Malaltia renal: la diferència entre la malaltia renal poliquística 1 (PKD1) i la malaltia renal poliquística 2 (PKD2)

Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

PKD1 en comparació amb el genotip PKD2 i les hospitalitzacions cardíaques en l'aturada de la progressió dels estudis de malaltia renal poliquística

Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y.Gitomerl, Godela M.Brosnahan i et al.

INTRODUCCIÓ

malaltia poliquística autosòmica dominant(ADPKD) és un trastorn genètic caracteritzat pel desenvolupament progressiu i l'ampliació dels quists renals que, finalment, condueixen a la pèrdua de la funció renal en la majoria de les persones.ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)és causada principalment per mutacions en PKDI i PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)gens. Tot i que el segell distintiu de l'ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant) és un augment del volum total del ronyó amb pèrdua progressiva de la funció renal a causa de l'acumulació de quists renals, les complicacions cardiovasculars són una de les principals causes de mort. En particular, els poliquístics l i 2 s'expressen en cèl·lules endotelials vasculars i de múscul llis vascular. Defectes de cilis primaris que caracteritzen ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)s'associen amb una disfunció en els cilis endotelials, afectant la senyalització del calci i l'òxid nítric que, en conseqüència, poden provocar trastorns vasculars, com la hipertensió.

Hypertension occurs in >El 60 per cent de les persones ambADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)abans de la pèrdua de la funció renal, el que resulta en un diagnòstic d'hipertensió molt més precoç que la població general i està estretament relacionat amb el volum total del ronyó. Encara que la hipertensió es produeix abans i amb més freqüència en pacients amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1) versus aquells amb PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2), tots dos genotips semblen conferir el mateix risc de desenvolupar aneurismes intracranials.ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)també s'ha associat amb miocardiopaties. No obstant això, actualment es desconeix si hi ha mutacions en PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)o PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)confereixen diferents riscos d'esdeveniments cardiovasculars. Tenint en compte la diferència coneguda en la prevalença de la hipertensió, vam plantejar la hipòtesi que els pacients amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)tindrien un risc més gran d'hospitalitzacions cardiovasculars que aquells amb PKD2 que van participar en l'estudi Halt Progression of Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD) A (NCT00283686) i B (NCTO1885559).

malaltia renal: malaltia renal poliquística

Feu clic per als beneficis per a la salut de cistanche en pols i Cistanche per a la malaltia renal

RESULTATS

Les característiques de referència dels subjectes de recerca ambADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)(n=864) al HALT-PKD (malaltia poliquística del ronyó)estudi A (NCT00283686) o B (NCTO1885559) amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)o PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)les mutacions es troben a la taula 1. A més, un subconjunt d'individus (n=449 de l'estudi A) que es van sotmetre a una ressonància magnètica cardíaca es va incloure en una anàlisi secundària (taula 1).

Taula 1. Característiques basals dels participants i hospitalitzacions cardíaques

Entre els 864 participants inclosos, persones amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)el genotip (84%) eren lleugerament més joves que els que tenien el PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)genotip. A més, la massa ventricular esquerra (LVM) va ser significativament més gran en aquells amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)en comparació amb aquells amb PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)en el subconjunt d'individus que es van sotmetre a ressonància magnètica cardíaca, amb una tendència similar per a l'índex LVM (LVMI).

La primera hospitalització cardíaca (N=43) durant l'assaig va ser més freqüent en persones amb PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)genotip (n=13, 9,2 per cent) en comparació amb aquells amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)genotip (n=30, 4,1 per cent; P=0,01) (figura suplementària S1). Persones amb PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)Les mutacions tenien més probabilitats de tenir hospitalització cardíaca al llarg del temps (figura suplementària S2). Després de l'ajust per edat, sexe, raça i aleatorització de l'estudi, PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)es va associar amb un augment del risc d'hospitalització cardíaca (índex de risc=46.43,95% CI:9.97-216.34 vs.PKD1) (malaltia poliquística del ronyó 1) (Taula 2). Aquesta associació es va mantenir després d'un ajustament addicional per a la història cardíaca, la pressió arterial sistòlica inicial, l'índex de massa corporal, l'historial de tabaquisme i la taxa de filtració glomerular estimada inicial. A l'estudi, un subgrup, el PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)El genotip es va associar amb una LVM més baixa a la línia de base en comparació amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)(sense ajustar: -estimació =-8,91, IC del 95 per cent:-16,93 a -0,90). No obstant això, en els models ajustats, ja no hi havia una associació entre el genotip i la LVM inicial (taula 2). Tampoc hi va haver cap associació entre el genotip i l'LVMI al principi.

