Vincles entre l'obesitat infantil, la dieta alta en greixos i la pubertat precoç central

Resum: En els últims anys, s'ha informat de la relació existent entre l'excés de pes i la pubertat precoç central (CPP), especialment en les noies. S'han associat diferents opcions nutricionals amb diferents patrons de pubertat. En particular, s'ha descrit la implicació de vies bioquímiques i neuroendocrines alterades i l'estat proinflamatori en relació amb una dieta alta en greixos (HFD). En aquesta revisió narrativa, presentem una visió general de la relació entre l'obesitat i el desenvolupament puberal precoç, centrant-nos en el paper dels HFD com a contribuents a l'activació de l'eix hipotàlem-hipòfisi-gonadal. Tot i que l'evidència és escassa i els estudis són limitats, especialment en l'àmbit pediàtric, el dany dels HFD al PP és un problema rellevant que no es pot ignorar. Un major coneixement sobre els efectes de l'HFD serà útil per desenvolupar estratègies per prevenir la pubertat precoç en nens amb obesitat. La promoció d'un comportament d'evitar l'HFD pot ser útil per preservar el desenvolupament fisiològic dels nens i protegir la salut reproductiva. El control dels HFD pot representar un objectiu per a l'acció política per millorar la salut global.

Beneficis de cistanche tubulosa

Paraules clau: obesitat infantil; dieta alta en greixos; pubertat precoç central; pediatria; nens

1. Introducció

L'obesitat infantil és un dels reptes de salut més greus del segle XXI [1]. L'obesitat té un impacte profund en nens i adolescents. En primer lloc, els nens amb obesitat estan exposats a complicacions relacionades com alteracions metabòliques, malalties cardiovasculars, complicacions ortopèdiques i trastorns psicosocials; en segon lloc, els nens afectats tenen un risc cinc vegades més gran de mantenir-se obesos com a adults, la qual cosa influeix en la longevitat dels adults [2–6]. El mecanisme patogènic de l'obesitat és multifactorial; no obstant això, la principal causa de l'obesitat infantil és un balanç energètic positiu a causa de l'augment de la ingesta calòrica i la reducció de la despesa energètica, típics del sedentarisme. Atès que la causa principal d'aquests problemes de salut global és potencialment reversible, s'han fet grans esforços de recerca per analitzar els factors que condueixen a un balanç energètic positiu i definir estratègies potencials perquè els nens i les seves famílies mantinguin un estil de vida saludable [7]. En els últims anys, s'ha informat de la relació existent entre l'excés de pes i la pubertat precoç central (CPP), especialment en les noies. Aquesta hipòtesi es basa en l'observació que la pubertat d'inici precoç sovint s'associa amb un excés de pes corporal i que la prevalença d'ambdues condicions ha augmentat en les últimes dècades [8]. Tot i que els mecanismes subjacents a aquesta associació segueixen sent esquius, s'ha estudiat el paper de la dieta. S'han associat diferents opcions nutricionals amb diferents patrons de pubertat. En particular, s'ha descrit la implicació de vies bioquímiques i neuroendocrines alterades i l'estat proinflamatori en relació amb una dieta alta en greixos (HFD) [9-14]. Diversos estudis van destacar l'associació entre sobrepès/obesitat i desenvolupament de PP. L'evidència recent suggereix que en els nens, les dietes amb contingut d'IC ​​i un excés de pes corporal són factors que influeixen en el moment de la pubertat [15–22]. Tot i que el paper que juga l'estat nutricional en l'activació puberal ha guanyat cada cop més atenció en els darrers anys, els estudis sobre el procés darrere d'aquest delicat tema són escassos [18-21]. Treballs recents proposen diferents mecanismes per explicar aquesta associació, tal com s'informa més endavant en el text. En qualsevol cas, encara no està clar quins dels mecanismes descrits tenen un paper important en el desenvolupament de PP en nens obesos [17–19]. La majoria dels estudis centren la seva atenció en el paper de l'alta deposició de greix ectòpica, que sembla promoure la inflamació hipotalàmica, alterant la xarxa GnRH tant mitjançant l'acció de la fenixina com mitjançant l'activació de cèl·lules microglials hipotalàmiques [18,23–25]. Segons aquesta teoria, una dieta desequilibrada rica en greixos promou l'obesitat i després l'activació del PP de manera dependent del pes [17-19]. No tots els autors estan d'acord en aquesta qüestió, i també s'ha informat de l'activació del PP mitjançant mecanismes independents de l'estat del pes; la relació causa-efecte segueix sense dilucidar-se del tot. En aquesta revisió narrativa, presentem una visió general de la relació entre l'obesitat i el desenvolupament puberal precoç, centrant-nos en el paper dels HFD com a contribuents a l'activació de l'eix hipotàlem-hipòfisi-gonadal. Un major coneixement sobre els efectes de l'HFD serà útil per desenvolupar estratègies per prevenir la pubertat precoç en nens amb obesitat.

Cistanche deserticola ma

2. Mètodes

Vam realitzar una revisió narrativa, resumint la literatura per respondre la nostra pregunta de recerca sobre el paper de l'HFD en el desenvolupament de la pubertat precoç en nens amb obesitat. La literatura rellevant en llengua anglesa dels darrers 15 anys, incloent articles originals, metaanàlisis, assaigs clínics i revisions, va ser revisada i inclosa de manera independent pels autors VCM, FS, CH, AM i EC. Els informes de casos o sèries i cartes van ser no considerat. PubMed, Scopus, EMBASE i Web of Science es van adoptar com a bases de dades electròniques per a la investigació. Per a la investigació es van utilitzar les següents paraules clau (soles i/o combinades): pubertat precoç, pubertat precoç, moment de la pubertat, nutrició, dieta, obesitat i excés de pes. Les contribucions van ser recollides per VC, VCM, FS, CH, AM, EC i VF i revisades críticament per VC, VF i GZ. L'esborrany resultant es va discutir amb tots els coautors i la versió final va ser aprovada per tots.

3. Obesitat i pubertat precoç

3.1. Obesitat infantil

Obesity is characterized by increased adipose tissue (AT) mass, leading to severe health problems. It is often defined by the body mass index (BMI), measured by dividing the body weight in kilograms by height in meters squared (kg/m2 ). According to the European Society for Paediatric Endocrinology, children and adolescents > 2 years of age are defined as overweight if the BMI is >85è percentil però<95th percentile and obese if the BMI is ≥95th percentile for age and gender on the CDC charts. Children < 2 years of age are diagnosed as obese if the weight/length ratio is ≥97th percentile of the WHO growth standards [26]. Worryingly, estimates show that about 38.5 million children aged <5 years and more than 340 million children aged 5–19 were overweight or obese in 2019, indicating a dramatic increase in the prevalence of excess body weight in the last four decades [1,27]. Furthermore, although once considered high-income country problems, overweight and obesity are now on the rise in low- and middle-income countries, especially in urban settings. In Africa, the number of overweight children has increased by 25% in the last two decades, and almost half of the overweight children live in Asia [1]. Researchers acknowledge that the main driver of the current overweight epidemic is excess energy intake, mainly due to the expanding 'obesogenic' environment, influencing children's propensity to consume energy-dense foods and drinks and promoting sedentary lifestyles [28]. Nevertheless, obesity results from a complex interplay between environmental, behavioral, biological, and genetic factors [29]. Genome-wide association studies have reported the connection between multiple gene variants and the predisposition to weight gain in an obesogenic environment [30,31]. In addition, single-gene mutations, such as abnormalities of the leptin pathways or the melanocortin-4 receptor, are responsible for early-onset severe obesity associated with hyperphagia, physical dysmorphisms, and other possible endocrine dysfunctions [32,33]. Rising interest in the interaction between genes and the environment has also pointed out the role of epigenetics in obesity pathogenesis. Intrauterine life and early life events can affect gene expression and activity mostly by DNA methylation or histone modification, causing an inheritable risk of weight gain. Factors such as maternal and paternal dietary habits and weight status, maternal smoking during pregnancy, birth weight, breastfeeding, and exposure to air pollutants are mostly examined [34–40]. However, genetic obesities account for less than 1%. Additionally, rare syndromic and endocrine disorders such as the Prader–Willi, Bardet–Biedl, Alström, and WAGR syndromes, as well as growth hormone (GH) deficiency, primary hypothyroidism, cortisol excess, polycystic ovarian syndrome, and pseudohypoparathyroidism, can present with obesity, usually associated with additional signs and symptoms. With the increasing prevalence of pediatric obesity, complications usually seen in adults have also been identified in the pediatric age. Obesity is a pro-inflammatory state that affects nearly every organ and leads to severe comorbidities encompassing, but not limited to, hypertension, dyslipidemia, insulin resistance, diabetes, fatty liver disease, cardiovascular disease, asthma, sleep apnea, and osteoarthritis [41]. In addition, psychological complications associated with pediatric obesity include low self-esteem, depression, body dysmorphic disorder, impaired social relationships, bullying, social stigma, and decreased health-related quality of life. Lifestyle interventions are feasible and effective in preventing and treating childhood obesity. Medical treatment and/or bariatric surgery are available for a selected pediatric population who fail to achieve their weight loss goals with lifestyle modification therapy alone [42].

