Glomerulosclerosi segmental focal col·lapsant i lesió renal aguda associada a la teràpia de cèl·lules T del receptor d'antígens quimèrics (CAR-T): informe d'un cas

Contacte: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Ratna Acharya, Biljana Horn, Xu Zeng i Kiran Upadhyay

El tractament amb cèl·lules del receptor T d'antigen quimèric (CAR-T) és una teràpia emergent ràpida per a malalties hematològiques refractaries/recidivantes. Tot i que la síndrome d'alliberament de citocines és una complicació freqüent, un desenvolupament concomitant de glomerulopatia col·lapse provada per biòpsia iagutlesió renal(AKI) no s'ha descrit amb la teràpia amb cèl·lules CAR-T. Informem d'un home d'uns 20 anys amb leucèmia limfoblàstica pre-cel·lular B en recidiva/refractària i cirrosi hepàtica compensada que va rebre 3 cursos de cèl·lules CAR-T dirigides CD19-. Després de la tercera teràpia amb cèl·lules CAR-T, va desenvolupar una síndrome severa d'alliberament de citocines acompanyada d'una nova aparició de síndrome nefròtica i AKI. La síndrome d'alliberament de citocines es va tractar amb tocilizumab. La seva biòpsia renal va mostrar una glomerulopatia col·lapsant, glomerulitis i nefritis intersticial juntament amb un esborrament complet del procés podòcit. A causa de la progressió de la malaltia, va ser tractat posteriorment amb un anticòs biespecífic de CD19-contractador de cèl·lules T CD3, blinatumomab, durant el qual va desenvolupar un altre episodi de síndrome d'alliberament de citocines amb exacerbació de la proteinúria de rang nefròtic i la seva IRA va progressar a l'etapa 3. malaltia renal crònica. L'excés de lesió tubulointersticial andrenal de podòcits induïts per citocines i/o la toxicitat directa de cèl·lules renals "a l'objectiu fora del tumor" són els mecanismes probables delesió renal. Més informes d'aquest tipus augmentaran la nostra comprensió de les bases fisiopatològiqueslesió renalamb tractament CAR-T.

BENEFICIS DEL CISTANCHE: ANTITUMOR I TRACTAMENT DE MALALTIES RENOLÓS

INTRODUCCIÓ

Les cèl·lules CD19-receptores T d'antigen quimèric específic (CAR-T) poden induir una remissió a llarg termini en la leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) de cèl·lules B refractàries o en recaiguda en nens i adults joves.1 Les cèl·lules CAR-T reconeixen l'antigen de superfície específic en les cèl·lules malignes com CD19 i s'activen molt per matar aquestes cèl·lules.1

La síndrome d'alliberament de citocines és freqüent amb la teràpia amb cèl·lules CAR-T.2Agutlesió renal(AKI) és poc freqüent, però pot produir-se a causa d'una lesió induïda per citocines o com a resultat d'un fenomen "a l'objectiu, fora del tumor". No s'ha informat d'AKI i de la malaltia renal crònica posterior. Informem d'aquesta associació en pacients amb LLA de cèl·lules B en recaiguda que van rebre teràpia amb cèl·lules CD19 CAR-T.

Cistanche per a lesions renals

INFORME DEL CAS

A un home hispà d'uns 20 anys se li va diagnosticar una LLA de cèl·lules B precursores als 17 anys. Durant la seva quimioteràpia inicial, es va documentar la cirrosi hepàtica no alcohòlica amb una biòpsia hepàtica, que va provocar una reducció de la quimioteràpia. Vuit mesos després de la finalització de la quimioteràpia, la seva LLA de cèl·lules B va recaure amb explosions que expressaven antígens CD19, CD20 i CD22. No va aconseguir la remissió amb la quimioteràpia de reinducció i no va ser elegible per al trasplantament de medul·la òssia a causa de la cirrosi hepàtica, així que vam procedir amb la teràpia amb cèl·lules CAR-T. Es van generar tres dosis de cèl·lules CAR-T, cadascuna conté 1,5 × 108 (1,5 × 106 per kg) cèl·lules CAR-T CD19 autòlogues (tisagen lecleucel [Kymriah]; Novartis Pharmaceuticals).

