Informació sobre SARS-CoV-2 Variant d'Omicron Possibilitat d'escapament immunitari i Variant d'oportunitats terapèutiques potencials independents Part 2

4. Mecanismes de respostes immunitàries provocades per la vacuna contra la COVID-19

S'han desenvolupat i administrat diverses vacunes amb finalitats profilàctiques i terapèutiques contra les infeccions per SARS-CoV-2. Quatre vacunes han estat aprovades per l'Administració d'Aliments i Medicaments (FDA) dels EUA per a ús d'emergència, incloent BNT162b2 fabricat per Pfizer-BioNTech, mRNA1273 per Moderna i Ad26.COV2.S per Johnson & Johnson (J & J) i ChAdOx1 per AstraZeneca. [70,71,72,73,74,75,76]. Altres vacunes també estan en ús i moltes més encara estan en desenvolupament. S'ha trobat que la majoria de les vacunes augmenten la immunitat i, el que és més important, redueixen les infeccions per COVID-19, les hospitalitzacions i les morts en assaigs clínics [70,71,72, 73].

Aquestes vacunes utilitzen l'ARNm de la proteïna S com a plantilla per al virus SARS-CoV-2. Pfizer i Moderna utilitzen nanopartícules lipídiques (LNP) [77,78], i J & J i AstraZeneca van utilitzar adenovirus [75,79,80] com a vehicle de lliurament potent i versàtil. L'ARNm extracel·lular és fàcilment digerit per la RNasa als teixits, motiu pel qual les vacunes d'ARN nu tenen èxit [81]. L'adenovirus té ADN de doble cadena que es transcriu a ARNm i finalment es tradueix a una proteïna. L'ingredient actiu de totes les vacunes és l'ARNm. Les vacunes J & J i AstraZeneca comencen un pas abans que Pfizer i Moderna. L'objectiu final és el mateix, però, fer proteïna S. Com que els mecanismes específics de les respostes immunitàries induïdes per la vacuna contra la COVID-19 actualment s'entenen de manera incompleta, he descrit els mecanismes generals de la immunitat induïda per la vacuna contra les infeccions víriques, que també poden aplicar-se a la infecció per SARS-CoV-2. . A la figura 1 es presenta un diagrama esquemàtic que ofereix una visió general de la resposta immune de la vacuna.

La relació entre l'ARNm i la immunitat implica el paper de l'ARNm en el sistema immunitari. Durant una resposta immune, les cèl·lules immunitàries produeixen una varietat de molècules i proteïnes de senyalització, incloent molts tipus d'ARNm. L'ARNm té un paper regulador important en la resposta immune, pot regular l'expressió gènica de les cèl·lules, afectant així el progrés i el resultat de la resposta immune.

Concretament, l'ARNm pot estar implicat en la regulació de la resposta immune de diverses maneres, com ara:

1. ARNm que codifica molècules de senyalització: les cèl·lules immunitàries poden sintetitzar una varietat de molècules de senyalització mitjançant l'ARNm, com ara citocines i quimiocines, que poden afectar les activitats d'altres cèl·lules immunitàries, promovent o inhibint així les respostes immunitàries.

2. Regulació transcripcional: l'ARNm també pot afectar el nivell d'expressió gènica cel·lular mitjançant la regulació transcripcional, afectant així la resposta immune. Per exemple, certs ARNm regulen la resposta antiviral de les cèl·lules immunitàries.

3. Regulació de la traducció: el procés de transcripció i traducció de l'ARNm també pot estar regulat per cèl·lules immunitàries. Per exemple, a les cèl·lules immunitàries, els ARNm específics es poden traduir selectivament en proteïnes, controlant així la progressió de la resposta immune.

En resum, l'ARNm té un paper regulador important en el sistema immunitari i pot afectar el progrés i el resultat de la resposta immune, afectant així la capacitat del cos de resistir els patògens. Per tant, estudiar el mecanisme regulador de l'ARNm i la seva funció en la immunitat ajudarà a entendre el principi de funcionament del sistema immunitari i proporcionarà noves idees per al tractament i la prevenció de malalties. Des d'aquest punt de vista, hem de parar atenció a millorar la nostra immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat. Cistanche és ric en una varietat de substàncies antioxidants, com la vitamina C, carotenoides, etc. Aquests ingredients poden eliminar els radicals lliures i reduir l'oxidació. Estrès, millora la resistència del sistema immunitari.

Feu clic al suplement cistanche deserticola

Les vacunes COVID-19 s'administren per via intramuscular als músculs deltoides per obtenir efectes adversos mínims i la majoria de respostes immunogèniques [82,83,84]. El múscul deltoide conté moltes cèl·lules, com ara cèl·lules musculars, fibroblasts, cèl·lules immunitàries (majoritàriament cèl·lules dendrítiques, DC i macròfags) i cèl·lules assassines naturals (NK) (Fig. 1A). A les vacunes J & J i AstraZeneca, l'adenovirus s'uneix a la superfície de la cèl·lula hoste i, posteriorment, s'interioritza en un endosoma que escinda la closca viral i allibera l'ADN. Aquest ADN entra al nucli i es transcriu a ARNm.

Aleshores, aquest ARNm deixa el nucli cap al citoplasma. Igual que amb les vacunes basades en adenovirus, l'ARNm embolicat amb LNP s'uneix a la superfície cel·lular i s'interioritza, posteriorment trencant la closca dels LNP i alliberant l'ARNm al citoplasma (Fig. 1B). L'ARNm lliure del citoplasma s'uneix al ribosoma, una petita màquina que recull materials genètics i sintetitza la proteïna que està codificada en els materials genètics. Una cèl·lula de mamífer pot contenir uns 10 milions de ribosomes i gasta fins a un 60 per cent de la seva energia fent una proteïna, i es sintetitzen 80 tipus diferents de proteïnes [85]. En el cas de les vacunes COVID-19, produirà la proteïna S. Després de sintetitzar proteïnes S, les cèl·lules no les deixen sortir, com les cèl·lules secretores d'hormones. Dins de la cèl·lula, les proteïnes S s'alimenten a una altra petita màquina cel·lular anomenada proteasoma, que les descompone en trossos més petits. Els petits trossos de proteïnes S es carreguen en proteïnes especials que s'anomenen complexos d'histocompatibilitat principals. Hi ha dos tipus de MHC, com MHC I i MHC II.