3.2. Pubertat precoç

La pubertat activa l'eix hipotàlem-hipofisi-gonadal (HPG), donant lloc a la maduració psicològica i física, un creixement lineal accelerat, el desenvolupament de característiques sexuals secundàries i la maduració gonadal amb l'adquisició de la capacitat reproductiva [43]. El primer signe d'activació pubertal és la telarquia en les dones i l'engrandiment testicular en els homes, seguit d'un creixement lineal accelerat i desenvolupament de característiques sexuals secundàries. La menarquia sol seguir després de 2,5 anys (edat mitjana 12,5 anys). L'avaluació clínica de la pubertat es fa generalment segons les etapes de la pubertat de Tanner [44,45]. La pubertat precoç (PP) es defineix com el desenvolupament sexual en dones i homes abans dels 8 i 9 anys [44], respectivament. L'anticipació de la menarquia es va descriure des de principis del segle XIX fins a mitjan{11}}è a causa de millores importants en les condicions econòmiques i higièniques. Aquesta tendència s'ha alentit en les últimes dècades [46]. No obstant això, pocs estudis podrien demostrar un descens marcat de l'edat larvària en els darrers 20 anys, cosa que va generar preocupació entre la comunitat científica sobre si cal reduir el límit d'edat d'avaluació per a la pubertat precoç. L'anticipació de la pubertat en homes també s'ha descrit en els darrers anys, però amb una tendència menys marcada [47,48]. La PP es classifica en pubertat central i perifèrica en funció del mecanisme patogenètic subjacent. La pubertat precoç central (CPP) és causada per l'activació de l'eix hipotàlem-hipòfisi-gonadal i, per tant, depèn de les gonadotropines. Aquesta forma de PP és la més habitual, representa el 80% dels casos. En la gran majoria dels pacients, la causa és idiopàtica, però els pacients s'han de sotmetre a una avaluació completa de la PP secundària amb especial atenció als signes neurològics que suggereixen un tumor cerebral subjacent. La pubertat precoç perifèrica (PPP) és molt menys freqüent i és causada per un augment dels nivells d'hormones sexuals (estradiol i testosterona) de fonts exògenes i endògenes [49]. L'estàndard d'or per al diagnòstic diferencial entre les dues condicions és la prova d'estimulació GnRH, que avalua el pic de LH i la relació LH-FSH després de l'estímul. Els nivells basals de LH elevats poden diagnosticar CPP sense proves d'estimulació, amb un tall proposat de 0,2 mUI/L. No obstant això, encara es requereix una prova d'estimulació en pacients amb nivells basals més baixos de LH i signes clínics de maduració pubertal [50]. En els darrers anys, s'ha fet un esforç per desenvolupar proves diagnòstiques menys invasives i que requereixen temps, com ara la mesura de la LH urinària; tanmateix, es necessiten més investigacions per avaluar millor la precisió diagnòstica d'aquests nous mètodes [51]. La mesura de l'estradiol, la testosterona i els andrògens suprarenals pot ser útil [52]. L'avaluació diagnòstica dels pacients amb PP també implica l'avaluació de l'edat òssia mitjançant radiografia de mà no dominant a causa de la maduració esquelètica induïda per les hormones sexuals. Una edat esquelètica de dos o més SD en comparació amb l'edat cronològica es considera patològica [53]. També es recomana una avaluació inicial amb ecografia pèlvica per identificar pacients amb maduració gonadal en curs (és a dir, augment de l'úter i ovari) i pot requerir un examen addicional amb una prova d'estimulació de GnRH [53]. Nivells elevats d'estradiol i testosterona amb LH o LH/FSH basals o estimulats per sota del tall en nens amb signes d'activació pubertal suggereixen fortament la PPP. També pot ser necessària una avaluació de marcadors tumorals per excloure una malaltia oncològica subjacent [43,52]. El maneig de la CPP es basa en l'administració regular d'anàlegs de GnRH, que eviten la secreció pulsàtil pel SNC, com sol passar a la pubertat. No hi ha consens entre la comunitat científica sobre el moment de la suspensió del tractament, tot i que es pot considerar a una edat òssia de 12 a 12,5 anys per a les dones i de 13 a 13,5 anys per als homes [54]. El tractament de la PPP depèn de l'etiologia subjacent [52].

