Administració intranasal d'insulina per prevenir la recuperació neurocognitiva retardada i el trastorn neurocognitiu postoperatori Part 2

Evidència clínica

L'hormona insulina va ser aïllada dels gossos per primera vegada l'any 1921 pel doctor Frederick Banting, metge cirurgià canadenc, i Charles Best, estudiant de medicina [27] (taula 2). Posteriorment es va injectar per via intravenosa o subcutània en models animals i humans. Les observacions clíniques van reportar les següents conclusions: reducció de la concentració de glucosa en sang, abolició de la glicosúria, desaparició dels cossos d'acetona de l'orina i augment de l'ús d'hidrats de carboni. L'ús de la insulina com a teràpia de gestió no glucèmica es remunta als anys 30, quan Manyfreed Sakel la va utilitzar, amb administració intravenosa, per tractar l'addicció a la morfina i l'esquizofrènia [28]. El mètode de Sakel va consistir en un enfocament en quatre fases que va conduir a un coma induït per insulina: la fase preparatòria, la fase de xoc, la fase de repòs i la fase terminal. Els pacients amb esquizofrènia van informar d'una reducció o desaparició de tot tipus d'al·lucinacions durant la hipoglucèmia induïda per la insulina i la prolongació de la fase lúcida, demostrant així l'evidència clínica d'un efecte psicotròpic de la insulina [28]. A més, es va utilitzar el xoc d'hipoglucèmia induït per la insulina en pacients amb demència precox [29]. Tots aquests enfocaments es van abandonar després de la introducció de fàrmacs antipsicòtics (com la clorpromazina) a la pràctica clínica [30].

La insulina plasmàtica arriba al líquid intersticial i al líquid cefaloraquidi (LCR) del cervell mitjançant un mecanisme de transcitosi mediat per IR a través de cèl·lules BBB endotelials [31]. A més, s'ha demostrat que algunes àrees del cervell, com l'hipotàlem, l'hipocamp i el tronc cerebral, produeixen insulina de manera independent [32]. S'ha demostrat que l'administració intranasal d'insulina en humans és factible, segura, eficaç i independent de la BBB [33]. L'administració per aquesta via utilitza neurones olfactives i trigeminals que travessen la placa cribriforme i indueixen una ràpida distribució al SNC (en pocs minuts) [33]. L'hormona peptídica es pot detectar al LCR durant almenys 80 minuts i menys del 3% de la insulina administrada arriba al torrent sanguini sistèmic sense causar hipoglucèmia sistèmica o metabolisme hepàtic de primer pas [33].

Es va demostrar que l'administració d'insulina intranasal té efectes pleiotròpics durant les fases agudes, subagudes i cròniques després d'esdeveniments d'ictus isquèmic agut [34]. Durant la fase aguda, la insulina suprimeix la resposta de transcripció proinflamatòria, indueix efectes vasodilatadors afavorint l'activació de l'òxid nítric sintasa endotelial, millora els efectes de la trombòlisi i redueix el volum final de l'infart. A més de la fase aguda, els efectes de la insulina s'estenen a les fases subagudes i cròniques mitjançant un efecte anti-apoptòtic, promoció de la regeneració de neurites, neurotransmissió i connectivitat funcional [33,34]. Els efectes sobre el rendiment neurocognitiu i de memòria van ser positius segons els resultats obtinguts en 38 individus sans, sense deteriorament de la memòria, avaluats amb una comparació doble cega i entre subjectes que va mostrar una millora en la capacitat de record de paraules i en la confiança en si mateixos en les tasques cognitives després de {{9} }}tractament setmanal [35]. Una altra revisió sistemàtica va demostrar que només dosis altes d'insulina intranasal (160 UI/mor) en comparació amb dosis més baixes (Més o iguals a 60 UI/mor) van induir efectes beneficiosos potencials en persones sanes, amb millores més grans en les dones en comparació amb els homes. 36].