Tot i que MHC I s'expressa per totes les cèl·lules, l'expressió de MHC II es limita principalment a DC i macròfags [86,87,88). Aquestes cèl·lules prenen un antigen estrany i el presenten a la seva superfície i després interaccionen amb altres cèl·lules immunitàries, conegudes com a cèl·lules presentadores d'antigen (APC) "professionals". Els petits trossos de proteïnes S es transporten al reticle endoplasmàtic (ER) a través d'un canal anomenat processament d'antigens associats al transportador (TAP) on es carreguen al MHC I naixent. La proteïna S carregada al MHC I va a la membrana cel·lular i es presenta a la superfície cel·lular de manera controlada (Fig. 1B). Un cop es presenten a la superfície cel·lular, les cèl·lules T citotòxiques (CD8 plus) reconeixen i s'uneixen al complex MHC I-. En unir-se al complex MHC I mitjançant el receptor de cèl·lules T (TCR) i la proteïna CD8, la cèl·lula T s'activa (Fig. 1C). En presència d'IL2, les cèl·lules CD8 plus segreguen perforines i granzimes, provocant l'apoptosi i la degradació de les cèl·lules musculars. Quan la cèl·lula es trenca, les proteïnes S i alguns ARNm s'alliberen de les cèl·lules. Les proteïnes S i l'ARNm són fagocitats immediatament pels APC, concretament, els macròfags i els DC. Després de la fagocitosi, els macròfags formen una vesícula al voltant de la proteïna S anomenada fagosoma. El fagosoma s'associa amb el lisosoma que està ple de lleixiu àcid que descompon la proteïna S. Una vegada més trencades, les proteïnes S es carreguen a l'ER que forma el MHC II. El complex proteic MHC II-S surt de l'ER i entra al fagolisosoma on les proteïnes S es descomponen en petits trossos. Els complexos proteics MHC II i S es mouen a la superfície cel·lular i es mostren de manera regulada (Fig. 1D). Ara, el complex de les cèl·lules immunitàries (macròfag) es connecta amb cèl·lules T ingènues o cèl·lules T auxiliars (CD4 plus) per induir l'activació. Les cèl·lules T naïves activades es converteixen en cèl·lules T helper 1 (Th1) o en cèl·lules Th2 (Fig. 1E).

Tanmateix, encara es desconeixen els responsables de les vies Th1 i Th2. Hi ha diverses hipòtesis per postular les vies. Les hipòtesis del PAMP i del medi de citocines inclouen quin tipus de receptor s'uneix al patogen/antigen per determinar quin tipus de resposta immune es produirà. Atès que l'activació de les cèl·lules immunitàries innates, especialment els macròfags i els DC, es produeix mitjançant patrons moleculars associats a patògens (PAMP). El PAMP és reconegut directament pels receptors de reconeixement de patrons de l'hoste (PRR) i els receptors de tipus toll (TLR). Si els TLR s'uneixen als patògens, els macròfags/DC intentaran activar la via Th1. D'altra banda, si els PRR es dediquen a unir-se als patògens, es pot activar la via Th2 [89,90]. A més, la presa de decisions també està influenciada per factors tissulars. Per descomptat, quan hi ha un patogen, el teixit començarà a danyar-se i s'iniciarà la inflamació local, i les citocines locals, les quimiocines s'alliberen pel procés inflamatori, com ara, entre d'altres, IL, TNF i proteïnes de xoc tèrmic. Les cèl·lules T ingènues no saben si seran la via Th1 o Th2.

Quan el macròfag està connectat amb les cèl·lules T ingènues, hi ha d'haver coestimulació en funció del tipus de receptors de cèl·lules T (TCR i PRR) o de citocines i quimiocines disponibles. Aquestes cèl·lules de connexió, macròfags o DC decidiran quines citocines influiran en la via [90]. Per exemple, si IL12 s'allibera al medi ambient en aquest moment, la cèl·lula T ingènua anirà a la via Th1 i si s'allibera IL4, la cèl·lula T ingènua anirà a la via Th2. Hi ha una altra teoria anomenada hipòtesi del llindar. Això és important perquè la via es selecciona per la dosi de la vacuna o per una càrrega de patògens presents en aquesta interacció de macròfags amb cèl·lules T ingènues. També determina per què la resposta immune d'una persona és humoral versus immunitat mediada per cèl·lules [90,91]. Aquesta hipòtesi va dir que si l'antigen és menor, normalment no hi ha resposta. Si la quantitat d'antigen o càrrega de patogen és intermèdia, s'agafa la via Th2, que és una via d'immunitat humoral. Si la càrrega de patogen/antigen és massa alta, es selecciona la via Th1, que és una via d'immunitat mediada per cèl·lules. Podria dependre de la dosi de la vacuna/patogen per decidir quin tipus de resposta immune s'activarà.

En presència d'IL 4 i IL 5, la cèl·lula Th2 activa les cèl·lules B per convertir les cèl·lules plasmàtiques que produeixen i secreten anticossos específics de l'antigen. Els anticossos viatgen per tot arreu a través de la sang i neutralitzen el patogen específic i, per tant, proporcionen una resposta immune humoral. I en presència d'IL2 i IL21, la cèl·lula Th1 activa les cèl·lules T citotòxiques per secretar perforines i granzimes que maten directament les cèl·lules infectades i, per tant, proporcionen la resposta immune mediada per cèl·lules (Fig. 1E). Ambdues vies també produeixen cèl·lules de vida llarga especialitzades anomenades cèl·lules B i T de memòria per a una protecció futura.

S'ha informat d'una reducció de la resposta immune humoral contra la variant d'Omicron en estudis amb mostres de plasma d'individus amb dues dosis de vacunes d'ARNm COVID-19 [92] i pacients amb infecció prèvia per SARS-CoV-2 [93] . Això no vol dir que també suprimeixi la immunitat mediada per cèl·lules T. S'ha informat que aquestes vacunes provoquen una resposta immune sòlida mediada per cèl·lules T que contribueix a una protecció significativa contra l'hospitalització o la mort [60,94,95,96] i és probable que tingui un paper central en el control del SARS-CoV{{{ 13}} infecció, inclòs omicron, però la seva importància ha estat relativament subestimada fins ara. De la mateixa manera, la immunitat innata té un espectre d'activitat ràpid i ampli que també té un paper important en la prevenció de la morbiditat, l'hospitalització i fins i tot la mort dels pacients. Les vacunes es poden mirar en molts punts finals, poden prevenir infeccions, transmissió, hospitalitzacions i morts fins a cert punt, és clar, i res és al 100 per cent.