Taula 2. Associacions entre el genotip i la primera hospitalització cardíaca, LVM inicial i LVMI inicial

DISCUSIÓ

En els participants en fase inicial i tardana dels estudis HALT-PKD, mutacions en PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)es van associar de manera independent amb un major risc d'hospitalització cardíaca. L'associació es va mantenir fins i tot després de l'ajust per a la demografia, l'aleatorització de l'estudi i els factors de risc cardiovascular. Després de l'ajust, no hi va haver cap associació entre el genotip i el LVM o l'LVMI a la línia de base.

La malaltia cardíaca s'ha identificat com una de les principals causes de mort en persones amb ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)associat amb hipertròfia cardíaca i malaltia de l'artèria coronària. Hipertensió en l'ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)La població s'associa amb la progressió a la malaltia renal terminal i l'augment de les complicacions cardiovasculars. La hipertròfia ventricular esquerra, un factor de risc de malaltia cardiovascular, és més freqüent en pacients amb ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)No obstant això, es va informar que la prevalença d'hipertròfia ventricular esquerra en HALT-PKD era del 3,9%, determinada per ressonància magnètica cardíaca mitjançant LVM no indexada, i 0,93% utilitzant LVMI, que és una proporció molt inferior a la que es va informar anteriorment en pacients amb ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)utilitzant l'ecocardiografia. En particular, la hipertensió i l'LVMI estan significativament correlacionats en adults amb ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant).2s6 A més, pacients normotensos amb ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant)han augmentat l'LVMI en comparació amb els controls emparellats sans. 'No vam observar diferències en l'LVMI entre genotips; tanmateix, la baixa prevalença d'hipertròfia ventricular esquerra en aquesta mostra pot haver limitat la capacitat de detectar diferències entre genotips.

Mutacions genètiques en PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)(~ 80 per cent dels casos) són més freqüents en comparació amb les mutacions en PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)(~-15 per cent dels casos). De la mateixa manera, la nostra mostra consistia en un 8 per cent de PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)(cromosoma 16pl3.3) i el 16 per cent de PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)(mutació del cromosoma 4q22.1). PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)Els casos estan relacionats amb un major risc d'insuficiència renal progressiva i símptomes més greus en comparació amb PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2). La funció renal reduïda s'associa amb un risc d'esdeveniment cardíac més elevat; tanmateix, vam trobar inesperadament que els pacients amb PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)tenia un major risc d'hospitalització cardíaca. Cal destacar que els criteris d'inclusió de HALT requerien una hipertensió preexistent, per tant, probablement es seleccionaven pacients més greument afectats dins del PKD2. (malaltia poliquística del ronyó 2)espectre. En particular, s'ha descrit que la miocardiopatia dilatada idiopàtica s'associa més fortament amb PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)versus PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)mutacions en humans i la policistina-2 modula el cicle intracel·lular del calci contribuint al desenvolupament de la insuficiència cardíaca en PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)-peixos mutants Chebib et al.5 van observar que tant PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1)i PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)les mutacions poden ser factors predisposants per al desenvolupament de la miocardiopatia. També cal destacar el PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)El locus (4q21) està relativament a prop dels loci genètics (4q25) que s'ha associat amb un augment del risc de fibril·lació auricular. Tots aquests factors podrien influir en el risc d'hospitalització cardíaca; tanmateix, encara no hi ha una base molecular per a l'observació clínica d'aquest estudi. Si les nostres troballes es confirmen en altres poblacions amb ADPKD (malaltia poliquística autosòmica dominant), cal fer més estudis mecanicistes per explicar les diferències entre genotips i trobar dianes terapèutiques.

