La lesió renal provoca l'acumulació de sodi renal que modula la dinàmica limfàtica renal

Resum

Els vasos limfàtics responen molt als canvis en l'entorn intersticial. Anteriorment, vam demostrar que els limfàtics renals expressen el cotransportador de Na-K-2Cl. Com que la retenció de sodi intersticial és un segell distintiu de la lesió proteïnúrica, vam examinar si el sodi renal afecta l'expressió de NKCC1 i la funció de bombament dinàmica dels vasos limfàtics renals. Les rates injectades amb aminonucleòsids de puromicina (PAN) van servir com a model de lesió renal proteïnúrica. Sodi 23Na/1H-MRI es va utilitzar per mesurar el contingut renal de sodi i aigua en animals vius. Es va recollir la limfa renal, que reflecteix la composició intersticial, i es va analitzar el sodi. La dinàmica contràctil dels vasos limfàtics renals aïllats es va estudiar en una cambra de perfusió. Es van utilitzar cèl·lules endotelials limfàtiques cultivades (LEC) per avaluar els efectes directes del sodi sobre NKCC1. La ressonància magnètica va mostrar una elevació del sodi renal i l'aigua a la PAN. A més, la limfa renal contenia més sodi, tot i que el sodi plasmàtic no va mostrar cap diferència entre el PAN i els controls. L'alt sodi disminueix la contractilitat dels vasos limfàtics col·lectors renals. En els LEC, NKCC1 i SPAK fosforilats amb alt sodi van reduir, una quinasa activadora aigües amunt de NKCC1, i eNOS, un efector aigües avall de la contractilitat limfàtica. L'inhibidor de NKCC1 furosemida va mostrar un efecte més feble sobre la fracció d'ejecció en limfàtics renals aïllats de PAN vs controls. L'alt sodi a l'interstici renal després d'una lesió proteïnúrica s'associa amb una alteració del bombeig limfàtic renal que pot implicar, en part, la via SPAK-NKCC1-eNOS, que pot contribuir a la retenció de sodi i reduir la resposta limfàtica a la furosemida. Proposem que aquesta disfunció dels vasos limfàtics és un mecanisme nou d'eliminació intersticial deteriorada i edema en la malaltia renal proteïnúrica.

Paraules clau

ronyó; limfàtics; sodi; Transportador NKCC1.

Feu clic aquí per conèixer l'efecte de Cistanche i comprar l'extracte de Cistanche

Introducció

La retenció de sodi és una conseqüència ben documentada de moltes condicions fisiopatològiques, especialment la malaltia renal, que es reconeix clínicament com una acumulació d'edema [1]. Estudis anteriors van trobar que la retenció de sodi a la pell i el múscul està relacionada amb la regulació de la pressió arterial que implica la remodelació limfàtica [2-4]. Investigacions recents indiquen que el sodi, juntament amb l'aigua, s'acumula sistemàticament, fins i tot al pulmó, el fetge, els músculs i el miocardi [5,6]. Tot i que els ronyons tenen un paper central en la regulació de l'homeòstasi del sodi, pocs estudis han quantificat el contingut d'aigua o sodi del ronyó, inclòs en condicions de formació d'edema. Aquests estudis s'han limitat principalment per la manca de metodologia per a la quantificació del sodi in vivo. Els desenvolupaments recents en imatges no invasives de sodi mitjançant 23Na-MRI proporcionen una eina atractiva per quantificar el contingut de sodi renal in vivo. A més, tot i que la malaltia renal s'acompanya regularment d'hiperplàsia dels vasos limfàtics [7–14], es desconeix si la limfangiogènesi induïda per la malaltia s'acompanya d'una interrupció de la dinàmica dels vasos limfàtics renals. Els limfàtics són importants perquè, a diferència del flux sanguini, que depèn del cor com a bomba central, el flux limfàtic és impulsat per forces en els teixits circumdants i per contraccions rítmiques actives intrínseques als mateixos vasos limfàtics. Aquests mecanismes intrínsecs constitueixen una força important en el flux limfàtic i són exquisidament sensibles al microambient, per exemple, la pressió hidràulica, l'esforç de cisalla, la temperatura local del teixit i el sodi [15]. Un estudi recent proporciona evidències que la limfangiogènesi que acompanya l'artritis en ratolins transgènics TNF reflecteix una disfunció intrínseca en els vasos limfàtics poplítios que estan relacionats amb un deteriorament independent de la NOS i la dinàmica dels vasos limfàtics que poden provocar danys artrítics de l'articulació [16]. No s'ha informat si el sodi intrarenal modula les contraccions limfàtiques renals.

