Entrellaçats i finament equilibrats: morfologia, dinàmica, funció i malalties del reticle endoplasmàtic Part 2

2.2. Subdominis ER estructurals i funcionals

Des que es van obtenir les primeres imatges de microscòpia electrònica de l'ER, s'ha plantejat la hipòtesi de diferents dominis estructurals de l'ER, que són responsables de funcions específiques.

La relació entre dominis estructurals i memòria és un dels temes importants en l'estudi de la memòria. Els dominis estructurals es refereixen a àrees del cervell responsables de diferents funcions, com ara dominis estructurals visuals, dominis estructurals auditius, etc. Com que els diferents dominis estructurals corresponen a informació sensorial diferent, els seus mètodes de processament i regles d'emmagatzematge al cervell també són diferents, cosa que serà afecta la formació i el manteniment de la memòria.

La investigació ha descobert que la informació en diferents dominis estructurals s'emmagatzema al cervell en moments específics i després es codifica, s'emmagatzema i es recupera. Per exemple, la informació auditiva s'ha de memoritzar immediatament, mentre que la informació visual es pot memoritzar amb retard. Això demostra que la informació en diferents dominis estructurals té diferents característiques de memòria i requereix diferents estratègies de memòria per ser memoritzades.

A més, hi ha interaccions entre diferents dominis estructurals. La investigació demostra que la informació visual i auditiva es poden complementar per millorar la memòria. Per exemple, quan s'aprèn una paraula, l'observació de la seva aparença i pronunciació es pot emmagatzemar al cervell al mateix temps, cosa que pot augmentar la quantitat de memòria i la qualitat de la paraula.

La investigació també ha descobert que les emocions poden influir en la formació i retenció dels records. El domini de l'estructura emocional i el domini de l'estructura de la memòria al cervell estan interconnectats. Els alts i baixos de les emocions afectaran la transmissió del senyal i el processament de la informació al cervell, afectant així la formació i el manteniment de la memòria.

Per tant, per millorar la memòria, hem d'entendre la relació entre diferents dominis estructurals, adoptar les corresponents estratègies de memòria i també mantenir un bon estat emocional. Mitjançant l'aprenentatge actiu i l'estil de vida, podem millorar contínuament les nostres capacitats de memòria i fer que el nostre cervell sigui més saludable i fort. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

A la dècada de 1950, George E. Palade es va adonar que les làmines d'ER tendien a estar tapats de ribosomes, coneguts com a ER rugós, mentre que els túbuls estaven en gran part lliures de ribosomes o llisos [46,47]. Aquesta diferència d'estructura en diferents regions de la xarxa va provocar la hipòtesi dels subdominis funcionals ER. Des de llavors, s'ha dut a terme un treball important per correlacionar la morfologia de l'ER amb la seva funció.

2.2.1. Fàbrica de Proteïnes i Control de Qualitat

El paper més ben entès de l'ER és sintetitzar i inserir proteïnes a la membrana o al lumen de l'ER, i això passa principalment pels ribosomes que s'associen a la cara citosòlica de l'ER, on la cadena polipeptídica recentment sintetitzada es trasllada a través del translocó Sec61, tal com es va revisar a aquest número especial de Sicking et al. [48].

InS. Cerevisiae, es va trobar que la densitat del ribosoma de fulla era significativament més gran que la densitat del ribosoma dels túbuls [49]. Com que els ribosomes s'uneixen a l'ER per permetre la traducció de proteïnes secretores o lligades a la membrana, aquest resultat, juntament amb els resultats d'estudis de microscòpia electrònica com els de Palade [46, 47], van portar a la idea que les làmines són el lloc principal per a la biosíntesi de proteïnes. a urgències. La curvatura relativament baixa de la membrana i el gran volum lumenal de les làmines són òptims tant per a la unió de ribosomes o poliribosomes a la bicapa com per a l'accessibilitat de les chaperones als pèptids naixents necessaris per al plegat i modificacions post-traduccions.

D'acord amb la idea que les làmines de ER rugosa amb ribosomes formen un domini funcional de "fàbrica de proteïnes", les cèl·lules especialitzades en la secreció de proteïnes, com les cèl·lules secretores del pàncrees, tenen una proporció més alta de fulles ER que les cèl·lules que secreten molt poques proteïnes, com ara les cèl·lules secretores pancreàtiques. com a cèl·lules epitelials i neurones [50]. Els components del translocon també es van enriquir en làmines [13].