5. Pot Omicron escapar de la immunitat generada per vacunes o infecció prèvia?

Amb l'aparició de noves variants de SARS-CoV-2 a causa de la mutació, els anticossos generats per les vacunes existents poden perdre la capacitat de neutralitzar diferents variants (148,149). Una pregunta clau ara és, fins a quin punt les mutacions en variants omicrons evaden la immunitat contra vacunes i/o infeccions anteriors? L'evidència anterior de la fugida immune, la seqüència genètica del SARSCoV-2 era diferent al voltant del 50 i el 79% dels seus cosins, el coronavirus de la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà (MERS-CoV) i el SARSCoV, respectivament. [97]. Un canvi de 50 bps en Omicron significa que el 0,167 per cent de la seqüència genètica és diferent del seu avantpassat, un canvi percentual massa petit per evadir la immunitat. Una línia d'evidència diferent és que els virus del xarampió i la poliomielitis tenen taxes de mutació elevades, la qual cosa demostra que el 95 per cent de les persones encara tenen anticossos que neutralitzen molt bé aquests virus amb la vacunació [98,99]. La vacuna contra el xarampió fa 70 anys que existeix, i la vacuna contra la poliomielitis durant una dècada.

Com s'ha esmentat anteriorment, la proteïna S, el mediador de l'entrada de la cèl·lula hoste i l'objectiu principal dels anticossos neutralitzants, s'ha utilitzat com a únic immunogen per produir vacunes [15,16,22] i la proteïna S d'Omicron conté 32 mutacions en comparació. a tipus salvatge, la meitat d'ells es troba en RBD (Fig. 2B i taula 1). Atès que la majoria de mutacions tenen poc o cap efecte sobre el comportament del virus. Tanmateix, depenent d'on es localitzin les mutacions al genoma del virus, poden afectar el comportament del virus, com ara la infecciositat i la virulència. La seqüència sencera de la proteïna S SARS-CoV-2 de tipus salvatge conté 1273 aminoàcids, 1271 al Delta i 1270 a l'Omicron, i està codificada per 3831 bps [100,101]. Una part de la proteïna S exposada a un anticòs al qual s'uneix l'anticossos s'anomena epítop. Els 1270 aminoàcids formen una proteïna que té una estructura tridimensional (3D), una proteïna S en Omicron, i que té diversos epítops (Fig. 2).

A partir d'aquesta estructura 3D de la proteïna S, podem imaginar que no tots els epítops d'aquesta proteïna estaran disponibles per a la unió d'anticossos. És raonable suposar que alguns epítops es plegaran i es mouran a l'interior, de manera que menys nombres quedaran exposats a l'exterior per a la unió d'anticossos. En general, entre sis i nou aminoàcids es combinen per formar un epítop que pot ser reconegut i unit per un anticòs. Tenint en compte que la proteïna S d'Omicron té 1270 aminoàcids si els dividim per 6 que farien 211 epítops linealment. Se sap que els epítops, especialment a les cèl·lules B i les cèl·lules T, són lineals i conformacionals, però encara no es coneixen les seves proporcions exactes [102]. Quan un virus o una vacuna entra al nostre cos, el sistema immunitari produeix diferents tipus d'anticossos que s'uneixen a diversos epítops. Els anticossos es poden classificar en classe 1, classe 2 i classe 3, dirigint-se a un lloc lleugerament diferent de la proteïna S i després neutralitzant el SARS-CoV-2.

Per exemple, una mutació anomenada E484K canvia la forma del lloc que identifiquen els anticossos de classe 2, fent-los menys potents. Omicron alberga la mutació E484A en aquest lloc i canvis similars als llocs per a les altres dues classes d'anticossos (taula 1). Trenta-dos (32) bps de la proteïna S d'Omicron han canviat, no tots els canvis de bp fallaran tots els anticossos rellevants. Alguns canvis són silenciosos, fins i tot canvis electroquímics, electromagnètics, fenotípics o de forma, no passa res i segueix sent igual. La qüestió és que tenim un canvi de 32 bps entre 200/300 epítops, aquests canvis de 32 bps poden fer uns 5-8 epítops. Alguns d'ells es superposaran. Però en imatges 3D grans es trobaran molts epítops. A més, si algú tingués una infecció prèvia, no només tindria epítops per a la proteïna S, sinó que també tindria anticossos contra altres proteïnes de superfície, com ara proteïnes de membrana (M), embolcall (E), nucleocàpsida (N) i fins i tot proteïnes no funcionals. Hi ha molts més epítops disponibles amb els quals els seus anticossos han intentat unir-se. Per tant, si el virus té algunes mutacions que no poden escapar de la immunitat, escaparà d'una petita part del sistema immunitari.

La taula 3 mostra que l'eficàcia/eficàcia de la vacuna va ser menor per a la variant Omicron que per a la Delta en els intervals de tots els temps després dels cursos primaris i la vacunació de reforç. Concretament, entre 14 i 28 dies després de la dosi de reforç, l'eficàcia de la vacuna d'ARNm contra Omicron baixa del 93% al 74%, però la vacuna encara pot reduir el risc d'hospitalització i mort per COVID-19 associada a Omicron [103, 104,105]. ]. En un estudi recent, Nielsen et al. [106] va recopilar dades de recursos nacionals danesos i va determinar l'eficàcia de la vacuna (VE) de la sèrie de vacunacions primàries contra la COVID-19 contra la reinfecció per SARS-CoV-2, l'hospitalització per COVID{-19 i mortalitat. Aquest estudi va demostrar que les vacunes encara són efectives contra la reinfecció del SARS-CoV-2 durant els períodes amb les variants de SARS-CoV-2 Alpha, Delta i Omicron, que oscil·len entre el 71 per cent, el 94 per cent i el 60 per cent. –62 per cent, respectivament, i amb una durada de fins a 9 mesos. Aquests resultats són coherents amb un estudi de Qatar que va mostrar un 55,1 per cent de VE contra la reinfecció amb Omicron després de dues dosis d'una vacuna d'ARNm COVID-19 i un 77,3 per cent després de tres dosis [107,108].

