Els mecanismes intrínsecs del ronyó són nous objectius per a la hipertensió renovascularⅡ

Mecanismes intrínsecs del ronyó

Espècies d'oxigen reactives de l'estrès oxidatiu (ROS)

Com a segon missatgers importants, les ROS tenen un paper important en la fisiopatologia renal, però quan les ROS són excessives, poden danyar el sistema de defensa antioxidant i augmentar l'estrès oxidatiu. La lesió isquèmica indueix l'estrès oxidatiu, que afavoreix la extinció de l'òxid nítric (NO) que condueix a una disfunció endotelial microvascular, ja que l'abundància de ROS activa la inflamació i els factors de creixement dependents de redox, alliberant una remodelació progressiva de l'estructura microvascular renal, inclòs l'engrossiment íntim i l'estrenyiment luminal. Aquests aplanen el camí per al desenvolupament de la glomeruloesclerosi, la fibrosi tubulointersticial i perivascular i l'atròfia tubular que afavoreix el desenvolupament i la progressió de la insuficiència renal crònica de RVD. Per tant, l'abundància de ROS al ronyó comença abans i participa activament en el procés fisiopatològic de RVD.

Feu clic a cistanche per a la malaltia renal

La regressió de RVD redueix l'estrès oxidatiu, millora la defensa antioxidant, augmenta la biodisponibilitat del NO, millora la funció vascular i el control de la hipertensió, i admet cascades fisiopatològiques de diversos passos. Per tant, ROS com a intervenció única o sinèrgica és una estratègia lògica per a la RVD, però ha mostrat resultats diferents en entorns experimentals i clínics. Les principals fonts de ROS són la nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat oxidasa i els mitocondris, que són omnipresents a tot el ronyó. L'orientació a fonts específiques de ROS pot facilitar el desenvolupament de noves teràpies dirigides a mecanismes que puguin contrarestar la lesió renal en RVD, tal com es comentarà a les seccions posteriors. Tanmateix, com que la reducció de ROS pot millorar parcialment la insuficiència renal, la hipertensió, la remodelació microvascular, la inflamació i les activitats fibròtiques en RVD, les seves fonts són difícils de distingir com a dianes de fàrmacs. Per tant, els compostos antioxidants específics de cèl·lules/orgànuls renals com a agents terapèutics són pocs i requereixen una investigació addicional.

inflamació

La inflamació renal té un paper important en la patogènesi de la RVD i té efectes negatius sobre els ronyons i altres òrgans. A les rates, el pinçament del 2-ronyó 1 va provocar una infiltració de limfòcits i macròfags intersticials. Les citocines proinflamatòries s'expressen com a proteïna quimioattractora de monòcits (MCP)-1, factor nuclear (NF)-κB i factor de necrosi tumoral (TNF)- en els ronyons disfuncionals de la RVD porcina. -Kappa B i TNF- estan elevats, associats a la infiltració de cèl·lules BT i macròfags. Així mateix, les mostres de biòpsia renal i nefrectomia de pacients amb RVD greu mostren infiltració de macròfags i fibrosi.

A més, les mostres de venes renals de porcs estenòtics i ronyons humans van mostrar nivells elevats de citocines inflamatòries, predictives de lesió renal aguda i funció renal deteriorada, i es van correlacionar amb nivells de lipocalina associats a la gelatinasa de neutròfils, reflectint inflamació i isquèmia renals i sistèmiques. Els nivells de proteïna C reactiva sistèmica i de leucòcits perifèrics també estan elevats i s'associen amb taxes més altes de malaltia coronària i mortalitat. En porcs amb RVD ateroscleròtica, la restauració de la permeabilitat de l'artèria renal no va reduir la inflamació renal ni millorar la funció renal, i l'alliberament de citocines proinflamatòries es va correlacionar inversament amb la recuperació de la funció renal, emfatitzant el paper dominant de la inflamació en la RVD. De la mateixa manera, en pacients amb RVD, la restauració del flux sanguini arterial no reverteix els marcadors d'inflamació i dany dels teixits ni millora la funció renal, cosa que pot explicar parcialment el benefici clínic limitat de la implantació d'stent renals.