La contractilitat dels vasos limfàtics està impulsada pels potencials d'acció que desencadenen l'afluència de Ca més més generada pels canals iònics i transportadors. Recentment hem demostrat que el cotransportador de Na-K-2Cl NKCC1, però no NKCC2 s'expressa als vasos limfàtics renals [17]. Tot i que NKCC2 és més conegut per les seves accions sobre les cèl·lules epitelials tubulars responsables del manteniment de l'homeòstasi del sodi, NKCC1 és cada cop més reconegut com un modulador de diverses funcions biològiques no previstes, inclosa la regulació del to vascular [18]. De fet, la inhibició de NKCC1 i les seves cinases activadores s'ha convertit en una nova estratègia antihipertensiva que implica una dilatació vascular directa (no diürètica). Tanmateix, a diferència dels vasos sanguinis, se sap poc sobre l'expressió, l'activitat o la funció del transportador NKCC a la xarxa vascular limfàtica i com el microambient o la malaltia altera aquests paràmetres. Això és especialment rellevant ja que la primera línia d'intervenció en el tractament de l'edema i el deteriorament de l'eliminació intersticial subjacent és la inhibició de NKCC per furosemida.

Aquí es va avaluar si la lesió renal afecta el contingut de sodi renal, com un entorn alt en sodi altera la dinàmica de bombeig dels vasos limfàtics recol·lectors renals i el paper de NKCC1 en aquesta resposta.

Cistanche tubulosa

Discussió

Un entorn alt en sodi és un modulador crític dels vasos limfàtics. Tot i que els ronyons són centrals en l'homeòstasi del Na més, s'entén poc sobre els efectes del Na més sobre els limfàtics renals. Els estudis actuals proporcionen noves idees sobre la regulació de la xarxa limfàtica renal mostrant (1) la lesió renal proteïnúrica augmenta el Na més renal en 23Na/1H MRI i el mostreig directe del líquid limfàtic renal mostra una concentració elevada de Na més mentre que el Na més plasmàtic no canvia ( 2) la inhibició elevada de Na plus i la furosemida de NKCC1 disminueix l'amplitud de la contracció dels vasos limfàtics i la fracció d'ejecció en vasos limfàtics renals aïllats, (3) un entorn elevat de Na plus disminueix el NKCC1 fosforat, l'SPAK fosforilat, una cinasa aigües amunt i l'eNOS fosforilada, un aigües avall. factor vasoactiu i (4) un entorn elevat de Na plus juntament amb una lesió renal contribueixen a una resposta limfàtica contundent en els ronyons lesionats per PAN.