El pacient va rebre 2 infusions de cèl·lules CAR-T precedites per quimioteràpia amb esgotament limfoide amb fludarabina i ciclofosfamida. La segona infusió es va administrar 2,5 mesos després de la primera per pèrdua d'aplàsia de cèl·lules B. No va rebre cap esteroide durant els 2 tractaments inicials amb CAR-Tcell. Va tolerar la primera i la segona infusió sense síndrome d'alliberament de citocines, neurotoxicitat i altres complicacions.

Two months after the second infusion, relapse was diagnosed (16% blasts that were still CD19 positive). In discussion with CAR-T experts and due to lack of other treatment options, he received the third CAR-T infusion 5 months after the first infusion. Four days post-infusion, he developed grade 2 cytokine release syndrome, manifested by fever, hypotension, tachycardia, and hypoxia with profound elevation in serum interleukin 6 (IL-6; peak, >1.500 pg/mL; normal,<6 pg/ml),="" c-reactive="" protein="" (peak,="" 65.12="" mg/l),="" prothrombin="" time="" and="" international="" normalized="" ratio="" (peak,="" 15.8="" seconds="" and="" 1.4),="" partial="" thromboplastin="" time="" (peak,="" 114="" seconds),="" ferritin="" (peak,="" 21,028="" ng/ml),="" and="" d-dimer="" (="">valors de 20 ug/ml). No es va mesurar el receptor IL-2 soluble. Hi ha waspancitopènia, hipertrigliceridèmia i evidència de síndrome de lisi tumoral lleu, però no hi ha neurotoxicitat. Es va gestionar amb hidratació intravenosa, antibiòtics i alopurinol. Es van administrar dues dosis de 800 mg de tocilizumab per via intravenosa el dia 6 després de la tercera teràpia CAR-T, amb una resolució dels signes clínics i una millora notable dels nivells dels marcadors inflamatoris de la síndrome d'alliberament de citocines en una setmana després de la teràpia amb tocilizumab. No es van utilitzar corticoides.

Una setmana després de la tercera teràpia CAR-T, el pacient va desenvolupar una proteinúria de rang nefròtic de nova aparició amb una proporció aleatòria de proteïna urinària-creatinina que arribava a 60 mg/mg (normal,<0.2 mg/mg).="" there="" was="" no="" hematuria.="" there="" was="" oliguria,="" anasarca,="" and="" interval="" weight="" gain="" of="" 12="" kg="" (13%="" of="" body="" weight).="" serum="" albumin="" levels="" mostly="" varied="" between="" 1.5="" and="" 2="" g/dl.="" this="" was="" consistent="" with="" a="" new-onset="" nephrotic="" syndrome.="" liver="" enzyme="" levels="" were="" normal="" despite="" the="" presence="" of="" nodular="" cirrhosis="" on="" a="" sonogram.="" there="" was="" no="" portal="" hypertension="" on="" a="" doppler="" ultrasound.="" there="" was="" splenomegaly.="" an="" echocardiogram="" showed="" normal="" cardiac="" anatomy.="" a="">ronyóL'ecografia va mostrar un ronyó dret de 12,2 cm i un ronyó esquerre de 12,7 cm de llarg amb una ecogenicitat augmentada i sense hidronefrosi. Hi va haver una marcada hipogammaglobulinemia que requereix infusions intravenoses d'immunoglobulines.

