Lípids i gotes de lípids, un dels culpables que condueixen a la ERC, com els atrapa?
Aug 04, 2023
Estudis anteriors han suggerit que la fibrosi tubulointersticial és el principal mecanisme patològic de la progressió de la malaltia renal crònica (ERC) i la insuficiència renal. Tanmateix, els estudis existents han trobat que la mort dels podòcits i la pèrdua de funció també són inseparables de la progressió de la CKD. Aquestes patologies s'associen a la diabetis i la hipertensió, però també impliquen un mecanisme ignorat d'acumulació de greix al parènquima renal i l'aparició de gotes de lípids (LD) a les cèl·lules renals.
Feu clic a l'extracte de cistanche tubulosa per a malalties renals
El 23 de juliol de 2023, Nature Reviews Nephrology va publicar una revisió dels Estats Units. Aquesta revisió proporciona una explicació detallada de l'acumulació de lípids, els lípids circulants i el dany renal de la LD, i aclareix la relació entre els lípids i diverses malalties renals, així com els mètodes de tractament corresponents.
Mecanismes fisiopatològics dels lípids
01 Mecanisme fisiològic
Els ronyons tenen una gran demanda energètica i no hi ha cap tabú sobre la font d'energia. La glucosa (sucre en la sang) i els lípids poden ser subministraments d'energia per als ronyons. Els triglicèrids es converteixen en àcids grassos per lipòlisi, que al seu torn produeix àcids grassos lliures i cossos cetònics. Quan els nivells de sucre en sang són baixos, els cossos cetònics es descompondran encara més en trifosfat d'adenosina (ATP) sota la catàlisi de l'acetil coenzim. Aquest pas s'anomena oxidació d'àcids grassos mitocondrials (FAO); quan els nivells de sucre en sang són alts, els cossos cetònics es convertiran en triglicèrids i s'emmagatzemaran en LD (Figura 1 - Mitocondris de cèl·lules renals normals). En resum, els lípids són un complement energètic per als ronyons, que poden alleujar eficaçment el problema del subministrament d'energia insuficient als ronyons quan els nivells de sucre en sang són baixos.
Figura 1 Ús de lípids per mitocondris renals en estats sans o ERC
Observacions: el blau és el mitocondri de les cèl·lules renals sanes; el vermell és els mitocondris de les cèl·lules renals en estat malalt.
02 Tres grans mecanismes patològics
① Lípids circulants i gotes de lípids
La característica primerenca de la CKD és el metabolisme lipídic anormal, amb triglicèrids elevats com a característica principal. A més, molts estudis han confirmat que altres lípids circulants tenen un alt grau d'interacció amb el ronyó, les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), les lipoproteïnes d'alta densitat (HDL) poden afectar el sistema renina-angiotensina-aldosterona, les citocines proinflamatòries. , senyalització d'insulina i adipocines. Els senyals anteriors estan estretament relacionats amb la malaltia renal diabètica (DKD), la glomeruloesclerosi segmentària focal (FSGS), la síndrome nefròtica i la síndrome d'Alport.
A nivell cel·lular, a causa de l'excés de triglicèrids circulants i àcids grassos lliures (FFA), les cèl·lules renals també han augmentat la captació de FFA a través de les proteïnes d'unió d'àcids grassos (FABP). En aquest cas, en primer lloc, augmentarà la LD, que provocarà lipotoxicitat a les cèl·lules renals; en segon lloc, els mitocondris absorbiran més FFA, la qual cosa pot provocar la inhibició dels gens relacionats amb la FAO, que provocarà una disminució de la producció d'ATP i, finalment, conduirà a una fallada mitocondrial. Trastorn de la funció/funció, incapaç de subministrar energia a les cèl·lules renals amb normalitat; finalment, la inhibició de la FAO conduirà a la inestabilitat de l'ADN mitocondrial (ADNmt), que es filtra al citoplasma, afavorint així l'aparició d'inflamació. El mecanisme anterior és un dels motius importants de l'aparició de la CKD (figura 1-mitocondris renals en estat de malaltia).
②Greix al voltant del ronyó i els sins
Per a les persones amb obesitat o amb un metabolisme lipídic anormal a llarg termini, el risc d'acumulació excessiva de greix als sins perirrenals i renals és més gran. Una sèrie d'evidències han demostrat que l'excés de greix del sinus perirrenal i renal també pot afectar les funcions endocrines, immunes i vasoconstrictores dels ronyons del pacient, provocant així la CKD (Figura 2).
Figura 2 L'efecte del greix perirrenal i sinusal sobre el ronyó
Observacions: els greixos esmentats anteriorment afectaran la regulació endocrina normal, la regulació paracrina i la regulació autocrina del ronyó, així com l'alliberament de factors de relaxació perivascular, factors de vasoconstricció, factors reguladors immunològics i citocines.