La imatge no invasiva mitjançant RM 23Na/1H va demostrar que la lesió renal proteïnúrica condueix a l'acumulació de sodi i aigua als ronyons in vivo. Aquesta nova observació reflecteix els avenços en la tecnologia d'imatge multinuclear que exploten el 23Na endògen, el segon nucli magnètic més abundant en els sistemes vius [25]. Els mètodes d'imatge són avantatjos per a la mesura longitudinal del sodi del teixit abans i després de la intervenció, la localització del sodi del teixit als subcompartiments renals i la comparació de dades multimodals, estratègies explorades en aquest estudi. Els resultats d'aquest estudi demostren la quantificació de 23Na-MRI del sodi renal com a biomarcador potencial de malaltia renal que implica una disfunció de l'eliminació limfàtica. Els resultats d'imatge, recolzats per dades, suggereixen que la limfa que surt dels ronyons proteïnúrics té una concertació de sodi significativament més alta que la limfa renal de rates control normals i no lesionades. Els nivells de sodi a la sang d'aquests animals proteïnúrics no eren diferents dels de les rates normals. Fins ara, només hi ha dades escasses sobre la composició de la limfa renal, especialment en entorns de malaltia, tot i que fa més de 50 anys, dos estudis que descriuen l'oclusió parcial del model de vena cava inferior d'insuficiència cardíaca dreta van trobar l'augment del flux limfàtic renal i el sodi. contingut [26,27]. Més recentment, es va demostrar que l'acumulació de sodi a la pell de rates hipertenses sensibles a la sal va acompanyada d'una concentració de sodi augmentada a la limfa recollida dels vasos limfàtics dèrmics, mentre que no es va observar cap canvi en el nivell circulant de sodi [4]. Aquestes troballes reforcen el concepte que la limfa reflecteix la composició del compartiment intersticial de l'òrgan de drenatge. Les nostres dades fan l'observació original que la lesió renal condueix a l'acumulació renal de sodi, tot i que l'estudi no va localitzar el sodi a cap compartiment intersticial específic [1]. L'acumulació de sodi a l'interstici s'ha relacionat amb la modulació dels vasos limfàtics, especialment la limfangiogènesi. Això s'ha estudiat més àmpliament a la pell d'animals i humans hipertensos i implica la secreció de macròfags induïda pel factor de transcripció de la proteïna potenciadora sensible a la tonicitat (TonEBP) del factor de creixement endotelial vascular-C (VEGF-C) [4]. Tot i que la lesió renal provoca limfangiogènesi renal i modula la reabsorció i l'excreció de sodi, no s'han realitzat estudis sobre els possibles efectes de l'acumulació de sodi intersticial sobre la funció limfàtica renal. Ara mostrem que l'exposició directa dels vasos limfàtics renals a un entorn alt en sodi augmenta la freqüència de contracció dels vasos limfàtics col·lectors renals i redueix l'amplitud de la contracció i, en menor mesura, la fracció d'ejecció. Aquests resultats complementen les troballes que una dieta alta en sal, o tractament DOCA que augmenta el sodi a la pell i el múscul, augmenta la freqüència de contracció alhora que redueix l'amplitud de la contracció [19]. Aquestes observacions són oportunes, ja que les estratègies per millorar l'eliminació intersticial actualment tenen com a objectiu el creixement de la xarxa limfàtica, tot i que l'eficàcia sembla que depèn del context. Així, l'activació de la via VEGF-C-VEGFR-3 per promoure la limfangiogènesi pot reduir la fibrosi renal i disminuir la malaltia renal quística en ratolins i rates [9]. A més, la sobreexpressió específica del ronyó de VEGF-D abans de la lesió va augmentar la densitat limfàtica i va amplificar la recuperació del dany per isquèmia-reperfusió [28]. En canvi, la inhibició de VEGFR-3 redueix la limfangiogènesi renal, la glomeruloesclerosi i la fibrosi tubulointersticial en un model de ratolí de malaltia renal diabètica, així com la fibrosi després de l'UUO i la isquèmia-reperfusió [10]. Les nostres dades suggereixen que el sodi intersticial alt embota la dinàmica limfàtica i pot ser un factor crític que contribueix a l'eficàcia de la intervenció terapèutica.

Suplement de Cistanche

Actualment, la teràpia de primera línia per reduir la sobrecàrrega de sodi en una varietat de malalties, inclosa la malaltia renal, és la inhibició del cotransportador NKCC amb furosemida. La tinció immunohistoquímica va demostrar NKCC1 a les cèl·lules endotelials dels vasos limfàtics recol·lectors renals, i la quantificació de l'ARNm va mostrar una major expressió gènica als vasos PAN en comparació amb els vasos recol·lectors de ronyons no lesionats. Tanmateix, un entorn alt en sodi va reduir significativament la fosforilació de NKCC1 en LEC. A més, un entorn alt en sodi també va reduir la fosforilació de SPAK, la quinasa aigües amunt de NKCC1, cosa que suggereix que el sodi esmorteeix la contractilitat limfàtica. Estudis anteriors van mostrar una fosforilació i ubiquitinació de WNK altament regulades en sal [29], que van reduir l'expressió de SPAK i NKCC1. Zeniya et al. va mostrar una fosforilació suprimida de NKCC1 a les aortes del ratolí alimentades amb una dieta alta en sal i va estimular la fosforilació de NKCC1 en ratolins amb una dieta baixa en sal [22]. De manera similar als nostres resultats amb l'exposició directa al sodi, una dieta alta en sal va provocar un efecte divergent sobre l'expressió gènica i proteica de les quinases aigües amunt. En conjunt, aquestes dades encaixen bé amb l'evidència que, a part de mantenir el volum de líquid extracel·lular, el sodi actua com a molècula de senyalització.

