Disminució de lípids més enllà de les estatines i els problemes metodològics en assaigs clínics cardiovasculars
Jul 18, 2024
Aquest número de focus sobre assaigs clínics conté la Revisió de l'estat de l'art'Funció renalavaluació i determinació del punt final en assaigs clínics"de Muhammad Shahzeb Khan de la Duke University School of Medicine a Durham, NC, EUA, i col·legues.1 El risc de mortalitat i esdeveniments cardiovasculars adversos augmenta més de diverses vegades com s'estimaglomerularfitaxa de filtració(eGFR) cau per sota de 60 ml/min/1,73 m2, especialment a,45 mL/min/1,73 m2. Cal destacar la presència demalaltia renal crònicaa eGFR,60 ml/min/1,73 m2 és un factor de risc cardiovascular independent.2–6 Els autors assenyalen que l'heterogeneïtat en els informes de la funció renal, els resultats renals i lafinicions per als punts finals renals en assaigs clínics fa que sigui difícil comparar resultats i mesurar els beneficis incrementalsfit d'intervencions entre assaigs. Els autors van realitzar una revisió sistemàtica de la determinació de les variables renals inicials, l'informe de les variables renals i la defis'utilitzen per caracteritzar aquests efectes en assajos de diabetis mellitus tipus 2 (DM2), ronyó i insuficiència cardíaca (IC). Medline, Scopus i ClinicalTrials.gov es van cercar entre gener de 2014 i gener de 2021 per a grans (.1000 participants) Assajos de DM2, IC i malalties renals i les seves anàlisis secundàries. Es van cercar publicacions d'assaig i apèndixs suplementaris per resumir les dades rellevants. Es van incloure trenta-tres assaigs (16 T2DM, 10 IC i 7 malalties renals). Tretze assaigs no van incloure pacients amb eGFR,30 mL/min/1,73 m2 i, per als assaigs que ho van fer, la representació d'aquesta cohort va oscil·lar entre el 0,1% i el 15%. Els informes de la funció renal inicial i l'albumínúria es van mantenir baixes, especialment en els assaigs d'IC. Es va observar variabilitat en el defila malaltia renal crònica, la disminució sostinguda de l'eGFR, la malaltia renal en fase terminal, la mort renal i el punt final compost del ronyó en els assaigs. El pendent d'eGFR es va informar en menys de la meitat dels assaigs, amb diferències observades en els models estadístics, el definició del pendent agut o crònic i la durada del seguiment dels assaigs. Signifino hi ha heterogeneïtat en els informesfunció renali els resultats renals en grans assaigs de DM2, ronyó i IC subratllen la necessitat que les futures parts interessades redactin una solució de consens. Pro detallatfiling de pacients a la línia de base, acumulació de més pacients amb malaltia renal avançada i estandardització de defiLes nicions dels assaigs poden millorar la capacitat de comparar els resultats entre assaigs
NOVA FORMULACIÓ D'HERBES PER A LA SALUT DEL RONDON
La hipertrigliceridèmia (HTG) s'associa amb unaaugment del risc d'esdeveniments cardiovasculars.7,8 En un article d'investigació clínica titulat "Reducció de l'apolipoproteïna C-III en subjectes amb hipertrigliceridèmia moderada i amb risc cardiovascular elevat", Jean-Claude Tardif de l'Institut del Cor de Mont-real al Canadà i els seus col·legues assenyalen que aquest assaig clínic va avaluar clearsen, un Oligonucleòtid antisentit conjugat amb N-acetilgalactosamina dirigit a l'ARNm de l'APOC3 hepàtic per inhibir la producció d'apolipoproteïna C-III (apoC-III), per reduir els nivells de triglicèrids en pacients amb alt risc o amb malaltia cardiovascular establerta.9