Les dades clíniques han trobat que el greix perirrenal i sinusal, i fins i tot el teixit adipós del parènquima renal, s'associen a la ERC. El volum de greix perirrenal es va correlacionar negativament amb el nivell d'eGFR dels pacients i es va correlacionar amb la microalbuminúria. Un gran nombre d'estudis han confirmat que el sinus renal i el greix del parènquima renal són factors de risc per al desenvolupament d'ERC en pacients diabètics. En pacients sense ERC, es va demostrar que el greix del sinus renal estava associat amb l'expressió del factor de creixement de fibroblasts renals 21 (FGF-21), un dels distintius de la lesió renal.
③Efectes del desequilibri del colesterol sobre els ronyons
En humans normals, les proteïnes d'unió regulades per esterols 1 (SREBP1) i 2 (SREBP2) es transporten des del reticle endoplasmàtic fins a l'aparell de Golgi, on s'escindeixen i després es transporten al nucli per iniciar la síntesi de colesterol. El colesterol recentment sintetitzat es converteix en colesterol esterificat (CE) per l'esterol O-aciltransferasa 1 (SOAT1) o transportat fora de la membrana plasmàtica mitjançant el transportador de casset d'unió a ATP A1 (ABCA1) i el membre de la subfamília G 1 (ABCG1), finalment, LDL i Les HDL es formen a la sang. LDL i HDL de la sang s'uneixen a PCSK9 a la membrana cel·lular i regulen la producció de colesterol intracel·lular (figura 3).
Figura 3 Mecanisme del metabolisme del colesterol de les cèl·lules renals en persones sanes
Tanmateix, en pacients amb ERC, els reguladors clau de la família PPAR, PPAR- i PGC-1, estan regulats a la baixa i redueixen l'expressió dels gens relacionats amb la FAO, donant lloc al receptor X hepàtic (LXR) i al receptor Farnesoide X al fetge dels pacients. (FXR) està regulat per produir més colesterol. El colesterol elevat augmenta el nivell de colesterol lliure i s'acumula com a LD a les cèl·lules renals. Al mateix temps, a causa de la reducció de l'expressió d'ABCA1 i ABCG1, l'excés de colesterol no seria excretat per les cèl·lules, donant lloc a cèl·lules hipercolesterolades. La hipercolesterolació és tòxica per a les cèl·lules i condueix a l'apoptosi (figura 4). Els estudis han demostrat que l'excés de colesterol conduirà principalment a l'apoptosi dels podòcits, donant lloc a una sèrie de malalties renals.
Figura 4 Mecanisme del metabolisme del colesterol a les cèl·lules renals de pacients amb malaltia renal
La relació entre els lípids i diverses malalties renals
Tot i que, el factor de risc tradicional i la comorbiditat comuna de la malaltia renal és el metabolisme lipídic anormal, que clínicament es manifesta com a dislipèmia, com l'augment dels triglicèrids. No obstant això, els metges han d'entendre que diferents causes de la malaltia renal causen diferents mecanismes de dislipèmia. Si podeu tractar la causa, podeu obtenir el doble del resultat amb la meitat de l'esforç. Actualment, els experts divideixen les malalties renals en dues categories per facilitar el tractament dels metges.
01 Nefropatia diabètica
La diabetis es caracteritza per un augment del sucre en la sang, que augmenta l'acumulació de greix als ronyons, enverina les cèl·lules renals i condueix a l'apoptosi. Per tant, per als pacients amb DKD, el principal pla de tractament de la causa és la hipoglucèmia i el control de la glucosa.
02 Malaltia glomerular
La malaltia glomerular provoca inflamació dels glomèruls, que pot provocar un metabolisme lipídic anormal. En la investigació relacionada amb podòcits humans, la funció i la localització d'APOL1 en podòcits de persones normals són normals, que poden excretar el colesterol LD de manera normal i fer que la concentració de colesterol intracel·lular sigui normal. Tanmateix, APOL1 en podòcits de persones amb malalties glomerulars es distribueix principalment al reticle endoplasmàtic i la seva expressió és anormal, de manera que no pot ajudar els podòcits a excretar el colesterol LD, donant lloc a l'acumulació de colesterol als podòcits. A més, l'apolipoproteïna M (APOM) també va ser molt variable en pacients amb malaltia renal. Tot i que el paper de l'APOM en el metabolisme dels lípids s'ha de dilucidar encara més, els estudis clínics han trobat que en pacients amb malalties glomerulars, l'expressió d'APOM al ronyó i el nivell d'APOM plasmàtic són significativament inferiors als dels controls sans, i són independents. relacionat amb eGFR. Es suggereix que l'APOM plasmàtica pot ser un nou biomarcador de la progressió de la malaltia glomerular.