L'electroforesi de proteïnes sèriques va mostrar una marcada èmia hipoglobulínica i hipoalbuminèmia sense cap punt discret, inclòs el pic M. L'electroforesi de proteïnes urinàries va mostrar albuminúria predominant i l'absència de bandes mono o oligoclonals. Les proves serològiques de lupus, el VIH, el parvovirus B19 i la reacció en cadena de la polimerasa del virus d'Epstein-Barr, la crioglobulina i els resultats del panell viral de l'hepatitis van ser tots negatius. La reacció en cadena de la polimerasa del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la síndrome respiratòria aguda severa nasofaríngia va ser negativa. Els nivells de complement sèric eren normals. No hi havia antecedents d'ús de medicaments a base d'herbes. La síndrome nefròtica es va gestionar amb infusions d'albúmina i furosemida al 25%. Dues setmanes més tard, el nivell de creatinina sèrica del pacient va començar a augmentar des d'un valor inicial de 0,52 a 0,75 mg/dL fins a un valor màxim de 2,02 mg/dL. El pacient no estava rebent altres agents nefrotòxics.

RonyóLa biòpsia va mostrar 17 glomèruls amb una expansió mesangial lleu, marginació glomerular de limfòcits T CD3-positius i col·lapse global dels bucles capil·lars glomerulars amb hiperplàsia de podòcits a 3 glomèruls (figura 1A-C). No hi va haver formació de microquists tubulars. Hi va haver una inflamació intersticial difusa lleu, que consistia principalment en limfòcits CD{3-positius i limfòcits CD20-positius rars. La microscòpia electrònica va mostrar un esborrament complet del procés del peu del podòcit (figura 1D). L'avaluació de la medul·la òssia va mostrar un 66% de limfoblasts que expressaven l'antigen CD19.

Cistanche per a la malaltia renal crònica

Com a teràpia de salvament, el pacient va rebre un {{0}}curs diari d'una construcció d'anticossos d'engagement de cèl·lules T CD3 biespecífica dirigida per CD{19- (blinatumomab [Blincyto]; Amgen) que es va iniciar 6 setmanes després del tercera infusió de cèl·lules CAR-T Això es va tornar a complicar amb 2 episodis més de síndrome d'alliberament de citocines de grau 2, que van requerir 3 dosis addicionals de tocilizumab. La síndrome nefròtica va persistir amb una relació aleatòria proteïna-creatinina urinària mitjana de 40 mg/mg, el butedema s'havia resolt amb la diüresi. El seu nivell de creatinina sèrica va assolir un màxim de 2,91 mg/dL (taxa de filtració glomerular estimada, 27 ml/min/1,73 m2). No es va requerir la diàlisi. A causa de la malaltia persistent i l'absència d'expressió de CD19 després de 28 dies de tractament amb blinatumomab, no es van fer més plans per a la teràpia dirigida. Va ser donat d'alta a casa amb un nivell de creatinina sèrica de 2,0 mg/dL en tractament amb espironolactona, losartan, estatina, lactulosa, vitamina K i ursodiol. Onze setmanes després de la tercera teràpia cel·lular CAR-T, es va iniciar una quimioteràpia pal·liativa que consistia en un curs curt d'esteroides orals (40 mg dos cops al dia durant 10 dies), vincristina i 6-mercaptopurina. A la visita de seguiment ambulatori més recent 13 setmanes després de la tercera infusió de CAR-T, els nivells de creatinina sèrica i d'albúmina van ser de 2,10 mg/dL (eGFR, 42 ml/min/1,73 m2) i 3,8 g/dL, respectivament. Hi va haver una proteinúria persistent però decreixent amb una proporció de creatinina de proteïna urinària aleatòria de 6,5 mg/mg.

Figura 1. Trobades de biòpsia renal. (A) La microscòpia de llum mostra un glomèrul amb una cel·lularitat mesangial relativament normal i una matriu mesangial lleugerament augmentada (taca d'hematoxilina i eosina; augment original, 40 × 10). (B) La tinció immunohistoquímica (IHC) per a CD3 mostra una marginació dels limfòcits T CD3-positius al glomèrul. L'infiltrat inflamatori intersticial també està format per limfòcits T CD3-positius. (IHC; augment original, 40×10). (C) Col·lapse global de bucles capil·lars glomerulars i hiperplàsia de podòcits en 1 glomèrul (taca de plata; augment original, 40 × 10). (D) La microscòpia electrònica mostra l'esborrament complet del procés del peu del podòcit (augment original, × 5, 000).