Feu clic aquí per obtenirBeneficis de Cistanche per millorar la memòria

Les proves clíniques recents donen suport a l'administració d'insulina intranasal també en pacients amb deteriorament de la memòria, com ara aquells amb deteriorament cognitiu lleu (MCI), AD, malaltia de Parkinson (PD) i diagnòstic d'atròfia de sistemes múltiples [37–43]. Es van avaluar els efectes terapèutics de l'administració intranasal d'insulina en 26 individus amb problemes de memòria (13 amb MA precoç i 13 amb MCI amnèstic) i 35 controls [37]. El tractament amb insulina va facilitar el record de la memòria verbal, amb efectes més forts en pacients amb apolipoproteïna E4 (APOE) amb deteriorament de la memòria en comparació amb APOE4 més. Una altra revisió sistemàtica que inclou set estudis i un total de 293 pacients va demostrar que l'administració intranasal d'insulina en pacients amb MCI o AD va millorar la memòria verbal i el record de la història, especialment per als pacients amb APOE4 [38]. No està clar si la diferència es deu a l'associació més forta entre la resistència a la insulina i l'AD en pacients sense en comparació amb aquells amb l'al·lel de risc o si l'administració d'insulina agreuja les alteracions en el metabolisme de la glucosa cerebral en portadors del genotip APOE4 més [39]. A més, hi va haver resultats positius en l'estat funcional i l'activitat diària. La teràpia diària d'insulina intranasal durant 4 mesos en pacients amb MCI i AD va millorar la memòria retardada i va preservar el volum cerebral reduint la progressió de l'hipometabolisme cerebral [40]. El paper de l'administració intranasal d'insulina es va investigar en dos assaigs controlats aleatoris (ECA) que van incloure, respectivament, 104 i 60 pacients amb MCI o AD [18,41]. En el primer, es va administrar insulina durant 4 mesos, mentre que en el segon es va administrar insulina detemir de llarga durada durant 21 dies. L'administració d'insulina va millorar la memòria verbal, visuoespacial i de treball i va preservar la cognició general i les habilitats funcionals, mentre que els participants assignats amb placebo van mostrar una disminució de la captació de fludesoxiglucosa 18 a les regions parietotemporal, frontal, precuneus i cuneus. Un estudi pilot prospectiu, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo de 16 pacients inscrits (15 amb malaltia de Parkinson i 1 amb diagnòstic d'atròfia múltiple del sistema) va informar que l'administració d'insulina intranasal durant 4 setmanes va millorar el rendiment cognitiu i motor en pacients amb EP, mentre que hi va haver una manca de progressió de la malaltia en el cas d'atròfia de sistemes múltiples, en comparació amb l'administració de solució salina estèril intranasal [42].

Discussió

Aquesta revisió narrativa té com a objectiu informar les proves preclíniques i clíniques disponibles de la implicació de la insulina intranasal en la prevenció de canvis en el patró molecular cerebral i/o el deteriorament neuroconductual, que influeixen en la DNR/NCD induïda per l'anestèsia.

L'evidència preclínica recopilada mostra que l'administració d'anestèsia millora l'estat de fosforilació de la proteïna tau al cervell, redueix l'expressió de proteïnes sinàptiques cerebrals i BDNF i indueix un declivi cognitiu tant en models de tipus salvatge com d'AD, inclosos ratolins adults i vells; També es demostren efectes neuroconductuals a llarg termini quan s'administra l'anestèsia en ratolins neonatals. Tal com suggereix l'evidència preclínica, la insulina pot eliminar l'apoptosi induïda per l'anestèsic i la fosforilació tau a diversos nivells (figura 1). Si bé s'informa que els canvis bioquímics, inclosa la hiperfosforilació de la proteïna tau, són transitoris, diversos estudis han informat i confirmat efectes cognitius i neuroconductuals de llarga durada. S'ha trobat que l'administració intranasal d'insulina és eficaç per prevenir els canvis bioquímics, cognitius i neuroconductuals induïts per l'anestèsia.

Els anestèsics generals contribueixen a la DNR/pNCD promovent indirectament l'apoptosi neuronal i interferint amb la síntesi de proteïnes sinàptiques. L'apoptosi neuronal es veu afavorida per la hiperfosforilació de la proteïna tau principalment per la cinasa GSK-3, que és estimulada per anestèsics. A més, la inhibició de la via mTOR-eEF2 condueix a una reducció de proteïnes sinàptiques específiques i de la síntesi de BDNF. S'ha demostrat que l'administració intranasal d'insulina redueix l'activitat GSK-3, mitjançant l'activació de la via de senyalització PI3K/PDK1/AKT, i estimula la via mTOR-eEF2, donant lloc a contrarestar els efectes nocius de l'anestèsia general.