L'activitat de NKCC1 pot contribuir tant a la vasoconstricció com a la vasodilatació. Els vasoconstrictors com la norepinefrina, l'endotelina i l'angiotensina II activen directament l'activitat de NKCC1 a les cèl·lules musculars llises vasculars, provocant constricció, mentre que el NO i el nitroprussiat de sodi inhibeixen NKCC1, donant lloc a vasodilatació [30,31]. Els ambients rics en sodi redueixen l'eNOS fosforilada, que prediria una vasodilatació reduïda però una contractilitat augmentada. De fet, la inhibició de la senyalització de NO amb L-NAME va disminuir el diàmetre dels vasos sistòlics i diastòlics finals, l'amplitud de la contracció, la fracció d'ejecció calculada i l'augment de la freqüència de contracció als vasos limfàtics renals. Curiosament, estudis anteriors confirmen que una dieta alta en sal i/o l'exposició directa dels vasos limfàtics a un entorn alt en sodi augmenta la freqüència de contracció en els limfàtics de la pell i els músculs i els vasos limfàtics inguinals de ratolins i rates [19,32,33].

Les nostres dades mostren clarament que un entorn alt en sodi embota directament la dinàmica limfàtica. Com que els vasos limfàtics són exquisidament sensibles als estímuls ambientals, altres molècules dins del compartiment intersticial renal, incloses les substàncies vasoactives, per exemple, l'angiotensina II, també poden tenir un paper en les funcions dinàmiques limfàtiques. Tanmateix, la comparació amb els vasos dels ronyons lesionats per PAN exposats a un entorn alt en sodi va revelar que la lesió renal contribueix additivament a la disfunció limfàtica. Així, els vasos lesionats exposats a un alt nivell de sodi van mostrar una disminució de la seva capacitat de respondre a un canvi patològic en el seu entorn. Aquesta constel·lació de troballes prediu un drenatge deteriorat de l'interstici renal en entorns on pot prevaler un entorn intersticial alt en sodi, com ara la insuficiència cardíaca congestiva, la cirrosi i la malaltia renal aguda i crònica. A més, aquestes són les mateixes condicions que mostren una resistència relativa a les intervencions que promouen l'excreció de sodi mitjançant la inhibició de NKCC1. En particular, la fracció d'ejecció als vasos lesionats per PAN es veu menys afectada per les concentracions creixents de furosemida. Actualment, la resistència terapèutica a aquests agents es centra en el lliurament deteriorat de la terapèutica al segment tubular rellevant. Tanmateix, a partir de les nostres dades, proposem que la disfunció dels vasos limfàtics renals està relacionada amb anomalies electròlits en el microambient del ronyó.

Càpsules de Cistanche

Conclusions

A partir de les nostres dades, proposem que la disfunció dels vasos limfàtics renals està relacionada amb anomalies dels electròlits. A més, tot i que la limfangiogènesi s'ha establert fermament per acompanyar aquestes condicions, les nostres dades suggereixen que la disfunció limfàtica induïda pel sodi agrava el problema de l'eliminació de líquids deteriorada en el context de la lesió renal. L'acumulació de sodi suprimeix la funció de bombament dels vasos limfàtics renals mitjançant la inhibició de la cascada SPAK-NKCC1. Aquests resultats impliquen que el sistema limfàtic s'ha de veure com un objectiu potencial en malalties caracteritzades per acumulació de sodi, com diverses malalties renals o insuficiència cardíaca.