Cistanche d'herbes xineses

3.3. Pubertat precoç en nens amb obesitat

Diversos estudis han posat de manifest l'associació entre el sobrepès i l'obesitat i el desenvolupament precoç de la mama i la menarquia en les nenes. La situació està menys definida en els nois: els nois amb sobrepès maduren abans, mentre que els nois obesos maduren més tard [8,20,55]. Un estudi transversal recent va avaluar la prevalença de PP entre nens xinesos amb diferents IMC. L'anàlisi va mostrar una correlació positiva entre els signes pubertals i l'IMC en ambdós sexes, amb una correlació més marcada en les noies malgrat que la població masculina tenia un IMC més alt. L'edat mitjana a l'etapa 2 de Tanner va ser significativament més alta per a les noies amb un IMC més baix, cosa que suggereix que la primesa severa afecta el desenvolupament sexual [55]. En un gran estudi de cohort longitudinal publicat per Li et al., l'IMC, la circumferència de la cintura (WC) i els indicadors de composició corporal es van mesurar per impedància bioelèctrica i es van relacionar amb l'inici precoç de la pubertat tant en nens com en noies. Les anàlisis van assenyalar que com més alt és el nivell d'acumulació d'adipositat, més gran és el risc de pubertat més primerenca en ambdós sexes, excepte en magnituds més petites en els nois. A més, la composició corporal, més que l'IMC i el WC, va tenir un impacte més gran en el risc d'inici de la pubertat més precoç. Tenir en compte la distribució del greix corporal en lloc de l'IMC pot ser rellevant, ja que el perfil d'adipocines depèn de la distribució del greix corporal i l'IMC pot augmentar falsament en nens amb un alt grau de massa muscular. També hem considerat la trajectòria dels paràmetres antropomètrics. Alineant-se amb estudis anteriors, l'augment de les trajectòries d'acumulació de greix va augmentar el risc d'inici de la pubertat més precoç tant en nens com en noies [56]. En contrast amb les proves informades, un estudi longitudinal de Zhai et al. i algunes enquestes transversals van suggerir que el pes excessiu a l'edat prepuberal pot retardar el desenvolupament sexual dels nois [51]. Es necessiten més investigacions per entendre millor la relació entre la pubertat i l'obesitat en els homes. La hipòtesi que es necessita un IMC objectiu per iniciar la pubertat va ser desenvolupada a principis dels anys setanta per Frisch et al. Actualment, no es considera plausible [57]. Els investigadors han intentat identificar els mecanismes subjacents dels adipòcits en l'activació pubertal, i les teories més plausibles es basen en l'efecte endocrí del teixit gras, investigant la secreció d'adipocines, la resistència a la insulina i l'acció perifèrica de l'aromatasa [58]. Les cèl·lules adiposes blanques poden actuar com un òrgan endocrí secretant adipocines que regulen el comportament d'alimentació primària. La plasticitat dels adipòcits i la seva interacció amb el sistema nerviós central es coneix com a "eix cervell-adip" [59]. Sorprenentment, diversos estudis han demostrat un paper neurotròfic i neuroprotector del teixit adipós tot i regular principalment la gana i el metabolisme energètic [51]. Pel que fa al context de la salut reproductiva, múltiples senyals metabòliques regulen l'eix HPG. La interacció leptina-kisspeptina és la més estudiada. La leptina, l'hormona inhibidora de la gana, actua com a reguladora a llarg termini del nivell de massa corporal, deprimint l'activitat de les anomenades "neurones de la fam" [60]. En unir-se al receptor de leptina, activa la via de la kisspeptina, que comunica al secretor de pols de GnRH hipotalàmic que hi ha suficients magatzems d'energia perquè comenci la fertilitat. Aquest procés és necessari però no forma part dels criteris suficients per al desenvolupament sexual [61,62]. S'ha demostrat que les concentracions de leptina augmenten abans de l'inici de la pubertat en les noies, i els pics de concentració de leptina precedeixen els de gonadotropina [63,64]. A més, s'ha trobat una correlació negativa entre la concentració de leptina i l'edat de la menarquia en les noies [65]. Per contra, aquestes correlacions no s'han demostrat en nois [63]. Se sap que l'expressió hipotalàmica de kisspeptina és sexualment dimòrfica en humans: l'hipotàlem de les dones està programat per expressar nivells de kisspeptina significativament més alts que els seus homòlegs masculins [66]. Posteriorment, les diferències entre nois i noies es poden denominar control hipotalàmic diferencial ja present abans de la pubertat. Un altre senyal metabòlic és la grelina, que s'activa quan l'estómac està buit i té un balanç energètic negatiu. Al nucli arcuat de l'hipotàlem (ARC), suprimeix l'expressió de kisspeptina. A més, els receptors d'altres adipocines, com l'adiponectina i la resistina, s'expressen a l'hipotàlem, la glàndula pituïtària i les gònades. L'adiponectina inhibeix les neurones GnRH per les vies de l'AMP quinasa [67]. Les concentracions circulants més baixes d'adiponectina que es troben en nens amb excés de pes corporal en comparació amb aquells amb un pes saludable poden ser un factor addicional per avançar en l'inici de la pubertat [68]. Les adipocines també s'han associat amb la resistència a la insulina, que és un dels distintius de l'obesitat. També s'ha observat una relació lineal entre la secreció d'insulina i l'expressió de leptina. L'adiponectina, reduïda en nens obesos, té una activitat sensibilitzant a la insulina [58]. La hiperinsulinèmia produeix concentracions reduïdes de globulina que uneix hormones sexuals, augmentant la biodisponibilitat dels esteroides sexuals en nens amb sobrepès i canviant potencialment el moment de la pubertat [69]. Finalment, el paper del teixit adipós en la salut reproductiva s'executa de manera central i perifèrica: les cèl·lules adiposes tenen una acció aromatasa convertint els andrògens en estrògens. A la figura 1, s'esquematitza el vincle entre obesitat i PP. L'avaluació i el diagnòstic de CPP en pacients amb sobrepès constitueixen un repte per al metge a causa de les dificultats per avaluar clínicament la pubertat i l'efecte directe del teixit adipós sobre els nivells de gonadotropina i la maduració òssia. Les etapes de desenvolupament de les glàndules mamàries a les dones poden provocar un excés de variabilitat entre observadors a causa de l'abundant teixit adipós que envolta les glàndules [55]. El greix pot impedir que el metge palpi una glàndula mamaria petita en les primeres etapes del desenvolupament i, d'altra manera, pot fer que els pits semblin més abundants i conduir a un excés d'estadificació, segons la metodologia de Tanner. Encara que és menys ràpida i econòmica que l'avaluació clínica, l'ecografia pot ser necessària en pacients amb obesitat [57,70]. Un IMC més alt, en comparació amb els pacients amb pes normal, afecta la secreció de LH i FSH mitjançant una regulació a la baixa de l'eix HPG a causa de l'excés de nivells d'estrògens i andrògens circulants. En les dècades anteriors s'han informat nivells basals més baixos de LH en noies puberals amb obesitat [71]. Els nivells de LH basals i posteriors a l'estímul van tenir resultats inferiors en sobrepès en comparació amb els pacients amb IMC normal. S'ha observat una reducció més marcada en les noies amb obesitat que en les amb sobrepès [71,72]. A més, fa temps que s'ha reconegut que el greix corporal indueix el creixement lineal i la maduració òssia fins i tot sense l'activació de l'eix HPG [72–74]. Aquesta troballa és un altre factor de confusió en el diagnòstic de la CPP en pacients amb obesitat: la maduració òssia augmenta la sospita de PP veritable més que el desenvolupament de característiques sexuals secundàries [72]. En pacients obesos amb edat òssia avançada, es pot preservar l'alçada adulta prevista a causa d'un creixement lineal més ràpid a la primera infància, compensant el tancament precoç de l'epífisi durant l'adolescència [75,76]. La teràpia amb GnRH sembla ser eficaç per augmentar l'alçada adulta en pacients sense obesitat [72].

Figura 1. Vincle entre l'obesitat i l'activació de l'hipotàlem-hipofisi-gonadal (HPG)