DISCUSSIÓ

Les complicacions habituals després de la teràpia CD19 CAR-T són la síndrome d'alliberament de citocines, toxicitats neurològiques, infeccions, síndrome de lisi tumoral i citopènies prolongades.5 A més d'eliminar les cèl·lules de leucèmia CD19, aquestes cèl·lules T redistribuïdes proliferen i alliberen un excés de citocines proinflamatòries, donant lloc a danys locals en els òrgans activant el teixit. cèl·lules immunitàries residents.6 Les manifestacions més comunes de la síndrome d'alliberament de citocines són febre, hipotensió, disfunció pulmonar i hepàtica, tercer espai, exsudats serosos i supressió de la medul·la òssia.6 El risc i la gravetat de la síndrome d'alliberament de citocines augmenten amb una major càrrega de malaltia i un CAR més elevat. -Dosi T.7 Amb menys freqüència, l'IRA pot produir-se vasodilatació secundària induïda per tocitocines, disminució del volum cardíac, augment de la permeabilitat vascular i tercer espai de fluids que condueixen a l'esgotament del volum intravascular.3

En un estudi de 75 pacients pediàtrics i adults joves amb LLA de cèl·lules B refractàries/recidivantes que van rebre una sola dosi de tisagenlecleucel, la síndrome d'alliberament de citocines es va desenvolupar en el 77% i el 8% tenia AKI, la sobrecàrrega de líquids es va desenvolupar en el 5% i es va requerir la diàlisi en el 9%. De la mateixa manera, en un estudi de tisagenlecleucel en pacients adults amb limfoma de cèl·lules B grans difús recurrent o refractari, es va produir la síndrome d'alliberament de citocines en el 58%, però només es va requerir diàlisi en el 5% dels pacients.9

Gupta et al10 van revisar 78 adults que rebien CAR-Tteràpia per al limfoma difús de cèl·lules B grans; AKI es va produir en un 19 per cent. En una revisió retrospectiva de 46 pacients adults amb limfoma no Hodgkin, la taxa d'incidència acumulada d'AKI va ser del 30% el dia 100 després de la teràpia CAR-T.11 Lee et al12 van descriure un pacient de 50-anys amb limfoma de cèl·lules B grans difús. amb proteinúria de rang nefròtic i IRA no oligúrica que van desenvolupar la síndrome d'alliberament de citocines juntament amb troballes clíniques i de laboratori de limfohistiocitosi hemofagocítica una setmana després de la CAR-Ttherapy. Tanmateix, cap dels pacients d'aquests estudis va tenir aronyóbiòpsia i, per tant, es desconeixia la fisiopatologia exacta del ronyó.

El nostre informe és únic perquè la histologia renal de la glomerulopatia col·lapse juntament amb l'IRA es va descriure en associació amb la teràpia CAR-T per primera vegada. Tot i que el pacient també tenia característiques clíniques de limfohistiocitosi hemofagocítica, en absència de receptor IL-2 soluble en sèrum i natural. Proves d'activitat de cèl·lules assassines, no podríem establir definitivament el diagnòstic de la limfohistiocitosi hemofagocítica. Per tant, aquest informe posa èmfasi en la possibilitat que la limfohistiocitosi hemofagocítica secundària estigui en l'espectre de la síndrome d'alliberament de citocines greus en pacients que han rebut teràpia CAR-T. S'ha descrit la lesió dels podòcits secundària a l'activació anormal de cèl·lules T i/o nivells elevats de citocines proinflamatoris que condueixen al col·lapse de la glomeruloesclerosi segmentària focal s'ha descrit en associació amb limfohistiocitosi hemofagocítica.13 També, donada la relació temporal entre la tercera teràpia CAR-T i el desenvolupament probable de la proteinúria, la síndrome nefròtica. una manifestació de la síndrome d'alliberament de citocines secundària a la teràpia CAR-T; tanmateix, no es pot descartar la síndrome paraneoplàsica nefròtica com a manifestació de la cel·leucèmia B refractària.