A més, diversos estudis sobre la immunitat humoral contra Omicron van demostrar que l'augment dels nivells d'anticossos neutralitzants a causa de la dosi de reforç o una combinació d'infeccions naturals, de manera que la neutralització d'anticossos contra Omicron en aquests grups és més o menys equivalent a la neutralització observada contra la variant Delta en els que estan vacunats de reforç [53,109,110,111,112,113]. A més, recentment, es va demostrar que el BNT162b2 i l'ARNm-1273 neutralitzen Omicron i variants anteriors amb anticossos de neutralització àmplia de reacció creuada significativament augmentats 9-12 dies després de la segona dosi [114]. Els nivells moderats d'anticossos neutralitzants poden protegir els individus de malalties greus, per tant, els investigadors sempre intenten extrapolar els nivells d'anticossos per determinar l'eficàcia de la vacuna. Tanmateix, els nivells d'anticossos eren força variables entre els pacients hospitalitzats amb COVID-19 [115]. Sabem que la gran majoria dels pacients poden combatre amb èxit les infeccions per COVID-19, fins i tot amb nivells d'anticossos molt baixos, i per descomptat, aquest punt indica altres aspectes del sistema immunitari, especialment la immunitat mediada per cèl·lules T. BioNTech i Pfizer van afirmar que dues dosis de la vacuna encara haurien de protegir contra malalties greus perquè la gran majoria de les estructures superficials de la proteïna S d'Omicron dirigides per les cèl·lules T, que solen aparèixer després de la vacunació, no es veuen afectades per mutacions a l'Omicron [116]. ].

Un estudi recent basat en bioinformàtica que va analitzar els epítops de cèl·lules T d'Omicron va demostrar que la majoria dels epítops predits de les cèl·lules T de la proteïna S d'Omicron no estan mutats en aquesta variant, cosa que suggereix que la immunitat existent de les cèl·lules T d'Omicron per vacunació o infecció natural no es veu afectada [117] . A més, diversos estudis recents han demostrat que la immunitat de les cèl·lules T encara confereix protecció contra la variant d'Omicron provocada per la vacunació o la infecció natural [114,117,118,119,120]. Una metaanàlisi recent de dades de 14.826.0342 participants en 13 estudis va trobar que la vacuna COVID-19 redueix eficaçment les infeccions de la variant Omicron [121]. El més sorprenent és que els no vacunats tenen una probabilitat cinc vuit vegades més gran de ser ingressats a l'hospital i cinc vegades més probabilitats de tornar a infectar-se amb Omicron en comparació amb els que estan vacunats principalment [95,122], cal destacar que pre- la immunitat existent, inclosa la immunitat humoral, mediada per cèl·lules i innata, causada per vacunes o infeccions prèvies, segueix sent fortament defensiva contra la COVID-19 relacionada amb Omicron. Per descomptat, no ho podem dir al 100 per cent, però sembla molt protector.

6. Variants de teràpies independents

Tot i que les vacunes tenen un paper important a l'hora de prevenir la propagació de la COVID{0}} i reduir les hospitalitzacions i la mortalitat, els pacients amb comorbiditats subjacents i immunodeprimides no es poden protegir només amb la vacunació. A més, les vacunes tenen un cert grau d'activitat dependent de variants, cosa que indica nous reptes per prevenir i controlar Omicron i/o emergents noves variants associades a COVID-19 [123]. Per tant, juntament amb les vacunes, és essencial identificar possibles terapèutiques dirigides a la fisiopatologia que actua independentment de la genètica del SARS-CoV-2 i les seves variants. A continuació, he enumerat diversos fàrmacs que tenen una potent activitat antiviral, antioxidant i anti-citocines.

6.1. Remdesivir

Remdesivir és un fàrmac antiviral d'ampli espectre que actua contra diversos virus d'ARN, com Coronaviridae, Paramyxoviridae i Filoviridae [124,125,126,127,128]. Va ser desenvolupat originalment per combatre les infeccions per Ebola i virus relacionats [124]. El remdesivir és un profàrmac de l'anàleg de l'adenosina, que es converteix en metabòlits actius, GS-44152, nucleòsid trifosfat (NTP), per l'hoste [129]. El NTP competeix amb el trifosfat d'adenosina (ATP) per incorporar-se a la cadena d'ARN naixent [130] (Fig. 3). Com a anàleg de nucleòsids, el relliver tanca la replicació viral actuant com un "fals bloc de construcció" que és disfuncional i, per tant, finalitza la replicació/transcripció (Fig. 3). En un estudi in vitro, Wang et al. [131] va revelar que la recuperació és altament eficaç contra les infeccions per SARS-CoV-2 a les cèl·lules epitelials respiratòries humanes. A partir de les dades existents d'estudis in vitro [131], s'han completat diversos assaigs clínics aleatoris (ECA) de remdesivir entre pacients adults hospitalitzats amb COVID-19 [132,133]. Els ECA són l'estàndard d'or per a l'avaluació de l'eficàcia terapèutica potencial. Un ECA de remdesivir va demostrar que tant un curs de 10-dia com un curs de 5-dia escurçaven el temps de recuperació en pacients hospitalitzats amb COVID-19 [133].

Un altre ECA doble cec d'un curs de 3-dia de remdesivir tenia un perfil de seguretat acceptable i va provocar un risc d'hospitalització o mort un 87 per cent més baix que un placebo dins dels 7 dies posteriors a l'aparició dels símptomes [134]. A partir de les dades dels ECA, Remdesivir (VeklurR) ha estat aprovat per la FDA dels EUA per primera vegada com a primer fàrmac antiviral per al tractament de pacients amb símptomes lleus a moderats de COVID-19 i és una població d'alt risc. per a la progressió a COVID-19 greu, inclosa l'hospitalització o la mort de 12 anys o més [135]. Però el fàrmac s'ha de medicar per via intravenosa, cosa que limita dràsticament la seva utilitat, especialment a les zones on les clíniques d'infusió poden no estar fàcilment disponibles. A més, l'assaig solidari dut a terme per l'Organització Mundial de la Salut (OMS) no va trobar aquest benefici [136]. Aquests emfatitzen la necessitat de buscar nous fàrmacs antivirals.