La insulina és una hormona peptídica i la concentració de glucosa en sang és el principal regulador de la seva secreció [13]. Els IR es troben en molts teixits en diferents concentracions i presenten una transducció intracel·lular de fosforilació de tirosina que defineix dues vies principals de senyalització de la insulina: (1) PI3K/PDK1/AKT, que afavoreix el transport intracel·lular de glucosa, glicogen, proteïnes i síntesi de lípids; estimula el creixement axonal; i té una via anti-apoptòtica que inhibeix les proteïnes proapoptòtiques, i (2) mTOR/eEF2K/eEF2, que promou la mitosi mitjançant la transcripció gènica, la proliferació cel·lular, la supervivència, la motilitat i la síntesi de proteïnes. Hi ha una certa interacció entre aquestes dues vies intracel·lulars. Els SNC-IR tenen una distribució característica al cervell, amb la concentració més alta al tàlem, caudat-putamen, hipocamp, amígdala i gir parahipocampal; concentració intermèdia al cerebel, escorça cerebral i nucli caudat; i la concentració més baixa a la substància negra, nucli vermell, substància blanca i peduncles cerebrals. Aquesta distribució específica i l'acció antiapoptòtica i de proliferació cel·lular de la via de senyalització intracel·lular suggereixen que la funció CNS-IR pot relacionar-se amb el rendiment cognitiu, la memòria i la neuromodulació a causa dels efectes de la insulina sobre el metabolisme neuronal, la funció neuronal i la neurotransmissió. La insulina exerceix una funció tròfica al SNC mitjançant la regulació del creixement cel·lular, la diferenciació i la supervivència neuronal. A més, la insulina té un paper neuromodulador ja que participa en la plasticitat sinàptica modulant les activitats dels receptors excitadors i inhibidors.

pastilles de Cistanche

L'aparició de DNR/pNCD es troba entre les complicacions adverses més greus després de la cirurgia i l'anestèsia que causen una mala recuperació, un augment de l'ús de l'assistència social i financera i una taxa de mortalitat més alta [7,43]. S'associa amb un deteriorament de la memòria i del llenguatge i pot durar mesos o fins i tot anys [9]. La patogènesi encara no està clara, però factors de risc com l'edat avançada, cognició inicial baixa, nivell d'educació, antecedents de DM, deshidratació, desnutrició, cirurgia major (cardíaca i ortopèdica), fluctuació de la pressió arterial intraoperatòria i hiperglucèmia, complicacions respiratòries postoperatòries, tipus. i la profunditat de l'anestèsia, etc., s'ha demostrat que contribueixen [8]. Es va demostrar que l'anestèsia evoca una resposta sistèmica i neuroinflamatòria, acumulació de proteïnes A, augment de la fosforilació de proteïnes tau, disfunció mitocondrial i desregulació del calci [44].

Per prevenir aquesta greu complicació, s'han provat diverses estratègies farmacològiques i no farmacològiques [8,43]. Una revisió sistemàtica va provar 16 fàrmacs per prevenir la DNR/pNCD, i només 3 d'ells es van mostrar associats amb beneficis: lidocaïna, sulfat de magnesi i ketamina [43]. En els estudis originals, la lidocaïna i el sulfat de magnesi es van administrar intra i postoperatoriment, mentre que la ketamina es va provar com a dosi única durant la inducció de l'anestèsia general [45-48]. L'enfocament provat no farmacològic inclou adaptacions ambientals (com la funció circadiana normal i una bona qualitat del son), intervencions conductuals, monitorització intraoperatòria de la profunditat de l'anestèsia amb l'índex biespectral (BIS) o oximetria cerebral, rehabilitació postoperatòria, suports psicològics i socials i complementaris. i medicina alternativa [8].