El podòcit és un component vital de la barrera de filtració glomerular, la lesió de la qual condueix al pas de l'albúmina a l'espai de Bowman causant la síndrome nefròtica.14 L'esborrament del procés del peu del podòcit és el segell distintiu de la lesió del podòcit, tal com s'observa en el nostre pacient. La lesió podocítica associada a la teràpia CAR-T podria ser deguda a la síndrome d'alliberament de tocitocines. La síndrome nefròtica idiopàtica es considera àmpliament una disfunció de les cèl·lules T. S'han descrit nivells elevats de sèrum i orina de diversos factors circulants derivats de cèl·lules T o citocines, inclosa IL-6, en la síndrome nefròtica idiopàtica durant la recaiguda.15,16 Les citocines poden induir danys als podòcits provocant un augment de la sulfatació de la membrana basal glomerular, alterant així la selectivitat de càrrega de la membrana i l'augment del catabolisme de l'heparan sulfat de la membrana glomerularbasal, que condueix a una reducció de la càrrega negativa.17.

La hipòtesi de les citocines està recolzada per la resposta clínica de la proteinúria amb esteroides i inhibidors de la calcineurina, una recaiguda immediata de la síndrome nefròtica desprésronyótrasplantament en alguns pacients, i l'aparició d'albumínúria en rates infusionades amb limfòcits de pacients amb síndrome nefròtica.18 En el nostre cas, l'esteroide no es va utilitzar com a premedicació per a la infusió de cèl·lules CAR-T ni com a tractament de la síndrome d'alliberament de citocines o la síndrome nefròtica per permetre la CAR. - Expansió de cèl·lules T per tractar la leucèmia refractària. No obstant això, els esteroides poden ser beneficiosos per prevenir i/o tractar la síndrome d'alliberament de citocines, ja sigui sol o conjuntament amb tocilizumab.3 A més de ser una teràpia aprovada per a la síndrome d'alliberament de citocines induïda per cèl·lules CAR-T greus, el tocilizumab també s'ha descrit per induir la síndrome nefròtica. secundària a l'AAamiloïdosi en pacients amb artritis reumatoide i artritis idiopàtica juvenil sistèmica.19,20 Pel que fa a la glomerulitis i la nefritis intersticial, s'ha demostrat que la IL-6, una citocina proinflamatòria, s'expressa en els glomèruls inflamats i els cèl·lules glomèruls tubulointersticials i els principals lesió tubulointersticial.21 El nostre pacient tenia nivells sèrics d'IL-6 extremadament elevats, cosa que podria haver contribuït a la lesió glomerular i intersticial.

Cistanche per a lesions renals

Altres mecanismes potencials delesió renalAmb la teràpia CART es produeix una diafonia entre els limfòcits CAR-T glomerulars i intersticials infiltrats amb les cèl·lules tubularespitelials renals i els podòcits i un fenomen de "descans fora del tumor"22,23. les cèl·lules epitelials tubulars renals i els podòcits.22 Al seu torn, les cèl·lules tubulars i els podòcits produeixen potencialment una varietat de mediadors inflamatoris que amplifiquen encara més la resposta inflamatòria local. S'ha demostrat que els podòcits produeixen citocines com el factor de necrosi tumoral, IL{6} i IL{ {7}} a nivells relativament baixos en condicions basals; tanmateix, en resposta a la inflamació, produeixen nivells significativament augmentats d'aquestes citocines.24 Un altre mecanisme probable del ronyó.lesióés un fenomen fora del tumor a l'objectiu en el qual les cèl·lules T reactivades contra antígens tumorals poden reaccionar creuament amb les cèl·lules renals fora de l'objectiu a causa de la possible presència d'antigen diana compartit com CD19.4 No obstant això, queda per estudiar si podòcits o tubulars renals. les cèl·lules expressen CD19.