6.2. Molnupiravir

El molnupiravir és un fàrmac antiviral que recentment s'ha provat en assaigs clínics aleatoritzats controlats amb placebo per al tractament de pacients amb COVID-19 [137]). El molnupiravir és un anàleg de nucleòsids que augmenta la freqüència de la mutació de l'ARN viral per l'ARN-polimerasa depenent de l'ARN (RdRp) i inhibeix diverses replicacions virals, inclosa la SARS-CoV-2 en models animals i humans [138,139,140, ​​141,142,143]. Quan el molnupiravir entra a la cèl·lula, es converteix a la seva forma activa, -dN4 -desoxicitidina trifosfat (M). L'RdRp viral del SARS-CoV-2 pot utilitzar la M com a substrat en lloc del trifosfat de citidina o trifosfat d'uridina. El RdRp és un enzim extremadament important per a la replicació del virus SARS-CoV-2. L'ARN que conté M es pot utilitzar com a plantilla després condueix a productes d'ARN mutats, que no admeten la replicació de nous virus intactes (Fig. 3) [140], tal com prediu el model de "catàstrofe d'error" [138, 144,145] . Atès que el mecanisme d'acció de Molnupiravir és independent de les mutacions de la proteïna espiga, s'espera que funcioni contra Omicron.

De fet, Molnupiravir va tenir una eficàcia similar contra l'estudi in vitro Alpha, Beta, Gamma, Delta i Omicron de cèl·lules VeroE{{{0}}GFP, tot i que encara no hi ha estudis clínics que indiquin l'eficàcia de Molnupiravir en persones infectades. amb Omicron [146]. Es va realitzar un ECA doble cec en adults no hospitalitzats amb 800 mg de medicació oral per a la covid-19 diaris durant un curs de 5-dia abans de l'ona Omicron (de maig de 2021 a novembre de 2021). En l'anàlisi de 1.433 participants, el percentatge de participants que van ser hospitalitzats o que van morir fins al dia 29 va ser significativament menor: 6,8 per cent (48 de 709) en el grup d'intervenció en comparació amb el 9,7 per cent (68 de 699) en el grup placebo (RR, − 3,1 per cent; IC del 95 per cent, − 5,9 a − 0,1) [137] (Taula 4). En un altre estudi, s'ha trobat que el molnupiravir redueix el risc d'hospitalització o mort en un 50 per cent en pacients adults no hospitalitzats [147]. D'acord amb les dades, la FDA ha autoritzat el molnupiravir per a l'ús d'emergència per al tractament de COVID-19 lleu a moderat en adults amb resultats positius de proves directes de SARS-CoV-2 que tenen un alt risc. per a la progressió a COVID-19 greu, incloses les hospitalitzacions i la mort.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ és un producte combinat que conté nirmatrelvir [PF-07321332] i ritonavir. El nirmatrelvir és un inhibidor principal de la proteasa del SARS-CoV-2 (inhibidor de la proteasa Mpro, 3CLpro o nsp5), un enzim clau que els virus necessiten per multiplicar-se al cos humà [148]. La inhibició del SARS-CoV-2 Mpro fa que el virus sigui incapaç de processar precursors de poliproteïnes, evitant així la replicació viral (figura 3). Breument, quan el virus s'uneix a les cèl·lules a través dels receptors ACE2, allibera el seu ARN viral al citoplasma cel·lular. Els ribosomes de l'ARN produeixen cadenes de poliproteïnes. Les llargues cadenes de proteïnes són escindes per enzims anomenats proteases en proteïnes virals més petites. La proteïna viral forma un complex que després condueix a la replicació de l'ARN, finalment, es produeix el muntatge i l'alliberament d'un nou virus per completar el procés. Atès que el nirmatrelvir contingut en Paxlovid™ bloqueja la proteasa principal, 3CL, i evita la descomposició de la poliproteïna en segments més petits.

Això finalment impedeix la replicació de l'ARN i atura la producció viral. El ritonavir és un inhibidor del CYP3A inclòs per augmentar les concentracions plasmàtiques de nirmatrelvir. S'utilitzaven dosis més altes de ritonavir com a inhibidor de la proteasa del VIH [149]. Un estudi in vitro recent suggereix que els mutants Mpro de les variants del SARS-CoV-2 segueixen sent susceptibles al nirmatrelvir. Van identificar les variants Mpro més freqüents, com ara G15S, T21I, L89F, K90R, P132H i L205V en diferents llinatges SARS-CoV{-2, inclosos Beta, Lambda i Omicron, i l'assaig bioquímic va demostrar que El nirmatrelvir té una potència prometedora contra totes les variants, cosa que indica que Paxlovid ™ pot ​​ser eficaç contra la variant Omicron [150]. En un assaig de fase II/III doble cec i controlat amb placebo realitzat per Pfizer Inc. S'ha trobat que Paxlovid™ redueix el risc d'hospitalització i mort en un 89 per cent quan s'administra dins dels 3 dies posteriors a l'aparició dels símptomes (taula 4). En particular, es va trobar que la taxa de mortalitat es va reduir amb una significació estadística alta (p <0, 0001) [151,152]. Una metaanàlisi recent de 18.568 dades de pacients de 41 ECA que compara l'eficàcia dels fàrmacs antivirals en pacients amb COVID-19 va trobar que el malnupiravir i el simeprevir-ritonavir (Paxovid™) van reduir significativament el risc d'hospitalització i mort. Paxlovid™ és més eficaç que el malnupiravir per reduir el risc d'hospitalització [153]. Aquestes troballes generen noves esperances que Paxlovid™ sigui una teràpia prometedora per als pacients amb COVID-19. A més, actualment s'estan duent a terme diversos assaigs clínics de Paxlovid™ i es donaran a conèixer aviat [154, 155,156,157].