Es va realitzar un estudi aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo i de dosi en 114 pacients amb triglicèrids sèrics en dejú 200-500 mg/dL (2,26-5,65 mmol/L). Els pacients van rebre olezarsen (10 o 50 mg cada 4 setmanes, 15 mg cada 2 setmanes o 10 mg cada setmana) o placebo salí per via subcutània durant 6-12 mesos. L'objectiu principal va ser el canvi percentual en els nivells de triglicèrids en dejú des de la línia de base fins al mes 6 d'exposició. El tractament amb olezarsen va donar lloc a una reducció mitjana dels triglicèrids del 23% amb 10 mg cada 4 setmanes, un 56% amb 15 mg cada 2 setmanes, un 60% amb 10 mg cada setmana i un 60% amb 50 mg cada 4 setmanes, en comparació amb un augment. del 6% per al grup placebo agrupat (els valors de P van oscil·lar entre 0,0042 i 0,0001 en comparació amb el placebo) (figura 1). No hi va haver canvis en el recompte de plaquetes, fetge o funció renal en cap dels grups d'olezarsen. L'esdeveniment advers més freqüent va ser un eritema lleu al lloc d'injecció
Els autors conclouen que l'olezarsen redueix significativament l'apoC-III, els triglicèrids i les lipoproteïnes aterogèniques en pacients amb HTG moderada i amb alt risc per o ambmalaltia cardiovascular.
Figura 1 Efecte de l'olezarsen sobre els nivells de triglicèrids en dejú. (A) Els mínims quadrats signifiquen els canvis percentuals dels triglicèrids des de la línia de base fins al punt de temps de l'anàlisi principal. (B) Els canvis temporals dels triglicèrids en cadascun dels grups de dosi. Les barres d'error denoten l'interval de confiança del 95%. El punt temporal d'anàlisi principal va ser la setmana 27 per a la dosificació setmanal i la setmana 25 per a la dosificació mensual. La mitjana de mínims quadrats del canvi percentual respecte a la línia inicial (interval de confiança del 95%) en cada grup de tractament i el valor P de cada grup de tractament amb Olezarsen enfront del grup placebo agrupat es van estimar mitjançant un model ANCOVA amb el grup de tractament com a factor fix i valor de base transformat en log com a covariable.
La contribució va acompanyada d'un editorial de Robert Hegele de la Western University de Londres, Ontario, Canadà.10 Hegele assenyala que ara estem disposats a determinar definitivament si la inhibició de l'apo C-III té un benefici incremental per als pacients tractats amb estatines amb residus lleus a HTG moderada. S'està duent a terme un assaig aleatoritzat anàleg de si el fenofibrat té un benefici similar en una població similar mitjançant un mecanisme diferent. Des de la perspectiva d'un lipidol ogista que té cura de pacients amb HTG lleu i greu, Hegele afirma que és encoratjador que aviat tinguem tractaments per dominar totes les formes d'HTG i les seves conseqüències clíniques.
Els autors conclouen que els efectes beneficiosos de l'anacetrapib sobre els esdeveniments coronaris importants van augmentar amb un seguiment més llarg i no van sorgir efectes adversos sobre la mortalitat o la morbiditat no vasculars. Aquestes troballes il·lustren la importància d'un tractament prou llarg i una durada del seguiment en assaigs aleatoris d'agents modificadors de lípids per avaluar-ne tots els beneficis i els danys potencials. La contribució va acompanyada d'un editorial d'Ulrich Laufs de la Universitätsklinikum Leipzig i Thimoteus Speer de la Universitat de Sarre a Alemanya.12 Els autors assenyalen que els punts forts importants del període de seguiment prolongat de REVEAL inclouen un gran nombre de participants aleatoris i el Taxa de finalització del 99% del període d'observació estès que demostra l'excel·lent qualitat de l'estudi. Les dades mostren clarament que la reducció absoluta dels esdeveniments coronaris importants en el grup d'anacetrapib va ser un 50% més gran als 6 anys que al final del període de tractament 4-any. Les dades són molt informatives per a possibles desenvolupaments futurs de fàrmacs que modifiquen la producció o la funció de CETP i que poden exercir reduccions significativament més grans de les lipoproteïnes que contenen apoB, el mecanisme que sembla impulsar la reducció del risc. A més, l'estudi proporciona evidències convincents que els efectes beneficiosos de la reducció del colesterol LDL/colesterol no HDL sobre els resultats cardiovasculars augmenten amb cada any de tractament i que és obligatori un seguiment suficient per evitar subestimar els efectes del tractament.