De fet, la intervenció antiinflamatòria sembla ser eficaç per reduir el dany renal en RVD experimental. En els porcs, els inhibidors de MCP-1 van millorar la inflamació i la fibrosi i van augmentar la taxa de filtració glomerular als ronyons estenòtics. Així mateix, la infusió intrarenal de cèl·lules mare mesenquimals (MSC) amb propietats antiinflamatòries importants preserva l'estructura i la funció del ronyó estenòtic, cosa que suggereix un nou potencial terapèutic per a la intervenció antiinflamatòria en RVD.

via fibrogènica

Les cicatrius renals i la remodelació dels teixits són clau per a la progressió de la RVD a la insuficiència renal. La glomeruloesclerosi progressiva, la fibrosi intersticial i l'atròfia tubular són freqüents en el ronyó isquèmic crònic i s'associen a la progressió cap a la insuficiència renal. Els factors profibròtics, com ara el factor de creixement transformant (TGF)-, la metaloproteinasa de la matriu inhibidora de teixits (TIMP)-1, la retroalimentació positiva de la senyalització de TGF- i MCP-1 a les cèl·lules mesangials glomerulars promouen la producció de ROS i la progressió de la malaltia renal i la seva inhibició va reduir la fibrosi i l'atròfia en RVD experimental. La regulació de TGF és especialment pronunciada al ronyó poststenòtic quan la remodelació vascular s'ha completat. El seu mediador aigües avall Smad2/3 augmenta contínuament als ronyons estenòtics i desencadena la fibrosi intersticial, mentre que TIMP-1 inhibeix la degradació de la matriu extracel·lular i promou la deposició de col·lagen, i PAI-1 regula la lesió hipertensiva mediada per l'angiotensina II. Per tant, dirigir-se a aquestes cascades profibròtiques pot atenuar la fibrosi i la disfunció renal en RVD. La teràpia cel·lular, els fàrmacs de protecció mitocondrial, el factor estimulant de colònies de granulòcits (G-CSF), els inhibidors de MCP-1, els inhibidors de l'ACE/bloquejadors del receptor de l'angiotensina II, la triple teràpia, etc., són eficaços per millorar l'estenosi experimental de RVD. La fibrosi funciona.

aterosclerosi

El procés aterogènic té una forta influència en el desenvolupament de lesions renals abans de la formació de lesions obstructives, ja que la RVD ateroscleròtica és més susceptible a la malaltia vascular extrarenal progressiva i la insuficiència renal que la RVD no ateroscleròtica. Els lípids circulants i els seus productes d'oxidació es dipositen al ronyó, afavorint el dany glomerular, tubulointersticial i podòcit, provocant proteinúria i pèrdua de funció renal. L'aterosclerosi sistèmica també afecta la paret del vaso i la remodelació microvascular, ja que l'aterosclerosi coexistent en RVD porcina promou l'estrès oxidatiu, la inflamació i la fibrosi, emfatitzant el paper de les anomalies lipídiques i l'aterosclerosi en el desenvolupament de RVD. Efectes fisiopatològics dinàmics. L'aterosclerosi també afecta els resultats del tractament. La revascularització de les artèries renals porcines estenòtiques no ateroscleròtiques millora el flux sanguini renal i restableix la funció, però el seu efecte protector es redueix significativament quan se superposa l'aterosclerosi. Concretament, la rarefacció microvascular i la fibrosi persisteixen després de l'angioplàstia renal, que poden ser la base dels resultats de la revascularització sovint inconsistents en la RVD ateroscleròtica. És important destacar que aquestes dades impliquen que l'obstrucció per si mateixa no és l'única lesió i que els mecanismes primerencs de lesió en el procés ateroscleròtic poden persistir independentment de la isquèmia, requerint estratègies de tractament millorades. De fet, les teràpies basades en cèl·lules intrarenals o pro-angiogèniques milloren la recuperació renal i la hipertensió sense abordar l'obstrucció vascular, subratllant la importància del dany del parènquima renal estenòtic i proporcionant noves vies per a l'aplicació terapèutica clínica.