4. Dieta alta en greixos en nens amb obesitat

Dieta alta en greixos i obesitat

El preocupant augment de l'obesitat pediàtrica reportat en les últimes quatre dècades és concomitant amb els profunds canvis en els patrons dietètics i d'estil de vida de molts països [1,77]. Un estudi nord-americà realitzat a finals del segle passat va demostrar que, als EUA, la proporció de calories derivades dels greixos va augmentar gradualment del 32 al 43%, mentre que les calories derivades dels hidrats de carboni es van reduir del 57 al 45% [78]. Als països europeus i mediterranis, els adults, els nens i els adolescents s'adhereixen menys a la dieta mediterrània, i els seus règims dietètics ara s'assemblen a les dietes occidentals i altes en greixos [79,80]. En els nens, els comportaments alimentaris i el consegüent risc d'obesitat s'associen a diferents factors, que van des dels estils d'alimentació dels pares i l'estrès fins a factors perinatals com la mida del naixement i l'estat de la lactància materna [81]. L'obesitat dels pares és un fort predictor de l'excés de pes en els nens, reflectint una predisposició genètica a l'augment de pes i els efectes ambientals [82]. A més, diversos estudis realitzats en poblacions pediàtriques van trobar una associació entre la falta de son o hàbits de son inadequats i patrons dietètics poc saludables, inclosos els HFD [83–85]. El consum elevat d'aliments densos energètics i aliments HF s'ha associat amb l'obesitat infantil i l'augment de l'adipositat [86-89]. L'impacte de l'HFD en l'obesitat i les complicacions relacionades amb l'obesitat no es limita a la ingesta calòrica excessiva. Els HFD tenen un paper fonamental en el desenvolupament i el manteniment de l'obesitat a causa de les complexes vies bioquímiques i neuroendocrines que desencadenen. La connexió entre dietes poc saludables i malalties relacionades s'ha estudiat àmpliament en anys anteriors. Es centren especialment les alteracions de les vies de senyalització i els canvis neuroendocrins causats per l'excés nutricional. A més, s'ha associat un nivell baix d'inflamació amb HFD, entre altres troballes (9-14). Concretament, els àcids grassos saturats continguts a la carn, els productes lactis i els aliments processats tenen efectes proinflamatoris, mentre que els àcids grassos insaturats tendeixen a reduir la inflamació [89,90]. La inflamació metabòlica es defineix com l'activació sostinguda i de baix grau de diferents molècules inflamatòries, inclosa la interleucina, la proteïna C reactiva (PCR), el factor de necrosi tumoral alfa (TNF), el fibrinogen i altres, registrades en patologies relacionades amb la sobrenutrició. com l'obesitat i la diabetis tipus 2 [91–93]. Les adipocines són molècules biològicament actives secretades pel teixit adipós, que participen en diversos processos homeostàtics, com ara el metabolisme energètic, la regulació de la fam i la sacietat, la sensibilitat a la insulina i la inflamació [94]. Una desregulació dels teixits adiposos, com la induïda per una dieta alta en greixos, pot afectar totes aquestes funcions fisiològiques a través d'una secreció deteriorada d'adipocines. La investigació en neuroendocrinologia suggereix que les citocines circulants activades i les adipocines típiques de la inflamació metabòlica no només són un efecte passiu dels règims dietètics incorrectes, sinó que també tenen un paper actiu en el desenvolupament de l'obesitat i les complicacions relacionades amb l'obesitat [13,14,95–97]. S'ha posat un èmfasi particular en la inflamació hipotalàmica, ja que l'homeòstasi energètica està regulada principalment per l'hipotàlem [98–100]. L'homeòstasi energètica s'equilibra fisiològicament a través del sistema melanocortina, que consta de dues poblacions neuronals funcionalment antagòniques: neurones que expressen els neuropèptids orexigènics, pèptid relacionat amb agouti (AgRP) i neuropèptid Y (NPY) i neurones que expressen els pèptids anorexigènics proopiomelanocortina (POMC), i transcripció regulada per amfetamines (CART) [101–103]. Els nivells circulants de leptina i insulina, que varien segons l'estat nutricional, activen les neurones POMC i inhibeixen les neurones AgRP, afectant la gana i la ingesta d'energia [104]. L'HFD s'ha associat amb la inflamació hipotalàmica a través de diferents mecanismes. En primer lloc, els menjars rics en greixos indueixen la producció de citocines proinflamatòries com TNF, IL{48}} i TGF al plasma i al teixit intestinal [105–109]. En segon lloc, l'HFD promou la proliferació de la microglia i els astròcits a l'hipotàlem, que, si està sobrerepresentat, pot augmentar l'alliberament de citocines inflamatòries i perjudicar l'acció de la leptina sobre les neurones POMC. Curiosament, Fujioka et al. va informar de l'existència de comunicacions intracel·lulars mediades per prostaglandines des de la microglia fins a la GnRH, vinculant l'HFD i l'obesitat amb la pubertat precoç [23,110,111]. A més, els senyals dels receptors Toll-like (TLR) activen l'inhibidor de la κB-quinasa- (IKK)/factor nuclear-κB (NF-κB) i altres senyals inflamatoris intracel·lulars en resposta a l'estimulació per àcids grassos saturats circulants, exacerbant el resposta inflamatòria i resistència a la insulina associada [112]. L'HFD i la consegüent inflamació hipotalàmica condueixen finalment a un cert grau de resistència a la leptina, un segell distintiu de l'obesitat [113,114]. La inflamació induïda per HFD afecta negativament múltiples funcions fisiològiques i sovint es solapa amb la disbiosi induïda per HFD. La microbiota està molt afectada pels canvis en la dieta, i la seva composició pot variar segons els aportacions nutricionals [115]. Els bacteris intestinals ajusten el seu metabolisme segons les seves interaccions amb altres microbis i el subministrament de nutrients; per tant, els canvis dietètics no saludables alteren la microbiota i influeixen en les vies metabòliques i inflamatòries [116]. Hi ha proves considerables que relacionen la HFD, la composició de la microbiota i la inflamació [95,117–119]. La disbiosi induïda per HFD inclou diferents alteracions de la flora intestinal, inclòs un recompte global de bacteris reduït, augment de la relació Firmicutes/Bacteroidetes i augment de la permeabilitat intestinal [117,120–123]. Aquesta darrera alteració, també coneguda com a síndrome de l'intestí permeable, té una etiologia multifactorial, que inclou la reducció de bacteris promotors de la barrera intestinal, un augment paral·lel de bacteris amb acció perjudicial per a la barrera, una capa de moc alterada a causa de la proliferació de mucines degradants. bacteris i augment dels gèneres de bacteris, que redueixen l'expressió de proteïnes d'unió estreta [124–129]. Una conseqüència directa de la síndrome de l'intestí permeable és la translocació millorada al torrent sanguini de bacteris lipopolisacàrids (LPS), que actua com a factor clau per desencadenar la inflamació metabòlica sistèmica de baix grau citada anteriorment [130]. LPS té un efecte inflamatori directe, ja que afavoreix la inflamació intestinal i l'eliminació de cèl·lules epitelials amb un deteriorament de la unió estreta i un efecte indirecte mitjançant l'activació de TLR4, generant una cascada de senyalització que resulta en l'alliberament de citocines inflamatòries [121]. Tanmateix, l'augment dels nivells de LPS al plasma de subjectes exposats a HFD no és només una conseqüència de la síndrome de l'intestí permeable perquè el propi HFD promou la producció de LPS endògens mitjançant la proliferació de bacteris productors de LPS [130,131].

Beneficis del suplement de cistanche: com enfortir el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Dieta alta en greixos i Pubertat Precoç

5.1. Evidència epidemiològica

L'evidència suggereix que les dietes amb contingut d'HF, fortament relacionades amb l'obesitat i l'excés de pes corporal són factors coneguts que influeixen en el moment de la pubertat [15–18,127]. Chen et al. va observar mitjançant un estudi transversal que el 13,86% de les noies de Xangai amb PP eren obeses [132], i diversos estudis van subratllar l'estreta correlació entre l'índex de massa corporal (IMC) i la PP [21,22,24,133,134] . Rosenfield et al. van informar que les noies amb un IMC alt arribaven a la menarquia i la pubarquia abans que les noies amb un IMC més baix [135], confirmant el paper crucial que juga l'estat nutricional en l'activació pubertal. Tot i que el mecanisme neuroendocrí encara no està clar, sembla que la deposició de greix ectòpica elevada promou la inflamació hipotalàmica i que els mediadors inflamatoris produïts per l'excés de pes corporal alteren la xarxa de GnRH [23–25]. Curiosament, l'HFD sembla afectar l'inici de la pubertat independentment del pes corporal [136]. L'avaluació acurada de les diferents opcions nutricionals ha donat lloc a múltiples descobriments. Un estudi observacional prospectiu realitzat entre noies nord-americanes va demostrar que aquelles amb major adherència a la dieta mediterrània van arribar a la pubertat més tard que les noies amb menor adherència [137]. La ingesta elevada de proteïnes i fibres vegetals es correlaciona amb la menarquia retardada en les nenes [138,139]. Berkey et al. van informar que les noies d'entre 3 i 5 anys amb una ingesta de proteïnes vegetals d'aproximadament 3 g/dia van assolir la menarquia uns 0, 87 anys més tard que els seus companys amb una ingesta menor [140]. El mateix resultat s'obté mitjançant fitoestrògens, lignina i flavanol quan s'introdueixen amb un bon consum de fruites i verdures [141]. Per contra, el consum excessiu de proteïnes animals es correlaciona amb una edat més jove a la menarquia [142,143]. En un estudi de cohort, Jansen et al. van informar que les noies que van consumir carn vermella igual o superior a dues vegades al dia van experimentar menarquia abans que les que van consumir carn vermella menys de quatre vegades per setmana [143]. A més, el consum habitual de refrescs ensucrats s'associa positivament amb el risc de pubertat més primerenca [144], mentre que les avaluacions realitzades sobre productes lactis informen resultats contradictoris [145–147]. La ingesta elevada de greixos totals i àcids grassos poliinsaturats també s'ha associat amb una menarquia anterior [148,149]. No obstant això, cal especificar que les dietes inclouen combinacions d'aliments diferents, i cap és suficient per influir de manera significativa en l'inici de la pubertat. A la taula 1, vam resumir els manuscrits analitzats per discutir l'evidència epidemiològica.

Taula 1. Manuscrits analitzats per discutir l'evidència epidemiològica sobre la relació entre el contingut d'IC, l'obesitat i el moment pubertal.

Taula 1. Cont.

Taula 1. Cont.

