecció aconseguida mitjançant la producció millorada d'IFNy i l'activació sistèmica dels macròfags. De la mateixa manera, la infecció amb el paràsit helmíntic Nip-strongyles brasiliensis indueix un fenotip de macròfag a llarg termini que danya el paràsit i indueix la protecció contra la reinfecció independentment dels limfòcits T i B (Chen et al., 2014).

Les principals poblacions cel·lulars que s'ha informat que són responsables de la memòria immune innata són els monòcits, els macròfags derivats de monòcits i les cèl·lules assassines naturals (NK). Mentre que la protecció secundària de la infecció depenent dels macròfags no és específica, la memòria immune mediada per cèl·lules NK pot proporcionar una major especificitat. La primera evidència de la memòria de cèl·lules NK prové d'observacions de diferents ratolins amb deficiència de cèl·lules T i B (RAG knockout, SCID i nu/nu) que són capaços de muntar respostes de record sòlides a sensibilitzadors de contacte basats en haptens (O'Leary et al. al, 2006). Les cèl·lules NK poden mediar el contacte específic d'haptenshipersensibilitat(CHS) en aquests animals, però la memòria de les cèl·lules NK està restringida a les cèl·lules residents al fetge del NK.1.1 més DX5-CXCR6 més CD49a més el fenotip (OLeary et al, 2006; Paust et al, 2010; Peng et al., 2013). Les cèl·lules NK residents al fetge de ratolí poden desenvolupar memòria específica cap a una varietat d'haptens i altres antígens, incloses partícules semblants a virus (VLP); tanmateix, no es coneix el mecanisme de reconeixement d'antigen (Paust et al., 2010). També es van observar respostes de cèl·lules de memòria NK específiques de l'antigen i de llarga durada (esplènica i hepàtica) en macacs rhesus, cosa que suggereix que les cèl·lules NK de memòria específiques de l'antigen també poden existir en humans (Reeves et al., 2015)

Les cèl·lules NK poden ser activades pel citomegalovirus: després de la infecció amb citomegalovirus murí (mCMV) (Nabekura et al, 2015; Schlums et al., 2015; Sun et al, 2009; Sunset al., 2012), les cèl·lules NK que porten el receptor Ly49H proliferen , persistint en òrgans limfoides i no limfoides durant la fase de contracció de la resposta de les cèl·lules NK. Després de la reinfecció, les cèl·lules NK "de memòria" experimenten una expansió secundària, degranulant i alliberant ràpidament citocines, induint així una resposta immune protectora (Sun et al, 2009). S'han proposat diversos mecanismes possibles per explicar les propietats de memòria de les cèl·lules NK, que inclouen l'eix IL-12/IFNy (Sun et al, 2012) o l'activació de la molècula coestimuladora DNAM{{10} }} (molècula accessoria de DNAX-1, CD226) (Nabekura et al., 2014).

La memòria NK induïda per CMV sembla ser específica: els estudis amb ratolins no van demostrar cap resposta millorada de les cèl·lules de memòria NK induïdes per mCMV contra altres infeccions com la grip o la Listeria (Min-Oo i Lanier, 2014). De la mateixa manera, els estudis humans no mostren cap resposta de la població de cèl·lules NKG2C més CD57 més NK expandida en individus (H) CMV més individus (Hendricks et al, 2014). També s'ha suggerit que les cèl·lules NK preparades per citocines desenvolupen propietats semblants a la memòria. El ratolí i les cèl·lules NK humanes estimulades amb una combinació d'IL12, IL15 i IL18 van mostrar una producció millorada d'IFNy en resposta a l'estimulació secundària amb citocines o cèl·lules tumorals setmanes després de la preparació de citocines (Cooper et al., 2009; Keppel et al, 2013). Romee et al., 2012).

Les cèl·lules limfoides innates del grup 2 (ILC2) que comparteixen el progenitor limfoide comú amb les cèl·lules NK, B i T, no posseeixen receptors d'antigen però poden ser activades per citocines. També mostren el potencial de "recordar" el seu estat d'activació i generar respostes millorades a l'estimulació secundària. Al pulmó, els al·lèrgens inhalats estimulen els ILC2 per produir IL-5 i IL{-13 d'una manera depenent de IL-33- (Halim et al., 2014). Després de l'activació induïda per al·lèrgens, les ILC2 pulmonars experimenten una expansió seguida d'una fase de contracció en la qual no produeixen citocines. Una població d'ILC2 experimentades amb al·lèrgens persisteix al pulmó i als ganglis limfàtics. En un repte secundari amb al·lèrgens no relacionats, els ILC2 similars a la memòria munten una resposta immune més robusta. La sensibilització dels ratolins amb IL-33 va ser suficient per generar ILC2 de memòria sensible a l'estimulació secundària d'al·lèrgens que indica el caràcter no específic de l'antigen de la memòria ILC2 (Martinez-Gonzalez et al., 2016).

Aquestes observacions també poden destacar el posicionament únic de les ILC i les cèl·lules NK a la cruïlla evolutiva entre la immunitat innata i adaptativa.

En conjunt, aquests estudis humans i murins complementaris demostren que les respostes immunitàries innates tenen la capacitat de ser "entrenadas" i, per tant, exercir un nou tipus de memòria immunològica a la reinfecció, per a la qual s'ha proposat el terme immunitat entrenada (Netea et al, 2016; Netea et al., 2011). Recentment s'ha proposat una extensió del concepte d'immunitat entrenada per contenir també tipus de cèl·lules no immunes, com les cèl·lules epitelials (Cassone, 2018).