A partir de l'eficàcia potencial existent contra la COVID-19, la FDA ha atorgat l'autorització d'ús d'emergència al fàrmac antiviral de Pfizer, Paxlovid™, el desembre de 2021 per al tractament de la COVID-19 lleu a moderada en adults i pacients pediàtrics. (12 anys i més). Està dissenyat per donar-se aviat després del diagnòstic dins dels 5 dies següents als símptomes que tenen un alt risc de progressió a COVID-19 greu, inclosa l'hospitalització o la mort. S'ha observat que el nirmatrelvir és segur i ben tolerat sense efectes secundaris a dosis orals de fins a 600 mg/kg diaris en micos i 1000 mg/kg diaris en rates durant 14 dies [158]. Paxlovid™ és el primer tractament antiviral oral a casa per a la COVID-19 i es considera un fàrmac "que canvia el joc", ja que no requereix una infusió intravenosa com el remdesivir.

6.4. Fluvoxamina

La fluvoxamina és un fàrmac aprovat per la FDA per a determinades condicions psiquiàtriques, com ara el trastorn depressiu major, el trastorn afectiu estacional, el trastorn obsessiu-compulsiu i el trastorn d'estrès postraumàtic, però també sembla que hi ha una part que juga en la reducció de l'estrès oxidatiu i la inflamació. i fins i tot una tempesta de citocines que està implicada almenys en part en algunes hospitalitzacions relacionades amb COVID-19. La funció principal de la fluvoxamina es coneix com a inhibidor selectiu de la recaptació de serotonina (ISRS) que augmenta eficaçment la concentració de serotonina a l'esquerda sinàptica o la zona, provocant un augment de l'estimulació d'aquests receptors de serotonina i, finalment, provocant un patró excitador en el post. -receptor sinàptic i finalment alleuja els trastorns anteriors [159]. El mecanisme d'acció de la fluvoxamina en COVID-19 encara és desconegut, però té potents activitats antioxidants i anti-citocines que serien beneficioses per millorar els resultats de COVID-19 (figura 4). L'evidència acumulada suggereix que el virus SARS-CoV-2 causa estrès oxidatiu a les cèl·lules.

A més, els pacients amb COVID-19 amb obesitat, diabetis, malalties cardíaques, envelliment i condicions immunosupressores presenten nivells elevats d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i estrès oxidatiu [160]. L'enzim de recaptació d'inositol un alfa (IRE1), una proteïna de la membrana mitocondrial, pot detectar l'augment dels nivells de ROS a la cèl·lula, i mitjançant diversos processos complexos, essencialment, l'IRE1 activa el factor nuclear kappa beta (NF-κB) que entra al nucli. i provocar que la transcripció de l'ADN produeixi factors inflamatoris incloses les citocines, com en la tempesta de citocines [161,162]. L'estrès oxidatiu juntament amb la tempesta de citocines és un segell conegut de la COVID-19 greu -19 [160]. A més de ser un ISRS, la fluvoxamina estimula el receptor sigma 1 (SIR), una membrana mitocondrial que en realitat es combina amb IRE1 i essencialment la refreda i li impedeix fer gran part de la seva activitat com l'estimulació de NF-κB que provoca una reducció d'una citocina. tempesta [161,163]. Altres mecanismes suggerits que poden contribuir a la prevenció de la COVID-19 inclouen la reducció de l'agregació plaquetària, la inhibició de l'alliberament d'histamina dels mastòcits i la interferència amb el tràfic viral endolisosomal [164,165].

Per tenir funcions tan prometedores, els científics van dissenyar un ECA per veure si la fluvoxamina milloraria o no els resultats en COVID{{{{20}}}}, i el resultat es va publicar el novembre de 2020 [166]. En aquest ECA (n=152), s'ha trobat que la fluvoxamina prevé el deteriorament clínic en pacients ambulatoris adults infectats amb SARS-CoV-2. Posteriorment, es van trobar resultats similars en un estudi de cohort observacional prospectiu i no aleatoritzat i una metaanàlisi de fluvoxamina en pacients ambulatoris (n=113) ​​infectats amb SARS-CoV-2 [167,168]. Com que la mida de la mostra era petita, aquests estudis van encoratjar fortament més ECA doble cec amb una mida de mostra gran. Posteriorment, un ECA doble cec de gran mida de mostra (n=1480) va trobar que el tractament amb fluvoxamina a una dosi de 100 mg durant 10 dies va reduir significativament l'hospitalització o la mort en un 29 per cent (IC del 95 per cent 0,54-0,93) en pacients ambulatoris de risc en comparació amb el grup placebo (taula 4) [169]. També van comparar tres compostos, fluvoxamina, metformina i ivermectina. La metformina i la ivermectina no van mostrar efectes beneficiosos. La fluvoxamina pot ser el medicament candidat més atractiu per a la fase inicial de la COVID-19. Té perfils de seguretat, disponibilitat generalitzada i és molt barat d'administrar per via oral i també es pot utilitzar per a nens i adolescents [170]. Una metaanàlisi recent de 4842 participants en vuit estudis que van combinar Fluvoxamine amb Paxlovid™ o Malnupiravir va demostrar que aquests nous fàrmacs eren significativament efectius per reduir les taxes de mortalitat i hospitalització en pacients amb COVID-19 associats a Omicron [171].

6.5. Tempol

Recentment, l'Institut Nacional de Salut (NIH) ha destacat Tempol com un possible candidat terapèutic per al tractament de la COVID-19. La resposta immune hiperinflamatòria atribuïda a una tempesta de citocines juntament amb l'estrès oxidatiu contribueix a la patogènesi de la COVID-19 que es caracteritza per una disfunció de les cèl·lules endotelials i una enodteliitis que provoca una trombosi que pot danyar els pulmons i altres òrgans vitals que condueixen al cor. atac i un ictus cerebral i, finalment, pot causar la mort [160]. S'afirma que Tempol posseeix una activitat "Tres en un", com ara antiinflamatòria, antiviral i antioxidant, ja que aquesta activitat va generar noves esperances que Tempol seria una teràpia prometedora per als pacients amb COVID-19. A partir de les activitats, Adamis Pharmaceuticals ha presentat una sol·licitud per demanar la designació ràpida de la FDA per a Tempol com a medicament potencial per a la gestió de COVID-19 a casa.