Referències

1. Ellison, DH; Welling, P. Coneixements sobre el maneig de la sal i la pressió arterial. N. Anglès. J. Med. 2021, 385, 1981–1993. [CrossRef] [PubMed]

2. Mullins, L.; Ivy, J.; Ward, M.; Tenstad, O.; Wiig, H.; Kitada, K.; Manning, J.; Rakova, N.; Muller, D.; Mullins, J. La manipulació anormal de sodi neonatal a la pell precedeix la hipertensió a la mateixa rata. Pflugers Arch. 2021, 473, 897–910. [CrossRef] [PubMed]

3. Rabelink, TJ; Rotmans, JI La sal s'està posant sota la nostra pell. Nefrol. Marqueu. Trasplantament. 2009, 24, 3282–3283. [CrossRef] [PubMed]

4. Wiig, H.; Schröder, A.; Neuhofer, W.; Jantsch, J.; Kopp, C.; Karlsen, TV; Boschmann, M.; Goss, J.; Bry, M.; Rakova, N.; et al. Les cèl·lules immunitàries controlen l'homeòstasi dels electròlits limfàtics de la pell i la pressió arterial. J. Clin. Investig. 2013, 123, 2803–2815. [CrossRef] [PubMed]

5. Matthay, MA; Zemans, RL; Zimmerman, GA; Arabi, YM; Beitler, JR; Mercat, A.; Herridge, M.; Randolph, AG; Calfee, CS Síndrome de dificultat respiratòria aguda. Nat. Reverent Dis. Primers 2019, 5, 18. [CrossRef]

6. Rossitto, G.; Maria, S.; Chen, JY; Boder, P.; Chew, KS; Neves, KB; Alves, RL; Montezano, AC; Gal·lès, P.; Petrie, MC; et al. L'excés de sodi dels teixits no és hipertònic i reflecteix l'expansió del volum extracel·lular. Nat. Commun. 2020, 11, 4222. [CrossRef]

7. Abouelkheir, GR; Upchurch, BD; Rutkowski, JM Limfangiogènesi: combustible, fum o extintor del foc de la inflamació? Exp. Biol. Med. (Maywood) 2017, 242, 884–895. [Ref creuat]

8. Donnan, MD; Kenig-Kozlovsky, Y.; Quaggin, SE Els limfàtics en la salut i la malaltia renal. Nat. Reverent Nephrol. 2021, 17, 655–675. [Ref creuat]

9. Hasegawa, S.; Nakano, T.; Torisu, K.; Tsuchimoto, A.; Eriguchi, M.; Haruyama, N.; Masutani, K.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. El factor de creixement endotelial vascular-C millora la fibrosi intersticial renal mitjançant la limfangiogènesi en l'obstrucció ureteral unilateral del ratolí. Laboratori. Investig. 2017, 97, 1439–1452. [Ref creuat]

10. Hwang, SD; Cançó, JH; Kim, Y.; Lim, JH; Kim, MY; Kim, EN; Hong, YA; Chung, S.; Choi, BS; Kim, YS; et al. La inhibició de la proliferació limfàtica per l'inhibidor selectiu del VEGFR-3 SAR131675 millora la nefropatia diabètica en ratolins db/db. Mort cel·lular Dis. 2019, 10, 219. [CrossRef]

11. Kerjaschki, D.; Huttary, N.; Raab, I.; Regele, H.; Bojarski-Nagy, K.; Bartel, G.; Kröber, SM; Greinix, H.; Rosenmaier, A.; Karlhofer, F.; et al. Les cèl·lules progenitores endotelials limfàtiques contribueixen a la limfangiogènesi De Novo en els trasplantaments renals humans. Nat. Med. 2006, 12, 230–234. [CrossRef] [PubMed]

12. Pei, G.; Yao, Y.; Yang, Q.; Wang, M.; Wang, Y.; Wu, J.; Wang, P.; Li, Y.; Zhu, F.; Yang, J.; et al. La limfangiogènesi al ronyó i als ganglis limfàtics media la inflamació i la fibrosi renals. Ciència. Adv. 2019, 5, eaaw5075. [CrossRef] [PubMed]

13. Yazdani, S.; Poosti, F.; Kramer, AB; Mirkovi´c, K.; Kwakernaak, AJ; Hovingh, M.; Slagman, MC; Sjollema, KA; de Borst, MH; Navis, G.; et al. La proteinúria desencadena la limfangiogènesi renal abans del desenvolupament de la fibrosi intersticial. PLoS ONE 2012, 7, e50209. [CrossRef] [PubMed]