En conjunt, aquests resultats suggereixen fermament que les làmines són la ubicació principal de la biosíntesi de proteïnes a l'ER. Les proteïnes de membrana i lumens recentment sintetitzades han de plegar-se correctament i modificar-se de manera apropiada post-traduccionalment, per exemple mitjançant l'addició i posterior retallada de cadenes de glicans i la formació de ponts disulfur (revisats a [51,52]).

Aquest procés implica múltiples chaperones i enzims residents en ER que actuen en seqüència per ajudar i controlar l'estat correcte de plegament i glicosilació mitjançant el cicle de calnexina/calreticulina. Qualsevol proteïna que no es plegui es reconeix i s'elimina d'aquest cicle, per ser retrotranslocada fora de l'ER i degradada pel proteasoma en una degradació associada a ER processada (ERAD) [51].

La càrrega de proteïnes malplegades es controla de prop i, si s'acumulen massa, es desencadena la resposta proteica desplegada (UPR), la qual cosa condueix a la regulació de les proteïnes clau residents en ER necessàries per al plegament de proteïnes combinades amb la inhibició de la síntesi de proteïnes [53].

Tot i que les proteïnes implicades en el plegament i l'addició de glicans es distribueixen de manera ubiqua per tot l'ER, hi ha proves que certes proteïnes clau en el control de qualitat i les vies ERAD es poden concentrar en estructures especialitzades anomenades compartiment de control de qualitat derivat de l'ER (ERQC) que es localitza al costat del nucli. [52]. Tot i que la naturalesa exacta d'aquest compartiment i com està connectat a l'ER a granel encara no està clara, la seva localització depèn de la dineïna motora del microtúbul [54].

Curiosament, s'ha vist que l'estrès ER prolongat indueix la formació reversible de spires de membranes ER lliures de ribosomes que contenien el translocó Sec61 i l'enzim de senyalització keyUPR quinasa ER similar a PKR (PERK), però no reticulons, CLIMP63 o calreticulina del marcador telumenal [55]. ]. Els espirals es van formar a partir d'estructures vesiculars/tubulars que van sorgir des de l'ER a través de la via COPII (vegeu més avall) i posteriorment es van fusionar i aplanar. Això és molt diferent de les condicions normals, on Sec61 està exclosa de les vesícules COPII.

Aquests espirals poden facilitar dos resultats UPR: la inhibició de la translocació de proteïnes mitjançant la segregació i la inactivació de translocons i l'activació de PERK. Els vertigins s'assemblen a l'ER llis organitzat (OSER) vist anteriorment quan certes proteïnes ER, com la HMG-CoA reductasa o el citocrom b5, estan sobreexpressades [56,57]. Com es relacionen whorlsand OSER amb l'ERQC és una qüestió clau que cal abordar en el futur.

2.2.2. ERES: xecs d'exportació

Les proteïnes lumenals i de membrana plegades correctament surten de l'ER als llocs de sortida de l'ER (ERES), que són punts estructuralment diferents i lliures de ribosomes situats a la xarxa ER rugosa.

Els llocs de sortida consisteixen en un grup de membranes vesicular-tubulars [58,59], contínues amb la membrana ER. A les cèl·lules de vertebrats, les ERES es troben disperses per tota la xarxa, i la transferència de proteïnes des de l'ER al Golgi es basa en el transport depenent dels microtúbuls mitjançant el complex de proteïnes motores dineïna/dinactina [60]. Els mateixos ERES experimenten moviments de curt abast als microtúbuls [61].

Dos complexos de recobriment proteic, COPI i COPII, ajuden a la formació i organització dels llocs de sortida, així com al transport de proteïnes. COPII forma una bastida per deformar la membrana, regula l'entrada de càrrega a ERES [62] i roman localitzada a ERES fins i tot després que les càrregues hagin marxat [63-65]. COPI, però, viatja amb la càrrega a mesura que es transporta lluny dels llocs de sortida [66], igual que Rab1 [65]. Es desconeixen els papers exactes de COPI en el tràfic de càrrega fora de l'ER, però pot tenir un paper en la classificació i el lliurament de càrrega a l'aparell de Golgi [66, 67].

L'estructura d'ordre superior d'ERES només s'ha identificat recentment mitjançant FIB-SEM.Weigel et al. va descobrir que hi ha una xarxa entrellaçada de túbuls estrets (40-60 nm de diàmetre) als llocs de sortida, connectats a l'ER per un coll COPII lleugerament més estret [63]. ,al llarg dels microtúbuls cap a l'aparell de Golgi.