La dosi adaptada al risc amb dosis de cèl·lules CAR-T més baixes en pacients hospitalitzats amb recomptes alts de blasts de medul·la i l'ús de tocilizumab i corticoides per al tractament de la síndrome d'alliberament de citocineroides poden reduir o millorar la toxicitat renal sense comprometre significativament l'eficàcia. També, el cribratge precoç de la proteinúria en pacients que L'AKI post-CAR-T mantinguda pot ajudar en el diagnòstic precoç de la síndrome nefròtica.

Les limitacions d'aquest informe inclouen la indisponibilitat de la tinció de cèl·lules CAR-T, CD19 i IL-6 alronyóbiòpsia, indisponibilitat dels nivells sèrics d'altres citocines i del receptor IL-2 soluble i absència de panell de mutació del gen del podòcit, inclosa la prova d'APOL-1 per a un possible fenomen de segon èxit. A més, s'han d'examinar els papers potencials de la plasmafèresi i el rituximab en la síndrome nefròtica associada a CAR T en estudis futurs.

INFORMACIÓ DE L'ARTICLE

Noms complets i títols acadèmics dels autors: Ratna Acharya, MD, Biljana Horn, MD, Xu Zeng, MD i Kiran Upadhyay, MD.

Afiliacions dels autors: Divisions de Pediatria General (RA) i Hematologia-Oncologia Pediàtrica (BH), Departament de Pediatria; Divisió de Patologia Anatòmica, Departament de Patologia (XZ); i Divisió de Nefrologia Pediàtrica, Departament de Pediatria (KU), Universitat de Florida, Gainesville, FL

Adreça per a la correspondència: Kiran Upadhyay, MD, Divisió de Nefrologia Pediàtrica, Departament de Pediatria, Universitat de Florida, Gainesville, FL 32610. Correu electrònic: kupadhyay@ufl.eduSupport: Cap.

Divulgació financera: els autors declaren que no tenen interessos financers rellevants.

Proteccions del pacient: els autors declaren que han obtingut el consentiment del pacient informat en aquest article per a la publicació de la informació sobre ell que apareix en aquest informe de cas i qualsevol material complementari associat.

Revisió per parells: rebuda el 7 de maig de 2021 com a enviament a la pista de consideració accelerada amb 2 revisions per iguals externes. Aportació de la direcció d'un editor associat i de l'editor en cap. Acceptada en forma revisada el 6 de juny de 2021.

REFERÈNCIES

1. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. Receptors d'antigen quimèric CD19 que expressen cèl·lules T per a la leucèmia aguda telinfoblàstica en nens i adults joves: assaig d'escalada de dosi en fase 1. Lanceta. 2015;385(9967):517-528.

2. Le RQ, Li L, Yuan W, et al. Resum d'aprovació de la FDA: tocilizumab per al tractament de la síndrome d'alliberament de citocines que amenaça la vida o la síndrome d'alliberament de citocines induïda per cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric. Oncòleg.2018;23(8):943-947.

3. Jhaveri KD, Rosner MH. Teràpia de cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric i laronyó: el que necessita saber el nefròleg.Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(5):796-798.

4. Sun S, Hao H, Yang G, Zhang Y, Fu Y. Immunoteràpia amb cèl·lules T modificades amb CAR: toxicitats i estratègies de superació.J Immunol Res. 2018;2018:2386187.

5. Hirayama AV, Turtle CJ. Toxicitats de la immunoteràpia amb cèl·lules CD19 CAR-T. Sóc J Hematol. 2019;94(suppl 1): S42-S49.

6. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Teràpia de cèl·lules T d'antigenreceptors quimèrics: avaluació i gestió de toxicitats. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62.

7. Freyer CW, Porter DL. Síndrome d'alliberament de citocines i neurotoxicitat després de la teràpia amb cèl·lules T CAR per a malalties hematològiques malignes. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):940-948.

8. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel en nens i adults joves amb leucèmia limfoblàstica de cèl·lules B. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.

9. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. JULIET Investigadors.Tisagenlecleucel en adults limfoma de cèl·lules B grans difús o recaigudes o refractaris. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56.

10. Gupta S, Seethapathy H, Strohbehn IA, et al. Agutlesió renali anomalies d'electròlits després de la teràpia amb cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric (CAR-T) per al limfoma difús de cèl·lules B grans. Am J Kidney Dis. 2020;76(1):63-71.

11. Gutgarts V, Jain T, Zheng J, et al. Agutlesió renaldesprés de la teràpia cel·lular CART: baixa incidència i ràpida recuperació. Trasplantament de medul·la sanguínia Biol. 2020;26(6):1071-1076.

12. Lee MD, Strohbehn IA, Seethapathy HS, et al. Agutlesió renaldesprés de la teràpia CAR-T tisagenlecleucel. Sóc J KidneyDis. 2021;77(6):990-992.

13. Thaunat O, Delahousse M, Fakhouri F, et al. Síndrome nefròtica associada a síndrome hemofagocítica. Kidney Int.2006;69(10):1892-1898.

14. Saleem MA, O'Hare MJ, Reiser J, et al. Una línia cel·lular de podòcits humans immortalitzada condicionalment que demostra l'expressió de nefrina i podocina. J Am Soc Nephrol. 2002;13(3):630-638.

15. Frank C, Herrmann M, Fernandez S, et al. Síndrome nefròtic inidiopàtic de cèl·lules T dominants de la infància. Kidney Int.2000;57(2):510-517.

16. Araya CE, Wasserfall CH, Brusko TM, et al. Un cas d'expectatives incomplertes. Citocines en la síndrome nefròtica de lesió mínima idiopàtica. Pediatr Nefrol. 2006;21(5):603-610.

17. Garin EH, West L, Zheng W. La interleucina-8 altera la mida de la cadena de glicosaminoglicans de sulfat de glomerularheparan i la càrrega en rates. Pediatr Nefrol. 2000;14(4):284-287.

18. Tanaka R, Yoshikawa N, Nakamura H, Ito H. La infusió de productes de cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de nens nefròtics augmenta l'albuminúria en rates. Nefrona. 1992;60:35-41.

19. Yamada S, Tsuchimoto A, Kaizu Y, et al. Remissió induïda per tocilizumab de la síndrome nefròtica acompanyada d'amiloïdosi secundària i glomerulonefritis en un pacient amb reumatoidartritis. CEN Case Rep. 2014;3(2):237-243.

20. De La Torre M, Arboleya L, Pozo S, Pinto J, Velasco J. Resposta ràpida i sostinguda a tocilizumab, anticòs anti-receptor de la interleucina-6, en un pacient amb síndrome nefròtica secundària a l'artritis idiopàtica juvenil sistèmica relacionada amb amiloïdosi. NDT Plus. 2011;4(3):178-180.

21. Fukatsu A, Matsuo S, Yuzawa Y, Miyai H, Futenma A, Kato K. Expressió de la interleucina 6 i les principals molècules del complex d'histocompatibilitat en cèl·lules epitelials tubulars d'humà malalt.ronyons. Lab Invest. 1993;69(1):58-67.

22. van Kooten C, Daha MR. Conversació de citocines entre cèl·lules tubularespitelials i cèl·lules immunocompetents intersticials. CurrOpin Nephrol Hypertens. 2001;10(1):55-59.

23. Kuroiwa T, Schlimgen R, Illei GG, McInnes IB, Boumpas DT. Les interaccions diferents de cèl·lules T/cel·lules epitelials tubulars renals defineixen producció de quimiocines diferencials: implicacions per a lesions tubulointersticials en glomerulonefritides cròniques. J Immunol.2000;164(6):3323-3329.

24. Wright RD, Beresford MW. Els podòcits contribueixen i responen a l'entorn inflamatori de la nefritis lúpica. AmJ Physiol Renal Physiol. 2018;315(6):F1683-F1694.