Aquest número també conté un article de Viewpoint titulat 'Per què els antagonistes dels receptors de mineralocorticoides són la Ventafocs en el tractament basat en l'evidència de l'infart de miocardi complicat amb insuficiència cardíaca? Lliçons de PARADISE-MI' de Bertram Pitt de la Facultat de Medicina de la Universitat de Michigan d'Ann Arbor, MI, EUA, i els seus col·legues.13 PARADISE-MI va comparar sacubitril/valsartan amb ramipril en l'entorn post-IM (en 7 dies) en pacients amb fracció d'ejecció del ventricular esquerre (FEVI) inferior o igual al 40% i/o congestió pulmonar, més qualsevol factor "potenciador del risc" entre edat Major o igual a 70 anys, FGe, 60 ml/min/ 1,73 m2 , diabetis mellitus, antecedents d'IM previ, fibril·lació auricular, FEVI, 30%, classe Killip Superior o igual a III, o IM sense reperfusió. Els resultats van mostrar que, tot i que sacubitril/valsartan era segur i ben tolerat, no era superior al ramipril en pacients post-IM amb una FEVI reduïda i/o evidència d'IC. Una observació sorprenent que els autors assenyalen en aquest punt de vista és que només el 42% dels pacients van ser tractats amb un antagonista del receptor de mineralocorticoides (MRA) com a teràpia de fons en PARADISE-MI, en comparació amb el 85% que va rebre un beta-bloquejant, el 78% amb angiotensina-angiotensina. tractament amb inhibidor de l'enzim de conversió (ACEi)/bloqueig del receptor de l'angiotensina (ARA) i el 95% reben una estatina. Els autors es pregunten per què els MRA es van infrautilitzar substancialment a l'assaig PARADISE-MI malgrat l'evidència ben documentada, per exemple a l'assaig EPHESUS, que els MRA milloren els resultats en aquest entorn a més de la teràpia de fons òptima que inclou beta-bloquejadors i ACEi/ARAB. . Els autors també assenyalen que la sorprenent infrautilització de l'ARM observada a l'assaig PARADISE-MI reflecteix una infrautilització general de l'ARM i una mala adherència a les directrius en aquesta població. Conclouen que la introducció de nous agents que redueixen el potassi com el patiròmer i el ciclosilicat de zirconi de sodi prometien que augmentarien l'ús d'ARM en pacients amb risc d'hiperpotasèmia i, per tant, reduirien la morbiditat i la mortalitat mitjançant un ús més elevat d'ARM. Finalment, la recent introducció d'ARM no esteroïdals, com l'enona més fina, podria augmentar potencialment l'ús d'ARM en pacients amb infart d'infart, sempre que es realitzin assaigs de potència adequada en aquesta població.14
En un altre article de Viewpoint titulat "Col·laboració amb pacients en assaigs clínics cardiovasculars", Faiez Zannad de l'Hospital Universitari de Nancy a França i els seus col·legues assenyalen que els pacients són, en última instància, els usuaris finals de les teràpies mèdiques i s'han d'integrar activament com a col·laboradors i decisions. -fabricants en el procés de desenvolupament del producte al llarg dels cicles de vida del producte.15 Això és cada cop més reconegut per pacients, investigadors, reguladors, pagadors, patrocinadors i revistes mèdiques. No obstant això, la investigació cardiovascular es manté per darrere d'altres camps pel que fa a l'abast de la implicació del pacient i la consciència dels assajos clínics en la investigació cardiovascular. Les autèntiques associacions de pacients en el desenvolupament terapèutic cardiovascular poden permetre un reconeixement més ràpid de les necessitats no satisfetes, garantir l'alineació de les prioritats de desenvolupament de productes amb les prioritats pricipals dels pacients, millorar l'eficiència dels assaigs (per exemple, el reclutament) i garantir que els resultats de valor per als pacients es mesuren en els assaigs ( per exemple, qualitat de vida). Aquest article repassa les iniciatives en curs i les oportunitats restants per aconseguir la implicació del pacient en la investigació clínica cardiovascular. Els editors esperen que els lectors d'aquest número de l'European Heart Journal ho trobin d'interès.