Els punts forts d'aquesta anàlisi inclouen l'ús d'un assaig multicèntric important amb una cohort ben caracteritzada. La nostra avaluació també és nova com a associació entre PKD (malaltia poliquística del ronyó)El genotip i l'hospitalització cardíaca que sabem no s'han avaluat prèviament. Les hospitalitzacions van ser adjudicades per un comitè independent. A més, com PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)se sap que confereix un fenotip general més lleu que PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1), aquesta informació pot ser d'importància clínica per a aquesta població.

El nostre estudi es va limitar a HALT-PKD (malaltia poliquística del ronyó)participants que potser no reflecteixen l'ADPKD general (malaltia poliquística autosòmica dominant)població. A més, els CI d'algunes anàlisis eren força amplis i el nombre reduït d'hospitalitzacions cardíaques i la potència limitada poden haver donat lloc a una troballa casual. Una altra limitació va ser l'alta proporció d'esdeveniments identificats com a dolor de pit no especificat d'infart de miocardi no especificat adjudicat com a cardiovascular. També reconeixem que hauria estat preferible definir la mort cardiovascular o els esdeveniments cardíacs adversos importants com a punt final; tanmateix, això no va ser possible a causa de la baixa incidència d'aquests esdeveniments a l'assaig. Finalment, encara que significatives, aquestes associacions estadístiques no revelen causalitat i poden existir confusions residuals, inclosos els factors de risc cardiovascular que no podem ajustar, com ara l'ús de medicaments i les lipoproteïnes.

En conclusió, hem revelat per primera vegada una possible associació d'un PKD2 (malaltia poliquística del ronyó 2)mutació amb un major risc d'hospitalització cardíaca en comparació amb PKD1 (malaltia poliquística del ronyó 1). No obstant això, a causa de les limitacions d'aquesta anàlisi, les conclusions s'han d'interpretar amb cautela i calen més investigacions per validar i dilucidar encara més aquesta observació.

tractament de la malaltia poliquística renal: cistanche

DIVULGACIÓ

ACB és consultor d'Otsuka, Reata i Sanofi. ASLY és consultor de Regulus Therapeutics, Calico Life Sciences i Navitor Pharmaceuticals i ha format part d'un consell assessor d'Otsuka Pharmaceuticals. Tots els altres autors no van declarar interessos en competència.

AGRAÏMENTS

Els estudis HALT van comptar amb el suport de l'Institut Nacional de Diabetis i Beques Digestives i Renals U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK062408 i UO1 DK062401, el National Center for Research Clinical Research Re-sources RR000585 a la Clínica Mayo, RRO00054 al Centre Mèdic Tufts, RRO00051 a la Universitat de Colorado, RRO23940 al Centre Mèdic de la Universitat de Kansas i RR001032 al Centre Mèdic Beth Israel Deaconess), el Centre Nacional per a l'Avançament de les Ciències Translacionals Premis de Ciències Clíniques i Translacionals (RR025008 i TR000454 a la Universitat d'Emory, RRO24150 i TRO0135 a la Clínica Mayo, RRO25752 i TR001064 a la Universitat de Tufts, RR025780 i TRO01082 a la Universitat de Colorado, RR025758 i TR025758 a la Universitat de Kansas i TR030 a Be Medical Center1102 de Kansas i TR030 a la Universitat d'Israel, Deaco i TR030 a la Universitat d'Israel Death Medical Center i RR024989 i TR000439 a Cleveland Clinic), amb finançament de la Zell Family Foundation (a la U. universitat de Colorado), i amb una subvenció de la Fundació PKD. Les agències de finançament no van tenir cap paper directe en la realització de l'estudi; la recollida, gestió, anàlisi i interpretació de les dades; o preparació o aprovació del manuscrit. Kristen Nowak és compatible amb K01 DK103678. Cortney Steele compta amb el suport de l'Institut Nacional de Diabetis i Digestiu i Ronyó (subvenció 5T32DK007135-46).