14. Zarjau, A.; Negre, LM; Bolisetty, S.; Traylor, AM; Bowhay, SA; Zhang, MZ; Harris, RC; Agarwal, A. Signatura dinàmica de la limfangiogènesi durant la lesió renal aguda i la malaltia renal crònica. Laboratori. Investig. 2019, 99, 1376–1388. [Ref creuat]

15. Solari, E.; Marcozzi, C.; Negrini, D.; Moriondo, A. Vasos limfàtics i el seu entorn: com els factors físics locals afecten el flux limfàtic. Biologia 2020, 9, 463. [CrossRef] [PubMed]

16. Scallan, JP; Bouta, JP; Rahimi, H.; Kenney, HM; Ritchlin, CT; Davis, CT; Schwarz, EM Demostració ex vivo de deficiències funcionals en vasos limfàtics poplites de ratolins transgènics TNF amb artritis inflamatòria. Davant. Physiol 2021, 12, 745096. [CrossRef]

17. Shelton, EL; Yang, HC; Zhong, J.; Salzman, MM; Kon, V. Dinàmica dels vasos limfàtics renals. Am. J. Physiol. Renals. Physiol. 2020, 319, F1027–F1036. [Ref creuat]

18. Dormans, TP; Pickers, P.; Russel, FG; Smits, P. Efectes vasculars dels diürètics de bucle. Cardiovasc. Res. 1996, 32, 988–997. [Ref creuat]

19. Karlsen, TV; Nikpey, E.; Han, J.; Reikvam, T.; Rakova, N.; Castorena-Gonzalez, JA; Davis, MJ; Titze, JM; Tenstad, O.; Wiig, H. La dieta alta en sal provoca l'expansió de la xarxa limfàtica i l'augment del flux limfàtic a la pell i el múscul de les rates. Arter. Tromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2054–2064. [Ref creuat]

20. Balasubramanian, D.; Baranwal, G.; Clark, MC; Goodlett, BL; Mitchell, BM; Rutkowski, JM La limfangiogènesi específica del ronyó augmenta l'excreció de sodi i redueix la pressió arterial en ratolins. J. Hipertensos. 2020, 38, 874–885. [Ref creuat]

21. Delpire, E.; Gagnon, KB Na( més )-K( més )-2cl(−) Cotransportador (Nkcc) Funció fisiològica en cèl·lules no polaritzades i epitelis transportadors. Compr. Physiol. 2018, 8, 871–901. [Ref creuat]

22. Zeniya, M.; Sohara, E.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Susa, K.; Mori, T.; Oi, K.; Chiga, M.; Takahashi, D.; Yang, SS; et al. La ingesta dietètica de sal regula la cascada de fosforilació WNK3-SPAK-NKCC1 a l'aorta del ratolí mitjançant l'angiotensina II. Hipertensió 2013, 62, 872–878. [CrossRef] [PubMed]

23. Baldwin, SN; Sandow, SL; Mondéjar-Parreño, G.; Stott, JB; Greenwood, IA K(V)7 Expressió i funció del canal dins de les cèl·lules endotelials mesentèriques de rata. Davant. Physiol. 2020, 11, 598779. [CrossRef] [PubMed]

24. Li, Y.; Wu, X.; Mao, Y.; Liu, C.; Wu, Y.; Tang, J.; Zhao, K.; Li, P. L'òxid nítric va alleujar l'apoptosi i l'autofàgia de cardiomiòcits induïts per sal alta independentment de la pressió arterial en rates. Davant. Desenvolupament cel·lular Biol. 2021, 9, 646575. [CrossRef] [PubMed]

25. Madelin, G.; Lee, JS; Regate, RR; Jerschow, A. Sodium MRI: Methods and Applications. Prog. Nucl. Magn. Resonar. Spectrosc. 2014, 79, 14–47. [CrossRef] [PubMed]

26. Katz, YJ; Cockett, A.; Moor, RS Elevació de la pressió de la vena cava inferior i el flux de limfa i orina toràcica. Circ. Res. 1959, 7, 118–122. [Ref creuat]