L'ús clínic de la insulina com a teràpia de gestió no glucèmica administrada per via intravenosa es va descriure per primera vegada per al tractament de l'addicció a la morfina, la mitigació dels símptomes de l'esquizofrènia i la demència precox. Es va demostrar que el xoc hipoglucèmic induït per la insulina té un efecte psicotròpic en aquests pacients. Aquest enfocament constava de quatre fases (fase preparatòria, fase de xoc, fase de repòs i fase terminal) i es va abandonar després de la introducció dels fàrmacs antipsicòtics. Posteriorment, es va trobar que l'administració d'insulina intranasal era segura i tenia efectes positius sobre el rendiment neurocognitiu, el rendiment de la memòria, l'activitat diària i el volum cerebral durant les fases agudes, subagudes i cròniques després d'esdeveniments d'ictus isquèmic, tant en individus sans com en pacients amb deteriorament de la memòria com ara MCI, AD, PD i atròfia de sistemes múltiples. S'han provat diversos enfocaments per prevenir la DNR/pNCD, i aquests inclouen la prerehabilitació i la recuperació millorada. No hi ha teràpies farmacològiques efectives que hagin assolit un nivell d'evidència adequat per justificar l'ús clínic, i la insulina intranasal podria representar un enfocament innovador [13,49,50]. D'interès, quan s'administra per via intranasal, la insulina passa per alt el BBB i arriba al cervell al llarg dels espais perineurals dels nervis olfactiu i trigeminal [33,49]. Posteriorment, es distribueix per espais perivasculars cerebrals sense augmentar els nivells perifèrics d'insulina ni baixar la glucosa en sang. Això podria explicar l'absència d'efectes associats sobre la glucèmia sistèmica, fent que aquesta teràpia sigui adequada per a l'ús perioperatori sense efectes rellevants sobre la concentració de glucosa en sang.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 mesos postoperatoris i el paper de l'administració intranasal d'insulina en la prevenció de l'aparició de DNR/NCD. Una altra limitació és la manca d'indicacions últimes de la utilitat i adequació dels sistemes d'administració nasal per a l'administració d'insulina. Un assaig clínic recent en pacients amb AD no va informar de diferències en l'ús de dues eines diferents per a l'administració intranasal d'insulina [19]. Aquest estudi es podria utilitzar per dissenyar assaigs clínics en el futur.

Suplements de cistanche

Perspectives de futur

El paper prometedor dels efectes potencials de l'administració intranasal d'insulina per mitigar o possiblement evitar l'aparició de DNR/pNCD i el deteriorament del comportament després de l'anestèsia general hauria d'estimular els investigadors a dissenyar assaigs clínics dirigits a confirmar o excloure aquestes troballes en pacients humans. Com que els efectes terapèutics de l'administració intranasal d'insulina s'han informat en diferents entorns clínics, inclosos individus sans, pacients amb ictus isquèmic agut i pacients amb deteriorament de la memòria amb diferents etiologia i gravetat, hi ha espai per provar els seus efectes també en un entorn perioperatori. Idealment, s'han de provar diferents subconjunts de població en ECA dissenyats específicament, inclosos pacients sans i individus amb dèficits cognitius anteriors ingressats per a una cirurgia programada i aleatoritzats per rebre insulina intranasal o solució salina. Entre els resultats rellevants que s'han d'investigar, hi ha l'estat cognitiu abans i després de la cirurgia, possiblement amb un seguiment a llarg termini.

Conclusions

DNR/pNCD són complicacions importants que poden ocórrer després de la cirurgia i l'anestèsia. S'han provat diverses estratègies farmacològiques i no farmacològiques per prevenir-ne l'aparició, però poques demostren ser efectives. L'ús d'insulina intranasal, tenint en compte els assaigs preclínics disponibles i l'evidència clínica limitada, té el potencial de contribuir eficaçment a la prevenció de la DNR/NCD. Aquest efecte terapèutic es pot explicar mitjançant l'acció sobre els receptors cerebrals d'insulina i la interferència amb els mecanismes moleculars del declivi cognitiu induït per l'anestèsia. A més, la possibilitat que l'administració intranasal d'insulina pugui representar un tractament preventiu desplega qüestions molt importants que cal explorar. Una confirmació addicional de la base molecular d'aquest efecte d'estalvi de cognició relacionat amb la insulina podria enfortir l'evidència recollida fins ara i representar un objectiu terapèutic sòlid. Els estudis clínics futurs s'han de dissenyar adequadament (amb poblacions de pacients seleccionades, cribratge preoperatori i seguiment postoperatori a llarg termini) per confirmar encara més l'evidència disponible sobre l'ús de l'administració intranasal d'insulina perioperatòriament per reduir o prevenir la incidència de DNR/pNCD després de l'anestèsia. .

Cistanche sec

Com l'extracte de Cistanche evita la recuperació neurocognitiva retardada i el deteriorament neurocognitiu postoperatori?

L'extracte de Cistanche és una herba medicinal àmpliament estudiada i popular que s'utilitza en la medicina de l'Àsia oriental durant anys a causa de les seves aparents propietats antiinflamatòries i neuroprotectores. Investigacions recents han demostrat que Cistanche pot tenir un paper en la protecció contra el deteriorament neurocognitiu postoperatori i en la promoció de la recuperació neurocognitiva retardada.