Activació del RAAS

Els experiments pioners de Goldblatt que mostren una perfusió renal reduïda en ronyons canins van establir l'escenari per a l'aplicació d'aquest enfocament en altres plataformes d'animals de translació com ara rates i porcs. Aquestes observacions es recolzen demostrant que el bloqueig del RAAS retarda el desenvolupament de la hipertensió, els ratolins no poden desenvolupar hipertensió. En el model de pinça 2-renyó-1-, el ronyó contralateral està exposat a una pressió de perfusió sistèmica elevada, que afavoreix la secreció de pèptids natriurètics, bloqueja l'alliberament de renina, suprimeix la pressió sistèmica elevada, manté la perfusió reduïda i augmenta l'alliberament de renina. en ronyons estenòtics. És important destacar que el model Goldblatt serveix com a plataforma per a estudis funcionals de RVD com la nefrografia amb captopril o la determinació de renina de la vena renal.

Els efectes del RAAS en RVD inclouen vasoconstricció i augment de la resistència vascular, retenció de sodi i alliberament d'aldosterona. A més, l'angiotensina II contribueix a la remodelació vascular renal, la inflamació i la fibrosi, i el dany a l'òrgan diana (per exemple, la hipertròfia ventricular esquerre). Per tant, els moduladors del RAAS (per exemple, els inhibidors de l'ACE, els bloquejadors del receptor d'angiotensina II) poden aconseguir una protecció renal multinivell modulant múltiples aspectes de la lesió renal.

malaltia microvascular

Els capil·lars renals sans són fonamentals per a la funció renal i la nutrició. Els estudis han demostrat que la disfunció i la remodelació de la microvasculatura renal (situada principalment a l'escorça) precedeixen les lesions obstructives obertes a les artèries renals, donant suport a la lesió microvascular, una característica fisiopatològica important de la RVD. Al seu torn, les lesions obstructives agreugen la malaltia microvascular accelerant la remodelació i la pèrdua de petits vasos, no només a l'escorça sinó també a la medul·la. La RVD porcina produeix una densitat de microvasos corticals i medul·lars renals estenòtics que disminueix (Fig. 1), afectant la vasculatura interlobular, aferent, eferent, glomerular o peritubular, segons la seva mida. Tot i que els microvasos poden mantenir la funció renal en les primeres etapes de la RVD, la progressió concurrent de l'estrès oxidatiu, la inflamació i la fibrosi pot afectar la seva funció, morfologia i reparació. L'estenosi és un deteriorament tant de la quantitat com de la qualitat dels petits vasos intrarenals, que es reflecteix en vasos immadurs i amb fuites amb morfologia anormal i augment de la tortuositat, emfatitzant que la malaltia microvascular progressiva és una conseqüència de l'hemodinàmica renal, la filtració i possiblement un important determinant tubular de funcionalitat. L'RVD experimental s'associa amb una expressió renal reduïda de factors angiogènics com les cèl·lules endotelials vasculars i el factor de creixement dels hepatòcits. Tanmateix, la seva suplementació prevé i reverteix el dany microvascular i restableix la funció renal estenòtica. A més, la pèrdua microvascular en RVD porcina s'associa amb resultats deficients de la funció renal després de la implantació d'un stent de l'artèria renal i es pot millorar mitjançant una intervenció proangiogènica dirigida de manera sinèrgica. De fet, la pèrdua de microvasos extracorticals s'associa amb la funció renal residual després de la revascularització de l'artèria renal, donant suport a la idea que els canvis irreversibles en la microvasculatura renal també poden afectar la resposta a la teràpia renal.

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistancheés una medicina tradicional xinesa a base d'herbes utilitzada durant segles per tractar diverses condicions de salut, inclosa la malaltia renal. Es deriva de les tiges seques deCistanchedeserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche sónfeniletanoideglucòsids, equinacòsid, iacteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiosos sobre la salut renal.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, es refereix a una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els residus del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina herbal tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.