5.2. Mecanismes implicats

En anys anteriors, l'obesitat infantil i la PP han augmentat [15]. Les dues condicions, els principals reptes de les nostres societats, estan interconnectades i relacionades amb els hàbits nutricionals [16]. Diferents estudis moleculars i animals han indicat una estreta relació entre la dieta i la fertilitat, específicament entre l'activació de HFD i PP [17–19]. Les dades de l'observatori demostren que els patrons de dieta poc saludables estan associats significativament amb PP en nens [17]. Els estudis sobre el procés darrere d'aquest delicat tema són escassos, però les evidències recents proposen diferents mecanismes per explicar aquesta associació. En detall (figura 2), els principals mecanismes pels quals un HFD promou el PP són els següents:

1. Activació de GnRH a través de cèl·lules microglials hipotalàmiques [18];

2. Activació de GnRH mitjançant l'acció de la fenixina induïda per la dieta [18];

3. Modificació de la microbiota intestinal i les hormones [19,20];

4. Sobreexpressió de p53 a través del sistema Lin28/let-7 [21].

Figura 2. Mecanismes pels quals una dieta rica en greixos afavoreix la pubertat preciosa

5.2.1. Activació de GnRH mitjançant cèl·lules microglials hipotalàmiques

HFD provoca inflamació hipotalàmica i activació de cèl·lules microglials. Valdearcos et al. va determinar que la microglia de l'hipotàlem és sensible als àcids grassos (AG) en models murins [22]. Els investigadors van demostrar que les cèl·lules microglials dels ratolins experimenten una activació inflamatòria amb una dieta rica en AG saturats [18,24]. Curiosament, els FA (i no l'obesitat per se) indueixen l'activació de la microglia, tal com van demostrar Gao et al., que van demostrar que els ratolins obesos genèticament no mostren activació de la microglia hipotalàmica quan no s'alimenten amb un HFD [133,134]. Les cèl·lules microglials tenen un paper clau en PP, ja que aquestes cèl·lules es comuniquen amb cèl·lules GnRH. Aquesta comunicació intercel·lular va ser mediada per prostaglandines [23]. La GnRH, secretada seguint un patró pulsàtil de l'hipotàlem, condueix a la secreció de LH i FSH de la glàndula pituïtària anterior. Juntament amb l'estradiol i la testosterona, aquestes hormones promouen l'oogènesi i l'espermatogènesi, respectivament [23,24]. A més, les cèl·lules microglials també milloren la producció de factors neurotròfics derivats del cervell (BDNF) per a diverses neurones, entre les quals es troben l'eix gonadotròfic a la zona preòptica i la glàndula pituïtària [25].

5.2.2. Activació de GnRH mitjançant l'acció de Phoenixin induïda per la dieta

El control central de la pubertat s'exerceix mitjançant la GnRH [151]; tanmateix, el mecanisme pel qual varia la GnRH, segons els factors de desenvolupament i metabòlics, no s'entén clarament. La via de senyalització de la kisspeptina i la seva activació per la fenixina tenen un paper en la regulació neuronal de GnRH [152]. Phoenix, un neuropèptid demostrat que media la funció de la hipòfisi anterior en la fertilitat, indueix la secreció de gonadotropina mitjançant l'estimulació de GnRH mediada per kisspeptina, que estimula potentment l'alliberament de GnRH [153–155]. El paper crucial de Kisspeptin en la pubertat va ser provat per Seminara et al. i Roux et al., que, mitjançant anàlisi genètica, van demostrar que les mutacions inactivades del receptor de kisspeptina no avançaven a la pubertat tant en models humans com animals [136,156]. A més, Nguyen et al. van avaluar mostres de teixits ovàrics extrets quirúrgicament de vuit dones en edat reproductiva (19-32 anys) i van demostrar un efecte estimulant directe de la fenixina i el seu receptor, GPR173, sobre els fol·licles ovàrics humans [157]. En el mateix estudi, es va demostrar que la fenixina induïa la producció d'estradiol de manera dependent de la dosi [157]. La investigació també ha demostrat una possible regulació de l'expressió de la fenixina per part dels àcids grassos [158]. Concretament, McIlwraith et al. va demostrar que els àcids grassos palmitat, àcid docosahexaenoic (DHA) i oleat estimulen l'expressió gènica de la fenixina. Tanmateix, els mecanismes d'aquest procés encara no s'han dilucidat [158]. Els FA poden travessar la barrera hematoencefàlica i es pot demostrar que regulen l'expressió de pèptids hipotalàmics. En el mateix estudi, es va demostrar que les neurones hipotalàmiques immortalitzades augmentaven els nivells d'ARNm de fenixina (mesurats amb RT-qPCR) quan es tractaven amb palmitat, DHA i oleat [158]. Aquest resultat destaca el concepte important que els senyals dietètics a l'hipotàlem tenen un paper en el control de la reproducció [18,158,159].

5.2.3. Modificació de la microbiota intestinal i les hormones

Com que la microbiota intestinal s'associa amb la secreció d'hormones i l'obesitat, els investigadors s'han centrat en la possible relació entre la microbiota i la PP [19,20,160]. Li et al. van avaluar 73 noies (27 noies amb PP central, 24 noies amb sobrepès i 22 controls sans) i van investigar les característiques de la seva microbiota intestinal mitjançant la seqüenciació d'ARNr 16S en mostres fecals [20]. Els investigadors van identificar diversos bacteris associats al PP i van emfatitzar la importància dels neurotransmissors sintetitzats per bacteris (com l'acetat, la síntesi de dopamina i l'òxid nítric) al PP [20]. A més, molts estudis han posat de relleu com els microorganismes intestinals es connecten i proporcionen energia a l'hoste mitjançant àcids grassos de cadena curta (SCFA) [161–163]. També han demostrat que els receptors FA lliures expressats a les cèl·lules enteroendocrines estan implicats en l'emmagatzematge del teixit adipós i l'equilibri hormonal i influeixen en el moment de la pubertat [164,165]. Per detectar els mecanismes pels quals la microbiota intestinal desencadena PP, Bo et al. va crear un model de PP alimentant ratolins femelles amb un HFD a partir de 21 dies [19]. Després de la pubertat, es van recollir els nivells d'hormones sèriques, la seqüenciació del microbioma intestinal i la metabolòmica [19]. Els autors van trobar que un HFD després del deslletament va provocar PP i augmentava l'estradiol sèric, la leptina, l'àcid desoxicòlic i el GnRH a l'hipotàlem [19]. A més, mitjançant l'anàlisi de correlació, la GnRH es va correlacionar positivament amb bacteris específics (Desulfovibrio, Lachnoclostridium, GCA-900066575, Streptococcus, Anaerotruncus i Bifidobacterium), cosa que suggereix que aquests bacteris poden promoure el desenvolupament pubertal [19]. En el mateix estudi, els investigadors van demostrar que el trasplantament de l'anomenat "HFD-microbiota" va promoure el PP dels ratolins [19]. Segons aquests resultats, l'efecte d'un HFD sobre el PP està regulat per la interacció de la microbiota intestinal i les hormones [19].

5.2.4. Sobreexpressió de p53 a través del sistema Lin28/let-7

El factor transcripcional p53 és un centre central de xarxes de gens en el control de l'inici pubertal [166]. Aquest factor transcripcional també té un paper crucial en el metabolisme [166]. A la llum d'aquestes suposicions, Chen et al. va examinar els nivells d'expressió dels components de l'eix p53 i Lin28/let-7 a l'hipotàlem de ratolins alimentats amb HFD [21]. Els autors van observar l'obertura vaginal (VO), un marcador de la pubertat, en ratolins alimentats amb normalitat (controls) i alimentats amb HFD i van avaluar tant els nivells d'expressió específics de l'hipotàlem de p53 com els possibles mecanismes subjacents mitjançant Lin28/let{{13} }} eix [21]. Concretament, els investigadors van demostrar que l'HFD avança el VO en rosegadors i que els ratolins alimentats amb HFD tenien nivells d'expressió de p53 més alts a l'hipotàlem que els controls [21]. És important destacar que en els ratolins alimentats amb HFD, la sobreexpressió específica de l'hipotàlem de p53 va induir un VO anterior, mentre que la inhibició de l'expressió de p53 va retardar el VO [21]. Aquests resultats suggereixen que p53 és un regulador important del control metabòlic en l'inici de la pubertat. A més, l'eix Lin28/let-7 es considera una part de la xarxa de gens que controla l'inici de la pubertat, ja que el seu impacte potencial en la regulació pubertal ja va ser revelat per una sèrie d'estudis GWAS [167,168]. Chen et al., en el mateix estudi, van trobar nivells d'expressió més alts de c-Myc i Lin28b i nivells inferiors de let-7a a l'hipotàlem dels ratolins HFD [21]. Els autors van proposar que l'elevació dels nivells de c-Myc i Lin28b podria ser una mesura d'autoprotecció per compensar els efectes negatius de l'HFD sobre el metabolisme de la glucosa [166]. A més, la sobreexpressió de p53 va inhibir els nivells de c-Myc i Lin28b, mentre que la inhibició de p53 va augmentar els nivells hipotalàmics de c-Myc i Lin28b en ratolins alimentats amb HFD [21]. Aquestes troballes suggereixen, a més, que el paper de p53 en el control pubertal està en part mediat per l'eix Lin28/let-7 [21].