La disfunció cognitiva postoperatòria, sovint anomenada deliri postoperatori o trastorn neurocognitiu postoperatori, és una complicació freqüent dels procediments quirúrgics, especialment entre els pacients grans. Es caracteritza per alteracions cognitives com ara confusió, desorientació i pèrdua de memòria, que poden provocar estades hospitalàries prolongades, disminució de la qualitat de vida i augment dels costos sanitaris.

Els estudis mostren que els extractes de Cistanche poden disminuir el dany cerebral induït per la inflamació, inclosa la lesió neuronal i el deteriorament cognitiu, el que el converteix en una opció de tractament eficaç per a les persones que reben cirurgia. Cistanche pot millorar el procés de recuperació després de la cirurgia proporcionant nutrients que són essencials per donar suport a la funció neurològica òptima.

Els investigadors afirmen que, a diferència de molts altres medicaments, la suplementació amb Cistanche té efectes secundaris insignificants i es considera segura per a la majoria de la gent quan es pren en les dosis prescrites. No obstant això, es recomana l'administració supervisada mèdicament per garantir un ús terapèutic adequat.

En conclusió, l'extracte de Cistanche ha demostrat potencial com a agent neuroprotector i pot millorar la funció cognitiva en adults grans. Tot i que la investigació en aquest sentit encara està en curs, les troballes fins ara suggereixen que podria tenir un paper vital en la prevenció del deteriorament cognitiu postoperatori i en la millora del procés de recuperació després de les intervencions quirúrgiques. No obstant això, calen estudis addicionals per establir la dosi òptima, avaluant-ne l'eficàcia sobre l'edat, l'estat de salut, el sexe i l'ètnia per permetre als metges oferir assessorament expert.

Referències

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Recomanacions per a la nomenclatura del canvi cognitiu associat a l'anestèsia i la cirurgia-2018. Anestesiologia 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Recomanacions per a una nova nomenclatura de deteriorament cognitiu perioperatori. Dement d'Alzheimer. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilott, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestèsia i trastorns cognitius: una revisió sistemàtica de l'evidència clínica. Expert. Reverent Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Disfunció cognitiva postoperatòria i demència: el que hem de saber i fer. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Disfunció cognitiva postoperatòria i cirurgia no cardíaca. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Una revisió de la disfunció cognitiva postoperatòria i la neuroinflamació associades a la cirurgia cardíaca i l'anestèsia. Anestèsia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS Grup ISPOCD: conseqüències a llarg termini de la disfunció cognitiva postoperatòria. Anestesiologia 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Avaluació cognitiva perioperatòria. Curr. Opina. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglucèmia perioperatòria i resultat neurocognitiu després de la cirurgia: una revisió sistemàtica. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Calibre, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Anestèsia optimitzada per reduir el declivi cognitiu postoperatori (POCD) en pacients grans sotmesos a cirurgia electiva, un assaig controlat aleatoritzat. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Incidència i factors de risc per a la disfunció cognitiva postoperatòria en adults grans sotmesos a cirurgia no cardíaca important: un estudi prospectiu. J. Anestesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW L'impacte de l'anestèsia general i regional sobre la incidència de la disfunció cognitiva postoperatòria i el deliri postoperatori: una revisió sistemàtica amb metaanàlisi. J. Alzheimer Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, diputada; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. La insulina i el cervell: una relació dolça amb cures intensives. J. Cures Intensives Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR L'acció de la insulina al cervell regula el metabolisme sistèmic i la funció cerebral. Diabetis 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Una hipòtesi integrada i unificadora per a la base metabòlica de la malaltia d'Alzheimer esporàdica. J. Alzheimer Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Petit, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Mecanismes complexos que relacionen la disfunció neurocognitiva amb la resistència a la insulina i altres disfuncions metabòliques. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Una alteració de la transducció del senyal del receptor d'insulina neuronal en la malaltia d'Alzheimer esporàdica. Ann. NY Acad. Ciència. 1999, 893, 290–293.