Tempol és un nitròxid de cicle redox que promou el metabolisme de ROS i millora la biodisponibilitat de l'òxid nítric (NO) [172,173]. Tanmateix, la disminució de la biodisponibilitat del NO condueix a una disfunció de les cèl·lules endotelials [174], que contribueix a l'alliberament de factors de coagulació que condueixen a la trombosi [160,175]. Tempol té una activitat mimètica de la superòxid dismutasa (SOD) que catalitza la dismutació del superòxid (O2 − ) en O2 i H2O2. Els estudis preclínics de Tempol han demostrat una disminució de les malalties induïdes per la isquèmia/reperfusió per la seva activitat d'eliminació de radicals lliures [176,177,178]. A més, s'ha trobat que Tempol disminueix l'estrès oxidatiu activant la via del factor 2 relacionat amb el factor eritroide 2-nuclear (Nrf2). S'ha demostrat que Tempol disminueix les citocines proinflamatòries, fins i tot la tempesta de citocines mitjançant la inactivació de la via NF-κB [179]. Els estudis preclínics de Tempol han demostrat una disminució de les citocines inflamatòries d'una varietat de tipus cel·lulars [172,179].

Recentment, s'han investigat els efectes anti-citocines de Tempol en pacients amb COVID-19. Els autors van trobar una disminució significativa de múltiples citocines derivades de cèl·lules T i APC de les cèl·lules de COVID-19 in vitro [180]. A més, s'ha trobat que Tempol disminueix les infeccions per COVID-19 inhibint el RdRp i bloquejant la replicació viral del SARS-CoV-2 in vitro [181]. L'informe anterior va mostrar que Tempol reacciona directament amb el cúmul de ferro-sofre (Fe-S) i va poder oxidar i desmuntar el cúmul Fe-S [182]. El clúster Fe-S present a la subunitat catalítica del RdRp és essencial per a la replicació i propagació del SARS-CoV-2. En un informe recent, Maio et al. va demostrar que Tempol i remdesivir van inhibir sinèrgicament l'activitat del RdRp i van bloquejar la replicació del SARS-CoV-2 [181].

En general, tot i que la majoria dels estudis són preclínics amb models animals i cultius cel·lulars, es creu que Tempol pot suprimir la producció de citocines i protegir els òrgans calmant la inflamació, disminuint l'estrès oxidatiu i l'aglomeració de plaquetes [172,179, 180,181,183]. Es necessiten amb urgència diversos ECA per aclarir el paper de Tempol en la reducció de la infecció per SARS-CoV-2. Es va iniciar un ECA adaptatiu de fase 2/3 per examinar els efectes de Tempol en la prevenció de l'hospitalització per COVID-19 en pacients amb infecció per SARS-CoV-2 (taula 4) [184]. Tot i que els resultats d'aquest estudi estaran disponibles en breu i proporcionaran informació valuosa sobre fins a quin punt Tempol beneficia als pacients amb COVID-19, les fortes activitats antivirals, anti-citocines i antioxidants poden ser una estratègia potencialment beneficiosa en els primers i en els casos greus. Infecció per SARS-CoV-2.

6.6. Vitamina D

La vitamina D és un liposoluble que es sintetitza de manera endògena al nostre cos a través de l'exposició a la llum solar i també es pot obtenir per suplementació. Se sap que els nivells sèrics de 30 ng/ml de vitamina D són essencials per augmentar la immunitat [185], mentre que per sota de 20 ng/ml es considera una deficiència de vitamina D, i els nivells entre 21 i 29 ng/ml es consideren insuficients [186] . En general, la producció de malalties en un individu, inclosa la COVID-19, depèn en gran mesura de la immunitat de l'hoste, com ara la immunitat innata i adaptativa, de manera que augmentar la immunitat és una estratègia molt important per combatre la malaltia. La vitamina D augmenta el sistema immunitari innat que redueix la càrrega viral i redueix la sobreactivitat del sistema immunitari adaptatiu i la tempesta de citocines, reduint així la mortalitat de COVID-19 [187]. Hi ha una àmplia evidència que la vitamina D és un agent terapèutic potent contra les infeccions per SARS-CoV-2 (taula 4) [187,188,189,190]. A més, el suplement combinat de vitamina D i L-cisteïna, COVID-19, és més eficaç per reduir el risc d'estrès oxidatiu i tempesta de citocines durant la infecció [191]. La deficiència de magnesi també s'ha relacionat amb una reducció de la resposta immune i, per tant, un augment de la inflamació [192], i s'ha demostrat que la suplementació amb vitamina D augmenta la immunitat [193]. A més, la vitamina D en combinació amb suplements de NAC té un gran potencial per reduir l'estrès oxidatiu així com per augmentar la immunitat contra la infecció per SARS-CoV-2 [191].

6.7. Vitamina C

La vitamina C és una vitamina essencial soluble en aigua, la deficiència de la qual provoca estrès oxidatiu i inflamació, i una immunitat reduïda. S'ha informat que un nivell plasmàtic normal és de 50 μmol/L [194], amb hipovitaminosi per sota de ~ 23 μmol/L i deficiència per sota d'11 μmol/L [195]. Així, els pacients amb deficiència de vitamina C poden, en general, tenir un risc més elevat de patir COVID-19 i, per tant, beneficiar-se de prendre vitamina C. Un estudi observacional de 21 pacients crítics de COVID-19 ingressats a la UCI va trobar que els 11 pacients supervivents tenien nivells plasmàtics de 29 μmol/L de vitamina C, mentre que els no supervivents tenien 15 μmol/L [196]. Un assaig clínic recent de vitamina C va mostrar un benefici potencial per als pacients crítics amb COVID-19 en millorar l'oxigenació [197]. S'ha trobat que la vitamina C augmenta la producció d'IFN que millora la resposta antiviral [198,199]. A més, s'ha demostrat que la vitamina C redueix la inflamació, fins i tot la tempesta de citocines, inactivant la via NF-κB [200]. També pot reduir la formació de trampa extracel·lular de neutròfils (NET) que s'associa amb danys vasculars i coagulació de la sang [201]. A més, redueix l'estrès oxidatiu que resulta en una millora de la integritat endotelial i la cicatrització de ferides, que pot ser una estratègia potencialment beneficiosa per a les infeccions primerenques i greus de SARS-CoV-2 [202,203,204].