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

6. Conclusions

Després del deslletament, un HFD pot provocar PP. Tot i que l'evidència és escassa i els estudis són limitats, especialment en l'àmbit pediàtric, el dany dels HFD al PP és un problema rellevant que no es pot ignorar. Aquestes primeres proves subratllen les importants implicacions dels HFD per a la pubertat; per tant, més estudis humans serien útils i necessaris per abordar el problema, en particular en els nois. De fet, malgrat que en subjectes masculins hi ha estudis limitats sobre l'associació entre la maduració sexual primerenca, l'obesitat i l'HFD, el vincle sembla ser menys evident que en les dones. Aquesta observació es podria explicar per una associació negativa freqüent entre la maduració sexual primerenca i l'obesitat en els homes [132,169] i per una major sensibilitat als efectes reguladors centrals d'alguns senyals metabòlics en dones en comparació amb els homes [170,171]. No obstant això, cal més evidència científica per aclarir. La promoció d'un comportament d'evitar l'HFD pot ser útil per preservar el desenvolupament fisiològic dels nens i protegir la salut reproductiva. El control dels HFD pot representar un objectiu per a l'acció política per millorar la salut global.

Referències

1. Estimacions conjuntes de malnutrició infantil d'UNICEF/OMS/Grupo del Banc Mundial: nivells i tendències de la desnutrició infantil: conclusions clau de l'edició 2020 [Internet]. Disponible en línia: https://www.who.int/publications-detail-redirect/jme-2020-edició (consultat el 15 de setembre de 2021).

2. Giordano, P.; Del Vecchio, GC; Cecinati, V.; Delvecchio, M.; Altomare, M.; De Palma, F.; De Mattia, D.; Cavallo, L.; Faienza, MF Marcadors metabòlics, inflamatoris, endotelials i hemostàtics en un grup de nens i adolescents obesos italians. Eur. J. Pediatr. 2011, 170, 845–850. [CrossRef] [PubMed]

3. Simmonds, M.; Burch, J.; Llewellyn, A.; Griffiths, C.; Yang, H.; Owen, C.; Duffy, S.; Woolacott, N. L'ús de mesures de l'obesitat a la infància per predir l'obesitat i el desenvolupament de malalties relacionades amb l'obesitat a l'edat adulta: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Tecnologia de la Salut. Avaluar. 2015, 19, 1–336. [CrossRef] [PubMed]

4. Faienza, MF; Francavilla, R.; Goffredo, R.; Ventura, A.; Marzano, F.; Panzarino, G.; Marinelli, G.; Cavallo, L.; Di Bitonto, G. L'estrès oxidatiu en l'obesitat i la síndrome metabòlica en nens i adolescents. Horm. Res. Pediatria. 2012, 78, 158–164. [Ref creuat]

5. Faienza, MF; Acquafredda, A.; Tesse, R.; Luce, V.; Ventura, A.; Maggialetti, N.; Monteduro, M.; Giordano, P.; Cavallo, L. Factors de risc de l'aterosclerosi subclínica en nens diabètics i obesos. Int. J. Med. Ciència. 2013, 10, 338–343. [Ref creuat]

6. Daniels, SR; Arnett, DK; Eckel, RH; Gidding, SS; Hayman, LL; Kumanyika, S.; Robinson, TN; Scott, BJ; Jeor, SS; Williams, CL Sobrepès en nens i adolescents: fisiopatologia, conseqüències, prevenció i tractament. Circulació 2005, 111, 1999–2012. [CrossRef] [PubMed]

7. Plachta-Danielzik, S.; Kehden, B.; Landsberg, B.; Schaffrath Rosario, A.; Kurth, B.-M.; Arnold, C.; Graf, C.; Hense, S.; Ahrens, W.; Müller, MJ Riscos atribuïbles per al sobrepès infantil: evidència d'una eficàcia limitada de la prevenció. Pediatria 2012, 130, e865–e871. [Ref creuat]

8. Shi, L.; Jiang, Z.; Zhang, L. Obesitat infantil i pubertat precoç central. Davant. Endocrinol. 2022, 13, 1056871. [CrossRef]

9. Lehrke, M.; Lazar, MA Inflamat per l'obesitat. Nat. Med. 2004, 10, 126–127. [Ref creuat]

10. Hotamisligil, GS Inflamació i trastorns metabòlics. Natura 2006, 444, 860–867. [Ref creuat]

11. Petersen, KF; Shulman, G. Etiologia de la resistència a la insulina. Am. J. Med. 2006, 119 (Suppl. S1), S10–S16. [Ref creuat]

12. Sutherland, JP; McKinley, B.; Eckel, RH La síndrome metabòlica i la inflamació. Metab. Sindr. Relat. Desordre. 2004, 2, 82–104. [Ref creuat]

13. Posey, KA; Clegg, DJ; Printz, RL; Byun, J.; Morton, GJ; Vivekanandan-Giri, A.; Pennathur, S.; Baskin, DG; Heinecke, JW; Woods, SC; et al. Acumulació de lípids proinflamatoris hipotalàmics, inflamació i resistència a la insulina en rates alimentades amb una dieta alta en greixos. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009, 296, E1003–E1012. [CrossRef] [PubMed]

14. Cai, D. Inflamació metabòlica mediada per NFkappaB en teixits perifèrics versus sistema nerviós central. Cicle cel·lular 2009, 8, 2542–2548. [CrossRef] [PubMed]

15. Sandhu, J.; Ben-Shlomo, Y.; Cole, TJ; Holly, J.; Davey Smith, G. L'impacte de l'índex de massa corporal infantil en el moment de la pubertat, l'estatura adulta i l'obesitat: un estudi de seguiment basat en l'antropometria adolescent registrada a l'Hospital de Christ (1936-1964). Int. J. Obes. 2006, 30, 14–22. [CrossRef] [PubMed]

16. Calcaterra, V.; Verduci, E.; Magenes, VC; Pascuzzi, MC; Rossi, V.; Sangiorgio, A.; Bosetti, A.; Zuccotti, G.; Mameli, C. El paper de la nutrició pediàtrica com a factor de risc modificable per a la pubertat precoç. Vida 2021, 11, 1353. [CrossRef]

17. Euling, SY; Herman-Giddens, ME; Lee, PA; Selevan, SG; Juul, A.; Sørensen, TIA; Dunkel, L.; Himes, JH; Teilmann, G.; Swan, SH Examen de les dades del moment de la pubertat dels EUA de 1940 a 1994 per a Tendències seculars: conclusions del panell. Pediatria 2008, 121 (Suppl. S3), S172–S191. [Ref creuat]

18. Valsamakis, G.; Arapaki, A.; Balafoutas, D.; Charmandari, E.; Vlahos, NF Inflamació hipotalàmica induïda per la dieta, Phoenixin i pubertat precoç posterior. Nutrients 2021, 13, 3460. [CrossRef]

19. Bo, T.; Liu, M.; Tang, L.; Lv, J.; Wen, J.; Wang, D. Efectes de la dieta alta en greixos durant la infància sobre la pubertat precoç i la microbiota intestinal en ratolins. Davant. Microbiol. 2022, 13, 930747. [CrossRef]

20. Li, Y.; Shen, L.; Huang, C.; Li, X.; Chen, J.; Li, SC; Shen, B. L'òxid nítric alterat induït per la microbiota intestinal revela la connexió entre la pubertat precoç central i l'obesitat. Clin. Trad. Med. 2021, 11, e299. [Ref creuat]

21. Chen, T.; Chen, C.; Wu, H.; Chen, X.; Xie, R.; Wang, F.; Sol, H.; Chen, L. La sobreexpressió de p53 accelera la pubertat en ratolins alimentats amb dieta rica en greixos mitjançant el sistema Lin28/let-7. Exp. Biol. Med. 2021, 246, 66–71. [Ref creuat]

22. Valdearcos, M.; Roblee, MM; Benjamí, DI; Nomura, DK; Xu, AW; Koliwad, SK Microglia dicta l'impacte del consum de greixos saturats en la inflamació hipotalàmica i la funció neuronal. Cell Rep. 2014, 9, 2124–2138. [CrossRef] [PubMed]