18. Artesania, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Teràpia d'insulina intranasal per a la malaltia d'Alzheimer i el deteriorament cognitiu lleu amnèstic: un assaig clínic pilot. Arc. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Artesania, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sol, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Cerveser, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Seguretat, eficàcia i viabilitat de la insulina intranasal per al tractament del deteriorament cognitiu lleu i la demència de la malaltia d'Alzheimer: un assaig clínic aleatoritzat. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Corre, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX La insulina intranasal prevé la hiperfosforilació de tau induïda per anestèsia en ratolins 3xTg-AD. Davant. Neurosci envelliment. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX La insulina intranasal prevé l'aprenentatge espacial induït per l'anestèsia i el dèficit de memòria en ratolins. Ciència. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX La insulina intranasal prevé el deteriorament cognitiu induït per l'anestèsia i els canvis neuroconductuals crònics. Davant. Neurosci envelliment. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX L'administració intranasal d'insulina redueix l'anormalitat crònica del comportament i l'apoptosi neuronal induïda per l'anestèsia general en ratolins neonatals. Davant. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX L'exposició neonatal a l'anestèsia condueix a dèficits cognitius en la vellesa: prevenció amb administració intranasal d'insulina en ratolins. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX La insulina intranasal augmenta l'expressió de proteïnes sinàptices i prevé els dèficits cognitius induïts per l'anestèsia mitjançant la via mTOR-eEF2. J. Alzheimer Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Corre, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. La insulina intranasal prevé els deterioraments cognitius induïts per l'anestèsia en ratolins grans. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Millor, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Extractes pancreàtics en el tractament de la diabetis mellitus. Llauna. Med. Assoc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. L'origen i la naturalesa de la teràpia hipoglucèmica de les psicosis. Bou. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Teràpia de xoc d'insulina en demència precoç: informe d'una sèrie de casos. Califòrnia Occidental. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Brut, GE; Coleman, FS Estudi comparatiu de clorpromazina i coma d'insulina en la teràpia de la psicosi. Melmelada. Med. Assoc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Transport d'insulina al cervell i al líquid cefaloraquidi. Vitam. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insulina i pèptids semblants al glucagó al cervell. Anat. Rec. 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martínez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Insulina intranasal i Factor de creixement similar a la insulina 1 com a neuroprotectors en l'ictus isquèmic agut. Trad. Res del traç 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Neuroprotecció amb insulina intranasal en ictus isquèmic. Neural. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benet, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Nascut, J.; Kern, W. Insulina intranasal per millorar la funció de memòria en humans. Neuroendocrinologia 2007, 86, 136–142.

36. Xemex, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Efecte de la insulina intranasal sobre la funció cognitiva: una revisió sistemàtica. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2n; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; et al. Efectes de la insulina intranasal sobre la cognició en adults grans amb deteriorament de la memòria: modulació pel genotip APOE. Neurobiol. Envelliment 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Insulina intranasal en la demència d'Alzheimer o deteriorament cognitiu lleu: una revisió sistemàtica. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benet, C.; Frey, WH, 2n; Schiöth, HB; Schultes, B.; Nascut, J.; Hallschmid, M. Insulina intranasal com a opció terapèutica en el tractament de les alteracions cognitives. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schiöth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Insulina intranasal en la malaltia d'Alzheimer: menjar per pensar. Neurofarmacologia 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. La insulina intranasal d'acció prolongada detemir millora la cognició d'adults amb deteriorament cognitiu lleu o demència en fase inicial de la malaltia d'Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2015, 44, 897–906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Seguretat i eficàcia preliminar de la insulina intranasal per al deteriorament cognitiu en la malaltia de Parkinson i l'atròfia del sistema múltiple: un estudi pilot doble cec controlat amb placebo. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Neuroprotecció cerebral perioperatòria farmacològica: una revisió qualitativa dels assaigs clínics aleatoris. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Laberint, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; et al. Trastorn neurocognitiu perioperatori: estat de la ciència preclínica. Anestesiologia 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Protecció cerebral per lidocaïna durant les operacions cardíaques. Ann. Torac. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mateu, JP; Mackensen, GB; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Grup de recerca de resultats neurològics (NORG) del Duke Heart Center. Estudi aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo de la neuroprotecció amb lidocaïna en cirurgia cardíaca. Ictus 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; et al. Infusió intraoperatòria de magnesi durant la endarterectomia caròtida: un assaig doble cec controlat amb placebo. J. Neurocirurgia. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamina atenua la disfunció cognitiva postoperatòria després de la cirurgia cardíaca. Acta anestesiol. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2n. Lliurament del factor de creixement semblant a la insulina-I al cervell i la medul·la espinal de la rata al llarg de les vies olfactives i trigeminals després de l'administració intranasal. Neurociència 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Protecció cognitiva perioperatòria. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2 , Nekane Romero-García 1 i Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Departament d'Anestesiologia, Cures Crítiques i Medicina del Dolor, Universitat Sapienza de Roma, 00161 Roma, Itàlia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)