Els contorns perlats són un segell distintiu de la tensió longitudinal a les membranes tubulars [68] i poden ser el resultat de les forces aplicades per la dineïna/dinactina [60]. S'ha plantejat la hipòtesi d'aquest perlat de membrana com un precursor de la fissió, transformant els túbuls en vesícules [69].

La dineïna es pot reclutar a ERESmembranes mitjançant una interacció entre la dinactina p150 i els components COPII Sec23 i Sec24 [70], però com s'uneix el motor als portadors un cop es perd la capa és una qüestió oberta. Una ruta potencial és a través de BicD2 i Rab6, que s'ha demostrat que recluten dineïna a ERES i impulsen la seva concentració a la regió perinuclear [59].

La kinesina-1 també està present tant a ERES [61] com als transportadors que produeixen [71]. Curiosament, també es va trobar que els llocs de sortida duplicaven el diàmetre en resposta a l'acumulació de càrrega, mentre que el diàmetre dels túbuls ER propers no es va veure afectat [63]. En conjunt, aquests estudis mostren que els llocs de sortida d'ER són subdominis d'exportació de càrrega altament organitzats, capaços de respondre als canvis en els requisits de les cèl·lules.

2.2.3. MCSs: Fabricació de lípids

Tenint en compte que és probable que les làmines siguin responsables de la biosíntesi de proteïnes, els túbuls podrien ser responsables de la síntesi de lípids i de l'homeòstasi dels ions calci? En suport d'aquesta idea, les cèl·lules responsables de la síntesi d'esteroides, com les cèl·lules corticals suprarenals, tenen proporcionalment més ER suau lliure de ribosomes [72].

També s'ha suggerit que els llocs de contacte amb la membrana (MCS) entre l'ER i altres orgànuls poden ser més comuns a la regió tubular lliure de ribosomes de la xarxa, especialment els MCS formats amb la membrana plasmàtica, els endosomes, les gotes de lípids i els mitocondris [73]. –78]. Els MCS i les proteïnes rellevants discutides en aquesta revisió es mostren a la figura 2.

Els MCS són connexions lligades entre orgànuls, on les membranes no estan fusionades, sinó separades per 5-30 nm [79-82]. Aquesta proximitat de les membranes permet la transferència no vesicular de càrrega entre els orgànuls [83]. Els MCS estan presents entre l'ER i gairebé tots els altres orgànuls subcel·lulars [38,81]. La seva funció, morfologia i dinàmica són diverses i ben revisades (p. ex., [84–86]).

Aquí, ens centrarem en els vincles entre els MCS i la funció i la dinàmica de l'ER. Se sap que la biosíntesi de lípids es produeix principalment a l'ER [87,88]. Mitjançant el fraccionament cel·lular, es va descobrir l'enriquiment de la maquinària implicada en la síntesi de lípids i esterols a la membrana ER que s'associa amb els mitocondris [89–91] i la membrana plasmàtica [92]. 

Més recentment, s'ha demostrat que els llocs de contacte de la membrana ER-plasmàtica són necessaris per a la síntesi de fosfatidilcolina, un component integral de les membranes biològiques, en llevats [93]. També s'ha trobat maquinària de metabolització de lípids a la vora dels túbuls ER dinàmics [7] i en vesícules dinàmiques derivades de ER que es posen en contacte amb molts altres orgànuls a les cèl·lules Cos-7 [94].

L'ER també és responsable de la síntesi de lípids neutres [95]. Els lípids neutres no tenen grups carregats i, per tant, no es poden integrar fàcilment a les bicapes lipídiques. En canvi, es formen gotes de lípids, que consisteixen en una monocapa d'afosfolípids que envolta un nucli de lípids neutres. Els detalls exactes sobre la formació de gotes de lípids encara estan pendents de debat; tanmateix, ara se sap que es formen gotes de lípids a l'ER [96–98].

Els lípids neutres s'agrupen dins de la bicapa lipídica de l'ER, formant una lent entre les fulles interiors i exteriors [97], abans de brotar al citoplasma [99]. A les plantes, també s'ha suggerit que les gotes de lípids es formen en subdominis especialitzats de l'ER [100]. jo

a més de formar-se a l'ER, les gotes de lípids poden tornar a contactar amb l'ER un cop han brotat [101]. Es proposa que els ponts de membrana de gotes ER-lípids formats facilitin l'intercanvi d'enzims de metabolització de lípids, sense els quals no es formen grans gotes de lípids [102–104].

El descobriment de la maquinària de metabolització de lípids regulada a l'ER tubular, especialment als MCS amb membrana plasmàtica, mitocondris i gotes de lípids, suggereix que aquests subdominis també participen en el metabolisme dels lípids [7,89–92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com