23. Fujioka, H.; Kakehashi, C.; Funabashi, T.; Akema, T. Evidència immunohistoquímica de la relació entre la microglia i les neurones GnRH a l'àrea preòptica de rates ovariectomitzades amb i sense substitució d'esteroides. Endocr. J. 2013, 60, 191–196. [Ref creuat]

24. Kiess, W.; Hoppmann, J.; Gesing, J.; Penke, M.; Körner, A.; Kratzsch, J.; Pfaeffle, R. Pubertat: gens, medi ambient i problemes clínics. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2016, 29, 1229–1231. [Ref creuat]

25. Przybył, BJ; Szlis, M.; Wójcik-Gładysz, A. El factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) afecta l'activitat de l'eix gonadotròfic de les ovelles. Horm. Comportament. 2021, 131, 104980. [CrossRef]

26. Styne, DM; Arslanian, SA; Connor, EL; Farooqi, IS; Murad, MH; Silverstein, JH; Yanovski, JA Obesitat pediàtrica: avaluació, tractament i prevenció: una guia de pràctica clínica de la societat endocrina. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017, 102, 709–757. [Ref creuat]

27. Di Cesare, M.; Soric, M.; Bovet, P.; Miranda, JJ; Bhutta, Z.; Stevens, GA; Laxmaiah, A.; Kengne, AP; Bentham, J. La càrrega epidemiològica de l'obesitat en la infància: una epidèmia mundial que requereix una acció urgent. BMC Med. 2019, 17, 212. [CrossRef]

28. Dollman, J.; Norton, K.; Norton, L. Evidència de tendències seculars en el comportament d'activitat física dels nens. Br. J. Sports Med. 2005, 39, 892–897, discussió 897. [CrossRef] [PubMed]

29. Güngör, NK Sobrepès i obesitat en nens i adolescents. J. Clin. Res. Pediatria. Endocrinol. 2014, 6, 129–143. [CrossRef] [PubMed]

30. Littleton, S.; Berkowitz, RI; Grant, SFA Determinants genètics de l'obesitat infantil. Mol. Diagnòstic. Allà. 2020, 24, 653. [CrossRef] [PubMed]

31. Morales Camacho, WJ; Molina Díaz, JM; Plata Ortiz, S.; Plata Ortiz, JE; Morales Camacho, MA; Calderón, BP Obesitat infantil: etiologia, comorbiditats i tractament. Diabetis/Metab. Res. Rev. 2019, 35, e3203. [Ref creuat]

32. Obradovic, M.; Sudar-Milovanovic, E.; Soskic, S.; Essack, M.; Arya, S.; Stewart, AJ; Gojobori, T.; Isenovic, ER Leptina i obesitat: paper i implicació clínica. Davant. Endocrinol. 2021, 12, 585887. [CrossRef]

33. Yeo, GS; Chao, DHM; Siegert, AM; Koerperich, ZM; Ericson, MD; Simonds, SE; Larson, CM; Luquet, S.; Clarke, I.; Sharma, S.; et al. La via de la melanocortina i l'homeòstasi energètica: del descobriment a la teràpia de l'obesitat. Mol. Metab. 2021, 48, 101206. [CrossRef] [PubMed]

34. Hutny, M.; Hofman, J.; Zachurzok, A.; Matusik, P. MicroRNAs com a marcadors prometedors de comorbiditats en l'obesitat infantil: una revisió sistemàtica. Pediatria. Obes. 2022, 17, e12880. [CrossRef] [PubMed]

35. Voerman, E.; Santos, S.; Golab, BP; Amiano, P.; Ballester, F.; Barros, H.; Bergström, A.; Charles, M.-A.; Chatzi, L.; Chevrier, C.; et al. Índex de massa corporal materna, augment de pes gestacional i risc de sobrepès i obesitat durant la infància: metaanàlisi de dades de participants individuals. PLoS Med. 2019, 16, e1002744. [CrossRef] [PubMed]

36. Alfano, R.; Robinson, O.; Handakas, E.; Nawrot, TS; Vineis, P.; Plusquin, M. Perspectives i reptes dels determinants epigenètics de l'obesitat infantil: una revisió sistemàtica. Obes. Rev. 2022, 23 (Suppl. S1), e13389. [CrossRef] [PubMed]

37. Sharp, GC; Lawlor, DA; Richmond, RC; Fraser, A.; Simpkin, A.; Suderman, M.; Shihab, HA; Lyttleton, O.; McArdle, W.; Anell, SM; et al. IMC matern abans de l'embaràs i augment de pes gestacional, metilació de l'ADN de la descendència i posterior adipositat de la descendència: resultats de l'estudi longitudinal d'Avon sobre pares i nens. Int. J. Epidemiol. 2015, 44, 1288–1304. [Ref creuat]

38. Rhee, KE; Phelan, S.; McCaffery, J. Determinants primerencs de l'obesitat: influències genètiques, epigenètiques i in utero. Int. J. Pediatr. 2012, 2012, 463850. [CrossRef]

39. Altaba, II; Larqué, E.; Mesa, MD; Blanco-Carnero, JE; Gómez-Llorente, C.; Rodríguez-Martínez, G.; Moreno, LA Nutrició primerenca i l'excés d'adipositat posterior durant la infància: una revisió narrativa. Horm. Res. Pediatria. 2022, 95, 112–119. [CrossRef] 40. Trandafir, LM; Temneanu, OR Risc pre i postnatal i determinació de factors per a l'obesitat infantil. J. Med. Life 2016, 9, 386–391.

41. Marcus, C.; Danielsson, P.; Hagman, E. Obesitat pediàtrica: conseqüències i efectes a llarg termini de la pèrdua de pes. J. Intern. Med. 2022, 292, 870–891. [Ref creuat]

42. Calcaterra, V.; Rossi, V.; Mari, A.; Casini, F.; Bergamaschi, F.; Zuccotti, GV; Fabiano, V. Tractament mèdic de la pèrdua de pes en nens i adolescents amb obesitat. Pharmacol. Res. 2022, 185, 106471. [CrossRef] [PubMed] 43. Cheuiche, AV; da Silveira, LG; de Paula, LCP; Lucena, IRS; Silveiro, SP Diagnòstic i gestió de la maduració sexual precoç: una revisió actualitzada. Eur. J. Pediatr. 2021, 180, 3073–3087. [CrossRef] [PubMed]

44. Klein, DA; Emerick, JE; Sylvester, J.; Vogt, KS Trastorns de la pubertat: un enfocament del diagnòstic i la gestió. Am. Fam. Physician 2017, 96, 590–599. [PubMed]

45. Tanner, JM Tendència cap a la menarquia anterior a Londres, Olso, Copenhaguen, els Països Baixos i Hongria. Natura 1973, 243, 95–96. [Ref creuat]

46. ​​Bordini, B.; Rosenfield, RL Desenvolupament puberal normal: Part II: Aspectes clínics de la pubertat. Pediatria. Rev. 2011, 32, 281–292. [Ref creuat]

47. Sol, SS; Schubert, CM; Chumlea, WC; Roche, AF; Kulin, HE; Lee, PA; Himes, JH; Ryan, AS Estimacions nacionals del moment de la maduració sexual i les diferències racials entre els nens nord-americans. Pediatria 2002, 110, 911–919. [Ref creuat]

48. Sørensen, K.; Mouritsen, A.; Aksglaede, L.; Hagen, CP; Mogensen, SS; Juul, A. Tendències seculars recents en el moment de la pubertat: implicacions per a l'avaluació i el diagnòstic de la pubertat precoç. Horm. Res. Pediatria. 2012, 77, 137–145. [Ref creuat]

49. Brito, VN; Spinola-Castro, AM; Kochi, C.; Kopacek, C.; da Silva, PCA; Guerra-Júnior, G. Pubertat precoç central: Revisitant el diagnòstic i la gestió terapèutica. Arc. Endocrinol. Metab. 2016, 60, 163–172. [Ref creuat]

50. Cao, R.; Liu, J.; Fu, P.; Zhou, Y.; Li, Z.; Liu, P. La utilitat diagnòstica del nivell d'hormona luteïnitzant basal i la prova d'estimulació d'agonistes de GnRH d'un sol 60-minut per a la pubertat precoç central idiopàtica en nenes. Davant. Endocrinol. 2021, 12, 713880. [CrossRef]

51. Lee, SY; Kim, JM; Kim, YM; Lim, HH Mesura aleatòria única de la concentració de gonadotropina urinària per a la detecció i el seguiment de les noies amb pubertat precoç central. Ann. Pediatria. Endocrinol. Metab. 2021, 26, 178–184. [Ref creuat]

52. Wei, C.; Davis, N.; Honor, J.; Crowne, E. La investigació de nens i adolescents amb anormalitats del moment pubertal. Ann. Clin. Bioquímica. 2017, 54, 20–32. [CrossRef] 53. Kliegman, R.; Nelson, WE Nelson Textbook of Pediatrics [Internet], 19a ed.; Elsevier/Saunders: Filadèlfia, PA, EUA, 2011; pàg. 2610.

54. Eugster, EA Tractament de la pubertat precoç central. J. Endocr. Soc. 2019, 3, 965–972. [CrossRef] [PubMed]

55. Liu, M.; Cao, B.; Luo, Q.; Wang, Q.; Liu, M.; Liang, X.; Wu, D.; Li, W.; Su, C.; Chen, J.; et al. La hipòtesi crítica de l'IMC per a l'inici de la pubertat i la diferència de prevalença de gènere: evidència d'una enquesta epidemiològica a Pequín, Xina. Davant. Endocrinol. 2022, 13, 1009133. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Estora.; Ma, Y.; Gao, D.; Chen, L.; Chen, M.; Liu, J.; Dong, B.; Dong, Y.; Ma, J. Estat d'adipositat, trajectòries i inici de pubertat precoç: resultats d'un estudi de cohort longitudinal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022, 107, 2462–2472. [CrossRef] [PubMed]

57. Frisch, RE; Revelle, R. Altura i pes a la menarquia i una hipòtesi de la menarquia. Arc. Dis. Nen. 1971, 46, 695–701. [Ref creuat]

58. Bruno, C.; Vergani, E.; Giusti, M.; Oliva, A.; Cipolla, C.; Pitocco, D.; Mancini, A. El diàleg "Adipo-Cerebral" en l'obesitat infantil: Focus en el creixement i la pubertat. Fisiopatol. Nutr. Aspectes. Nutr. 2021, 13, 3434.

59. Shimizu, H.; Mori, M. L'eix cervell-adipós: una revisió de la implicació de les molècules. Nutr. Neurosci. 2005, 8, 7–20. [Ref creuat]

60. de Luis, DA; Pérez Castrillón, JL; Dueñas, A. La leptina i l'obesitat. Minerva Med. 2009, 100, 229–236.

61. Tng, E. La senyalització de Kisspeptina i els seus papers en humans. Singap. Med. J. 2015, 56, 649–656. [Ref creuat]

62. Casanueva, FF; Dieguez, C. Regulació neuroendocrina i accions de la leptina. Davant. Neuroendocrinol. 1999, 20, 317–363. [Ref creuat]

63. Roemmich, JN; Clark, PA; Berr, SS; Mai, V.; Mantzoros, CS; Flyer, JS; Weltman, A.; Rogol, A. Les diferències de gènere en els nivells de leptina durant la pubertat estan relacionades amb el dipòsit de greix subcutani i els esteroides sexuals. Am. J. Physiol. 1998, 275, E543–E551. [Ref creuat]

64. Rutters, F.; Nieuwenhuizen, AG; Verhoef, SPM; Lemmens, SGT; Vogels, N.; Westerterp-Plantenga, MS La relació entre la leptina, les hormones gonadotròpiques i la composició corporal durant la pubertat en una cohort de nens holandesos. Eur. J. Endocrinol. 2009, 160, 973–978. [Ref creuat]

65. Matkovic, V.; Ilich, JZ; Skugor, M.; Badenhop, NE; Goel, P.; Clairmont, A.; Klisovic, D.; Nahhas, RW; Landoll, JD La leptina està inversament relacionada amb l'edat a la menarquia en les dones humanes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 3239–3245.

66. Bianco, SDC Un mecanisme potencial per al dimorfisme sexual en l'inici de la pubertat i la incidència de la pubertat precoç central idiopàtica en nens: kisspeptina específica del sexe com a integradora de senyals de pubertat. Davant. Endocrinol. 2012, 3, 149. [CrossRef]

67. Mateu, H.; Castracane, VD; Mantzoros, C. Teixit adipós i salut reproductiva. Metabolisme 2018, 86, 18–32. [Ref creuat]

68. Arita, Y.; Kihara, S.; Ouchi, N.; Takahashi, M.; Maeda, K.; Miyagawa, JI; Hotta, K.; Shimomura, I.; Nakamura, T.; Miyaoka, K.; et al. Disminució paradoxal d'una proteïna adiposa específica, l'adiponectina, en l'obesitat. Bioquímica. Biofísica. Res. Commun. 1999, 257, 79–83. [Ref creuat]

69. Sørensen, K.; Aksglaede, L.; Munch-Andersen, T.; Aachmann-Andersen, Nova Jersey; Petersen, JH; Hilsted, L.; Helge, JW; Juul, A. Els nivells de globulina que uneix hormones sexuals prediuen la sensibilitat a la insulina, l'índex de disposició i el risc cardiovascular durant la pubertat. Diabetes Care 2009, 32, 909–914. [Ref creuat]

70. Yüce, Ö.; Sevinç, D. Valoració ecogràfica del desenvolupament de la mama pubertal en nens obesos: compliment de la clínica. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2018, 31, 137–141. [Ref creuat]

71. Zhao, C.; Tang, Y.; Cheng, L. Valor diagnòstic del valor màxim de LH de la prova d'estimulació de GnRH per a noies amb pubertat precoç i la seva correlació amb l'índex de massa corporal. Informàtica. Matemàtiques. Mètodes Med. 2022, 2022, 4118911. [CrossRef] [PubMed] 72. Tenedero, CB; Oei, K.; Palmert, MR Una aproximació a l'avaluació i gestió del nen obès amb pubertat precoç. J. Endocr. Soc. 2022, 6, bvab173. [Ref creuat]

73. Klein, KO; Newfield, RS; Hassink, SG Maduració òssia al llarg de l'espectre des del pes normal fins a l'obesitat: una complexa interacció de sexe, factors de creixement i augment de pes. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2016, 29, 311–318. [Ref creuat]

74. Reinehr, T.; de Sousa, G.; Wabitsch, M. Relacions de l'IGF-I i els andrògens amb la maduració esquelètica en nens i adolescents obesos. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006, 19, 1133–1140. [Ref creuat]

75. Aris, IM; Rifas-Shiman, SL; Zhang, X.; Yang, S.; Switkowski, K.; Fleisch, AF; Hivert, M.; Martín, RM; Kramer, MS; Oken, E. Associació d'IMC amb creixement lineal i desenvolupament pubertal. Obesitat 2019, 27, 1661–1670. [Ref creuat]

76. De Leonibus, C.; Marcovecchio, ML; Chiarelli, F. Actualització sobre creixement natural i desenvolupament puberal en nens obesos. Pediatria. Rep 2012, 4, e35. [Ref creuat]

77. Imamura, F.; Micha, R.; Khatibzadeh, S.; Fahimi, S.; Vaixell.; Powles, J.; Mozaffarian, D. Qualitat dietètica entre homes i dones a 187 països el 1990 i el 2010: una avaluació sistemàtica. Lancet Glob. Salut 2015, 3, e132–e142. [Ref creuat]

78. Comitè de Dieta i Salut del National Research Council (EUA). Dieta i salut: implicacions per reduir el risc de malalties cròniques; National Academies Press: Washington, DC, EUA, 1989.

79. Obeid, CA; Gubbels, JS; Jaalouk, D.; Kremers, SPJ; Oenema, A. Adherència a la dieta mediterrània entre adults als països mediterranis: una revisió sistemàtica de la literatura. Eur. J. Nutr. 2022, 61, 3327–3344. [Ref creuat]

80. García Cabrera, S.; Herrera Fernández, N.; Rodríguez Hernández, C.; Nissensohn, M.; Román-Viñas, B.; Serra-Majem, L. Test Kidmed; la prevalença de baixa adherència a la dieta mediterrània en nens i joves; una revisió sistemàtica. Nutr. Hosp. 2015, 32, 2390–2399.