Referències
1. Khan MS, Bakris GL, Packer M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC, et al. Avaluació de la funció renal i determinació del punt final en assaigs clínics. Eur Heart J 2022;43: 1379–1400.
2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G, et al. Efectes de la canagliflozina sobre el potassi sèric en persones amb diabetis i malaltia renal crònica: l'assaig CREDENCE. Eur Heart J 2021;42:4891–4901.
3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z, et al. Ticagrelor en monoteràpia en pacients amb malaltia renal crònica sotmesos a intervenció coronària percutània: TWILIGHT-CKD. Eur Heart J 2021;42:4683–4693.
4. Crea F. Dislipidemies en ictus, malaltia renal crònica i estenosi aòrtica: les noves fronteres per a la baixada del colesterol. Eur Heart J 2021;42:2137–2140.
5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, malaltia renal crònica avançada i mortalitat: nous coneixements de l'assaig DAPA-CKD. Eur Heart J 2021;42:1228–1230
. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, et al. Efectes de la dapagliflozina sobre la mortalitat en pacients amb malaltia renal crònica: una anàlisi prèviament especificada de l'assaig controlat aleatoritzat DAPA-CKD. Eur Heart J 2021;42:1216–1227.
7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, et al. Vupanorsen, un fàrmac antisentit conjugat amb N-acetil galactosamina a l'ARNm ANGPTL3, redueix els triglicèrids i les lipoproteïnes aterogèniques en pacients amb diabetis, esteatosi hepàtica i hipertrigliceridèmia. Eur Heart J 2020;41: 3936–3945.
8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS, et al. Risc real de resultats cardiovasculars associats a hipertrigliceridèmia entre persones amb malaltia cardiovascular ateroscleròtica i elegibilitat potencial per a teràpies emergents. Eur Heart J 2020;41:86–94.
9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Reducció de l'apolipoproteïna C-III en subjectes amb hipertrigliceridèmia moderada i amb alt risc cardiovascular. Eur Heart J 2022;43:1401–1412. 10. Hegele RA. Inhibició de l'apolipoproteïna C-III per reduir els triglicèrids: un anell per governar-los tots? Eur Heart J 2022;43:1413–1415.
11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E, et al. Seguretat i eficàcia a llarg termini d'anacetrapib en pacients amb malaltia vascular ateroscleròtica. Eur Heart J 2022;43:1416–1424
. 12. Laufs U, Speer T. Seguretat i eficàcia a llarg termini de l'anacetrapib en pacients amb malaltia vascular ateroscleròtica. Eur Heart J 2022;43:1425–1427.
13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Per què els antagonistes dels receptors de mineralocorticoides són la Ventafocs en el tractament basat en l'evidència de l'infart de miocardi complicat amb insuficiència cardíaca? Lliçons de PARADÍS-MI. Eur Heart J 2022;43:1428–1431. 14. Adamson C, Jhund PS. Aportar FIDELITY a l'estimació dels efectes del tractament de la finerenona en la malaltia renal crònica a causa de la diabetis tipus 2. Eur Heart J 2022;43: 485–487