Tots els estudis anteriors suggereixen que el metabolisme lipídic anormal en pacients amb malalties glomerulars està estretament relacionat amb la inflamació glomerular. Els experts creuen que la causa oposada de la dislipèmia/metabolisme anormal dels lípids en les malalties glomerulars és la inflamació glomerular. Només després que la inflamació glomerular estigui controlada eficaçment, la dislipèmia/metabolisme anormal dels lípids del pacient es pot restablir completament a la normalitat.
tractament
En l'actualitat, la teràpia hipolipemiant per a la malaltia renal s'ha estudiat durant molts anys, i alguns fàrmacs s'han utilitzat clínicament, com les estatines, els fibrats i l'ezetimiba. En el passat, es creia que els fàrmacs hipolipemiants/reguladors de lípids no podien retardar la progressió de la CKD, però podrien reduir el risc d'esdeveniments cardiovasculars/mort en pacients. Prenent com a exemple les estatines, poden reduir el LDL i augmentar els nivells de HDL en pacients amb ERC, reduint així el risc d'esdeveniments cardiovasculars en pacients, però no poden retardar la progressió de la CKD. No obstant això, l'arribada recent d'una sèrie de nous fàrmacs hipolipemiants/reductors de lípids pot desafiar el concepte anterior.
01 niacina
La niacina és una vitamina que juga un paper important en el metabolisme cel·lular, regulant el metabolisme del colesterol i els triglicèrids. En pacients amb estadis d'ERC 2-4, diabetis i dislipèmia, la niacina va reduir els nivells de colesterol total, triglicèrids, LDL i fosfat i va augmentar els nivells de HDL. Curiosament, en un estudi de població japonesa, la ingesta de niacina es va associar inversament amb la progressió de la CKD.
02 Fibrats
La saviesa convencional sosté que els fibrats només es poden utilitzar per a la teràpia hipolipemiant. Tanmateix, una metaanàlisi de 20.176 pacients va mostrar millores en la proteinúria però no en l'eGFR i la creatinina sèrica en pacients tractats amb fibrats. A més, el pemafibrat, un fibrat nou, va millorar el dany tubular renal i va reduir els nivells de FFA i l'estrès oxidatiu en ratolins.
03 -anell de dextrina
Les ciclodextrines són molècules grans unides per anells de polisacàrids de diferents mides. In vitro, els estudis de -ciclodextrina han demostrat que redueix l'acumulació de colesterol dels podòcits i prevé l'apoptosi dels podòcits. En un model de ratolí de DKD, la -ciclodextrina redueix el risc de progressió de la malaltia renal. A més, la -ciclodextrina va tenir efectes similars en ratolins FSGS i amb síndrome d'Alport.
04 Inductor ABC
Actualment, els inductors ABC es poden dividir en inductors ABCA1 i inductors ABCG1 segons diferents objectius. Els inductors ABCA1 poden promoure l'eflux de colesterol de les cèl·lules renals en diferents malalties renals, i en models de ratolí DKD, els inductors ABCA1 poden reduir l'estrès oxidatiu, reduir la proteinúria i restaurar els processos del peu podòcit. A més, els estudis han demostrat que els inductors ABCA1 prevenen la CKD en ratolins. Tanmateix, hi ha pocs estudis existents sobre inductors ABCG1, només descobrint que pot induir l'eflux de colesterol de les cèl·lules renals.
05 Ezetimibe i SSO
Estudis anteriors han demostrat que la combinació d'ezetimiba i estatines pot reduir el risc d'esdeveniments cardiovasculars en pacients amb ERC. No obstant això, un estudi recent va demostrar que l'ezetimiba pot reduir el contingut de greix del parènquima renal. A més, l'oleat de sulfonil-n-succinil (SSO) en combinació amb ezetimiba sembla ser renoprotector i redueix la nefrolipotoxicitat.
06 Afèresi
L'afèresi és un tractament no farmacològic que separa ràpidament els lípids sanguinis com ara LDL, lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL) i altres factors inflamatoris. Quan la teràpia amb fàrmacs no pot controlar els lípids de la sang, l'afèresi pot reduir els lípids de la sang de manera ràpida i eficaç, cosa que és beneficiós per als pacients amb ERC. Segons un estudi recent, sembla que l'afèresi retarda el risc de progressió de la malaltia renal mediada per lípids.
Finalment, agents hipoglucèmics com els inhibidors del cotransportador sodi-glucosa 2 (SGLT-2i), metformina i agonistes del receptor de pèptids semblants al glucagó-1 (GLP-1RA).
Referència:
1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Dismetabolisme lipídic renal i acumulació de gotes de lípids a la malaltia renal crònica. Nat Rev Nephrol. 27 de juliol de 2023.