7. Conclusió

L'evidència creixent suggereix que els nivells de neutralització d'anticossos contra la infecció per Omicron van disminuir en comparació amb les soques ancestrals de SARS-CoV-2 dels que van rebre la vacuna primària o d'aquells que estaven infectats prèviament amb SARS-CoV-2. Tanmateix, els nivells d'anticossos neutralitzants s'han mantingut superiors al 55 per cent després de la vacunació primària i han millorat amb dosis de reforç per sobre del 74 per cent. En contrast amb la troballa de la resposta immune humoral, diversos conjunts de dades d'immunitat cel·lular van concloure que el 70-80 per cent de les respostes CD4 plus i CD8 plus es van mantenir per a la infecció per Omicron, aquells que havien estat infectats prèviament i/o havien estat vacunats prèviament. La immunitat de les cèl·lules T ben conservada a Omicron pot ajudar a protegir contra malalties greus i possiblement reduir el risc d'hospitalització i fins i tot de mort. En cert sentit, a causa de l'aparició de diferents variants del SARS-CoV-2, la vacuna per si sola no pot proporcionar una protecció del 100% contra la pandèmia. A més de la dependència de variants, els individus immunodeprimits han reduït significativament l'eficàcia de la vacuna, fins i tot després d'una dosi de reforç. S'espera que les intervencions terapèutiques dirigides a l'estrès oxidatiu, la tempesta de citocines i la replicació viral siguin efectives en la gestió de pacients greus o crítics de COVID-19.

Recents estudis observacionals, preclínics i ECA suggereixen que Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine i Tempol han mantingut els antioxidants, les anticitocines i l'activitat antiviral contra la infecció COVID-19 associada a Omicron. És important destacar que les precaucions de salut pública existents, com ara portar mascaretes, evitar espais tancats, mantenir la distància física i la higiene de mans que sigui efectiva contra variants anteriors haurien de ser efectives contra la variant Omicron. A més d'aquests, recomanem dormir almenys 8 hores cada nit, evitar l'estrès i la fatiga, fer exercici físic adequat, exposició adequada a la llum solar, així com prendre micronutrients, incloent vitamines (vitamina D i vitamina C) i minerals (magnesi, zinc, seleni) que milloren la immunitat general i seran beneficiosos per prevenir la infecció per Omicron. Col·lectivament, els coneixements actuals apunten a possibles llacunes en la investigació i ajudaran al desenvolupament de vacunes COVID-19 i fàrmacs antivirals de nova generació per combatre l'Omicron, els seus sublinatges o les noves variants properes del SARS-CoV-2 .

Declaració de contribució de l'autor

MS Alam és l'únic autor de l'article.

Declaració de finançament

Aquesta investigació no va rebre cap subvenció específica d'agències de finançament del sector públic, comercial o sense ànim de lucre.

Declaració de disponibilitat de dades

Dades incloses a l'article/supp. material/referència a l'article.

Declaració d'interès

Els autors declaren no conflicte d'interessos.

Referències

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, The emergence of novel coronavirus disease (COVID-19) in Bangladesh: present status, challenges, and future management, J. Adv. Veter. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: aquesta crisi pot ser transformadora per a la salut global? Global Public. Salut 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Tauler de control del coronavirus (COVID-19) de l'OMS. https://covid19.who.int/, 2022. (Consulta el 14 de març de 2022). Accés.

[4] Dades OWi, Vacunes contra el coronavirus (COVID-19), 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Consulta l'1 de gener de 2023). Accés.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Omicron Variant in Southern Africa, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 variants and ending the COVID-19 pandemic, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Sequence analysis of the emergent SARS-CoV-2 variant Omicron in South Africa, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Virological Characteristics of the SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Spike, Cell, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: què sabem dels sublinatges omicrons? BMJ (2022) 376.

[10] E. Actualització, SARS-CoV-2 Omicron Sub-linatges BA. 4 i BA. 5, 2022 [(consultat l'1 de juny.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Avaluació funcional de l'entrada cel·lular i l'ús del receptor per a SARS-CoV-2 i altres betacoronavirus del llinatge B, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2, Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, El mecanisme de fusió de la membrana del coronavirus ofereix un objectiu potencial per al desenvolupament antiviral, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, L'entrada de cèl·lules SARS-CoV-2 depèn de ACE2 i TMPRSS2 i està bloquejada per un inhibidor de la proteasa provat clínicament, Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD mostra una afinitat d'unió més feble que la variant Delta actualment dominant amb l'ACE2 humà, Signal Transduct. Apuntat allà. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Els dos primers casos importats de SARS-CoV-2 omicron variant: municipi de Tianjin, Xina, 13 de desembre de 2021, Xina CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, l'enfocament mNGS basat en ARN identifica una novel·la coronavirus humà de dos casos individuals de pneumònia al brot de Wuhan del 2019, Emerg. Microbi. Infectar. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV{{3 }} Fitness over Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Unió al receptor de glicoproteïna d'espiga d'Omicron El domini presenta una capacitat de super-aglutinant amb ACE2 però no l'anticòs monoclonal convalescent, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) ), característiques destacades, problemes de salut global elevats i estratègies per contrarestar-la enmig de la pandèmia COVID-19 en curs, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron escapa de la majoria del SARS existent -CoV-2 anticossos neutralitzants, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike Mediated Immune Escape, Infectivity and Cell-Cell Fusion, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Pèrdua variable de potència d'anticossos contra SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Broadly neutralizing anticorps overcome SARS-CoV{{ 2}} Desplaçament antigènic Omicron, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN Team, Omicron escapa àmpliament però incompletament de la neutralització de Pfizer BNT162b2, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, L'evasió d'anticossos sorprenent manifestada per la variant Omicron del SARS-CoV -2, Nature 602 (7898) (2022) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Altered TMPRSS2 usage by SARSCoV{{2} } Omicron impacta la infectivitat i la fusogenicitat, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structural Diversity of the SARS-CoV-2 Omicron Spike, cèl·lula molecular, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Variant Omicron: evasió d'anticossos i crio- Estructura EM del complex de proteïna d'espiga-ACE2, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Structural basis of SARS-CoV-2 Omicron evasió immune i compromís del receptor, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com