27. Lebrie, SJ; Mayerson, HS Influència de la pressió venosa elevada sobre el flux i la composició de la limfa renal. Am. J. Physiol. 1960, 198, 1037–1040. [Ref creuat]

28. Baranwal, G.; Creed, HA; Negre, LM; Auger, A.; Quach, AM; Vegiraju, R.; Eckenrode, HE; Agarwal, A.; Rutkowski, JM Els limfàtics renals ampliats milloren la recuperació després d'una lesió renal. Physiol. Rep. 2021, 9, e15094. [Ref creuat]

29. Zhao, X.; Lai, G.; Tu, J.; Liu, S.; Zhao, Y. La diafonia entre la fosforilació i la ubiquitinació està implicada en l'expressió WNK4 induïda per alta sal. Exp. Allà. Med. 2021, 21, 133. [CrossRef]

30. Akar, F.; Jiang, G.; Paul, RJ; O'Neill, WC Regulació contràctil del cotransportador Na( més )-K( més )-2cl(−) en el múscul llis vascular. Am. J. Physiol. Physiol cel·lular. 2001, 281, C579–C584. [Ref creuat]

31. Akar, F.; Skinner, E.; Klein, JD; Jena, M.; Paul, RJ; O'Neill, WC Els vasoconstrictors i els nitrovasodilatadors regulen recíprocament el cotransportador Na més -K més -2cl- a l'aorta de rata. Am. J. Physiol. 1999, 276, C1383–C1390. [CrossRef] [PubMed]

32. Kwon, S.; Agollah, GD; Sevick-Muraca, EM; Chan, W. Funció limfàtica alterada i arquitectura en hipertensió induïda per sal avaluada per imatges de fluorescència d'infrarojos propers. J. Biomed. Opt. 2012, 17, 080504. [CrossRef]

33. Mizuno, R.; Isshiki, M.; Ono, N.; Nishimoto, M.; Fujita, T. Una dieta alta en sal modula de manera diferencial l'activitat mecànica dels limfàtics col·lectors aferents i eferents als ganglis limfàtics ilíacs murins. Limfat. Res. Biol. 2015, 13, 85–92. [CrossRef] [PubMed]

34. Hueper, K.; Gutberlet, M.; Brasen, JH; Jang, MS; Thorenz, A.; Chen, R.; Hertel, B.; Barrmeyer, A.; Schmidbauer, M.; Meier, M.; et al. Resonància magnètica funcional multiparamètrica: imatges no invasives de la inflamació i la formació d'edema després del trasplantament de ronyó en ratolins. PLoS ONE 2016, 11, e0162705. [CrossRef] [PubMed]

35. Schley, G.; Jordan, J.; Ellmann, S.; Rosen, S.; Eckardt, KU; Uder, M.; Willam, C.; Bauerle, T. Imatge de ressonància magnètica multiparamètrica de la malaltia renal crònica experimental: un estudi de correlació quantitativa amb la histologia. PLoS ONE 2018, 13, e0200259. [Ref creuat]

36. Scallan, JP; Zawieja, SD; Castorena-Gonzalez, JA; Davis, MJ Bombeig limfàtic: mecànica, mecanismes i mal funcionament. J. Physiol. 2016, 594, 5749–5768. [Ref creuat]

Jing Liu 1,2, Elaine L. Shelton 2,3, Rachelle Crescenzi 4, Daniel C. Colvin 4, Annet Kirabo 5, Jianyong Zhong 2,6, Eric J. Delpire 7, Hai-Chun Yang 2,6 i Valentina Kon 2

1 Department of Nephrology, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200070, China; liujing961226@163.com

2 Departament de Pediatria, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA

3 Departament de Farmacologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA; elaine.l.shelton@vumc.org

4 Departament de Radiologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA; rachelle.crescenzi@vumc.org (RC); daniel.colvin@vumc.org (DCC)

5 Departament de Medicina, Divisió de Farmacologia Clínica i Departament de Fisiologia Molecular i Biofísica, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA; annet.kirabo@vanderbilt.edu (AK); jianyong.zhong@vumc.org (JZ)

6 Departament de Patologia, Microbiologia i Immunologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA; eric.delpire@vanderbilt.edu

7 Departament d'Anestesiologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA