Seguiment longitudinal a llarg termini d'una cohort AD-HIES: l'impacte del diagnòstic precoç i la inscripció als centres IPINet sobre la història natural de la síndrome del treball

Resum

La síndrome de Job, o síndrome d'hiperimmunoglobulina E autosòmica dominant (AD-HIES, STAT3-Dominant Negatiu), és un error innat de la immunitat (IEI) rar amb afectació de diversos òrgans i dany postinfecció de llarga vida. Els registres longitudinals són de primordial importància per millorar el nostre coneixement de la història natural i la gestió d'aquests trastorns rars. Aquest estudi tenia com a objectiu descriure la història natural de 30 pacients italians amb AD-HIES registrats al registre de la xarxa italiana per a la immunodeficiència primària (IPINet). Aquest estudi mostra la incidència de les manifestacions presents en el moment del diagnòstic versus les que van sorgir durant el seguiment en un centre de referència de l'IEI. El temps mitjà de retard diagnòstic va ser de 13,7 anys, mentre que l'edat d'inici de la malaltia va ser<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Beneficis de cistanche tubulosa-enfortir el sistema immunitari

Paraules clau

AD-HIES, síndrome de Job, immunodeficiència, errors innats de la immunitat, STAT3, pneumatocele, infeccions estafilocòcciques, candidiasi mucocutània, COVID-19

Beneficis de cistanche per a homes enforteixen el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introducció

La síndrome d'hiper-immunoglobulina E (IgE) autosòmica dominant (AD-HIES) és un error innat complex de la immunitat (IEI) amb una incidència anual d'aproximadament un per milió de població [1]. AD-HIES STAT3-El dominant negatiu (DN) es reconeix com un trastorn multisistèmic amb característiques tant immunològiques com no immunològiques, que es distingeix per un assaig clínic d'èczema, infeccions estafilocòcciques recurrents de la pell i els pulmons i nivells elevats d'IgE sèrica ( superior a 2000 UI/ml) a causa de mutacions de pèrdua de funció (LOF) del gen transductor de senyal i activador de la transcripció 3 (STAT3) [2]. El trastorn va ser descrit per primera vegada per Davis et al. l'any 1966 i es va anomenar síndrome de Job [3] perquè el dolor i les úlceres de l'AD-HIES els recordaven les úlceres i pústules de la pell que va patir el personatge bíblic Job (Job 2:7). Sis anys més tard, Buckley et al. va informar d'una malaltia similar amb infeccions recurrents, dermatitis greus, nivells elevats d'IgE sèrica i trets facials distintius, i la va anomenar "síndrome de Buckley" [4]. Dos anys més tard, amb la identificació de nivells elevats d'IgE, Hill va proposar el nom controvertit "síndrome d'hiper IgE" (HIES) [5]. Actualment, el terme AD-HIES (OMIM #147060) descriu pacients que presenten nivells baixos de marcadors inflamatoris durant infeccions i altres manifestacions multisistèmiques, diferents de la immunodeficiència. El 1999, Grimbacher et al. va investigar 70 dels familiars de 30 pacients amb HIES i va informar d'un trastorn multisistèmic amb un patró d'herència d'AD d'un sol locus [6]. El 2007, Meneghishi et al. va identificar un transductor de senyal i un activador de la transcripció -3 (STAT3) com a gen causant de la malaltia en AD-HIES a causa de mutacions dominants negatives en el domini d'unió a l'ADN [2, 7]. La proteïna STAT3 és un efector aigües avall de les citocines inductives T helper 17 (T17), incloses la interleucina (IL)-6, IL-12 i IL{-23, i és essencial per a la diferenciació de Cèl·lules T17, que són importants per eliminar fongs i bacteris extracel·lulars mitjançant la producció de citocines, com IL-17 i IL-22. Una mutació en aquest gen podria desencadenar una mala activació de les cèl·lules T17 i reaccions inflamatòries defectuoses posteriors contra patògens [8–10] i una manca de cèl·lules B de memòria circulant [11, 12]. La comprensió de les vies moleculars de l'AD-HIES podria explicar l'alta incidència d'infeccions causades per les espècies de Staphylococcus i Candida característiques d'aquest trastorn [13]. Els nous coneixements sobre la via STAT3 poden millorar la nostra comprensió d'una millor gestió dels pacients amb AD-HIES. Recentment, s'han informat fenocòpies d'AD-HIES (deficiència autosòmica recessiva de ZNF341, deficiència parcial de la cadena de receptor comuna gp130 codificada per IL6ST i mutacions en ERBB2IP) [14–16]. A partir del fenotip estès de la malaltia, s'ha desenvolupat un sistema de puntuació per millorar el diagnòstic clínic, conegut com a puntuació NIH HIES [17]. La puntuació modificada desenvolupada el 2010 prediu la probabilitat que un individu amb nivells elevats d'IgE sèrica tingui una mutació en el gen STAT3 [8]. Els tractaments convencionals inclouen la profilaxi i les teràpies antimicrobianes per controlar la recurrència i la gravetat de les infeccions, mentre que noves estratègies de tractament, com els anticossos monoclonals dirigits a manifestacions al·lèrgiques i el trasplantament de medul·la òssia, estan en fase d'exploració [1]. S'han informat diverses anàlisis nacionals o internacionals de pacients amb AD-HIES que investiguen defectes moleculars i cel·lulars, inclosos 60 pacients francesos [18], 85 pacients dels EUA [19], dues cohorts xineses de 17 i 20 pacients [20, 21] , 19 iranians [22] i 103 pacients de l'Índia (27 confirmats genèticament) [23]. Aquest article descriu la història longitudinal i natural de 30 pacients italians confirmats genèticament amb AD-HIES STAT3-DN inscrits al registre d'immunodeficiència primària de la xarxa italiana (IPINet), proporcionant dades clíniques que s'afegeixen al coneixement clínic en aquest camp. . L'estudi destaca la importància del Registre de l'IEI per a la recollida longitudinal de dades sobre l'AD-HIES i la millora de l'estat dels pacients atesos en un centre de referència.

Pacients i mètodes

El Registre IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>Els 18 anys es consideren adults en aquest estudi. Tots els pacients van signar un formulari de consentiment informat. El comitè d'ètica local va aprovar l'estudi del protocol del registre.

Anàlisi de mutacions

Els pacients van ser analitzats per mutacions STAT3 mitjançant la seqüenciació de Sanger o NGS. Les mostres de sang es van enviar al laboratori de referència IPINet de l'Institut Angelo Nocivelli de Medicina Molecular, Brescia, Itàlia. Un pacient va ser diagnosticat a la Universitat de Pavia [27]. Sis pacients es van inscriure a l'UCL College de Londres. Aquests pacients van contribuir a la cohort internacional que va permetre la identificació del gen STAT3 de la malaltia causant [8]. Tots els pacients van donar el consentiment informat per a l'anàlisi genètica i van rebre assessorament genètic.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Anàlisi estadística

Les característiques clíniques i les dades de laboratori de cada pacient es van recollir longitudinalment des del naixement fins al 2019 (o la mort). Totes les proves estadístiques eren de dues cares i es van calcular mitjançant IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, Nova York, NY).

Resultats

Demografia

En 2019, nou dels 62 centres IPINet van inscriure 30 pacients italians (17 homes i 13 dones) amb AD-HIES, que comprenien el 0,089% dels 3.352 pacients totals del registre IPINet, confirmant que l'AD-HIES és un IEI molt rar [24]. La cohort també inclou vuit pacients "històrics" que van ser seguits durant diversos anys abans de començar el registre. Vint dels pacients italians eren adults i deu nens. Segons l'edat dels pacients a l'última trobada el 2019, l'edat mitjana de la cohort va ser de 24,7 anys (DE ± 14,2 anys; mediana, 23,6; rang, de 3,2 a 49,2). L'edat mitjana a l'inici dels símptomes va ser de 12 mesos (mediana, 4 mesos; rang, 0-6,1 anys) i el 66,7% dels pacients van desenvolupar símptomes abans del primer any de vida. L'edat mitjana al diagnòstic clínic va ser de 16,6 ± 13,9 anys (mediana, 12,1; rang, de 4 mesos a 45,8 anys). El retard diagnòstic es va calcular com el temps transcorregut entre el primer símptoma que es presenta i la data del diagnòstic genètic o clínic (Fig. 1). Si les dues dates estaven disponibles, es va utilitzar la data més antiga. La mitjana del temps de retard diagnòstic va ser de 13,7 ± 13,2 anys (mediana, 10,1; rang, de 4 mesos a 44,8 anys), amb vuit pacients diagnosticats durant la tercera o quarta dècada de vida (fig. 1). El temps d'observació, calculat des del moment de l'aparició dels símptomes fins al 2019, va ser de 721,1 anys per a tota la cohort, amb un període mitjà de seguiment després del diagnòstic de 9,3 ± 7,9 anys/pacient (temps mitjà de seguiment, 6,7; rang, 2 mesos a 36,6 anys) i un període de seguiment acumulat de 278,7 anys per als 30 pacients.

Supervivència

El 2019, es va informar que 27 pacients (90%) estaven vius i tres morts (10%). Un pacient va morir per una hemorràgia pulmonar massiva als 28 anys a causa de l'erosió de la vena bronquial en el context de bronquièctasia greu després de 17 anys de seguiment. Un altre pacient va morir als 39 anys, només 3 anys després del diagnòstic d'AD-HIES i de l'arribada al centre, a causa de la progressió concomitant de limfoma i càncer de cap i coll secundari. El tercer pacient va morir de sèpsia greu no controlada als 46 anys amb un diagnòstic postmortem d'AD-HIES, que va ser confirmat per anàlisi genètica. L'AD-HIES es va reconèixer en tots dos pacients després del diagnòstic dels seus fills. Aquests pacients presentaven un "fenotip AD-HIES complet": trets facials típics, infeccions recurrents greus, èczema crònic greu no tractable i abscessos de la pell.

Fig. 1 L'edat de tota la cohort AD-HIES a l'inici, el diagnòstic i el moment del seguiment. El diagrama de barres mostra l'edat dels pacients el 2019. Les tres parts de les barres es componen d'edat d'inici (negre), temps de retard diagnòstic (gris clar) i temps de seguiment (gris fosc). El símbol "Ŧ" identifica els tres pacients morts

Mutacions STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Onze casos (36,7%) eren familiars (inclosos 5 parents), cap dels quals era consanguin, mentre que la resta de casos eren esporàdics. Totes les mutacions identificades eren sense sentit, excepte una supressió (V463del) i una mutació LOF heterozigota negativa dominant de STAT3 [28], que va donar lloc a canvis en proteïnes, tal com es detalla a la figura 2 i la taula 1. Dues mutacions STAT3 informades anteriorment (R382W i V637M) es van identificar en cinc i set pacients, respectivament. La variant P639L STAT3 es va detectar en dos pacients de la mateixa família que presentaven el fenotip clínic típic d'AD-HIES. El pare va morir d'un limfoma no Hodgkin tres anys després del seu diagnòstic d'AD-HIES. Asano et al. va descriure mutacions patògenes en el mateix residu (P639) [28]. La variació M660A STAT3 es va identificar en un pacient amb erupció cutània i èczema nounat, infeccions i anomalies facials típiques, i s'ha informat que mutacions conegudes en el mateix residu (M660) eren patògenes [28, 29]. Les variants STAT3 identificades en aquesta cohort van ser avaluades prèviament en termes d'activitat biològica pel nostre grup i altres autors, que van revelar que actuen de manera dominant-negativa (taula 1) [28, 29].

Fig. 2 Cohort sencera AD-HIES: mutacions identificades al gen STAT3

Taula 1 Variants STAT3 identificades

Dades de laboratori en el diagnòstic

En el moment del diagnòstic, el nivell sèric d'IgE oscil·lava entre 961 i 54.805 kU/mL, amb un nivell mitjà superior a 5.000 kU/mL (mitjana, 10.253,2 kU/mL; SD ± 13.225,03). El recompte mitjà d'eosinòfils absoluts en sang va ser de 438,9 cèl·lules/µL amb un interval de 128 a 18.543 cèl·lules/µL (mitjana, 1537 cèl·lules/µL; SD±3587,7). El nivell sèric d'IgG va ser inferior a dues desviacions estàndard en dos pacients amb deficiència d'IgG2. Un pacient tenia una deficiència selectiva d'IgA.

Característiques clíniques a l'inici, diagnòstic i seguiment A l'inici de la malaltia (Fig. 3)

La història del pacient va ser notable en un 93,3% (28/30) per a l'afectació de la pell. L'erupció cutània del nounat va ser el primer signe clínic en el 50% (15/30) dels pacients, mentre que el 61,5% (16/26) va experimentar èczema greu. A l'inici de la malaltia, el 96,7% dels pacients (29/30) presentaven almenys una infecció, el 60% de la qual es va produir abans dels 30 mesos de vida. L'otitis i la sinusitis recurrents estaven presents en el 46,7% (14/30) i el 30% (9/30) dels pacients, respectivament. L'osteomielitis (2/30) i la sèpsia (2/30) estaven presents a l'inici de la malaltia en el 6,7% dels pacients.

En el diagnòstic de la malaltia (Fig. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Les proves prick dels al·lèrgens corresponents van ser positives només en quatre pacients: tres pacients al 10% i un al 40%.

Durant el seguiment (curs clínic, tractaments i procediments) (Fig. 3)

En l'últim seguiment, la prevalença d'afectació infecciosa de les vies respiratòries va ser del 56,7%. Tots els pacients van ser tractats per infeccions agudes o complicacions basades en anàlisis microbiològiques amb l'ús adequat d'antibiòtics o fàrmacs antifúngics tal com es recomana [26]. Després del diagnòstic, tenint en compte les infeccions recurrents característiques d'aquesta malaltia, es va iniciar la profilaxi crònica (local o sistèmica) en el 70% (21/30) dels pacients. Es va administrar profilaxi antibiòtica a 21 pacients, inclosos 18 pacients tractats amb trimetoprim sulfametoxazol i 2 amb amoxicil·lina-clavulanat. Es va administrar azitromicina al pacient restant per a la profilaxi de bronquièctasi. (vegeu Fitxa addicional 1: Taula S1). Durant el seguiment global, el nombre de pacients amb abscessos cutanis localitzats va disminuir del 76,7% al 56,7% (Fig. 3), i la taxa de pacients amb pneumònia va disminuir del 76,7% al 46,7%, sobretot si el pacient va mostrar un bon compliment. amb teràpia de llarga vida i seguiment regular. A l'últim seguiment, dos pacients més tenien bronquièctasia postinfecciosa i un pacient més va desenvolupar pneumatoceles (fig. 3) malgrat la profilaxi antibiòtica. L'hemorràgia pulmonar es va produir en dos pacients amb malaltia pulmonar parenquimatosa postinfecciosa severa, que va ser letal en un dels pacients. La infecció pulmonar per Aspergillus fumigatus es va produir després del diagnòstic en quatre pacients, un dels quals tenia aspergilloma.

Fig. 3 Signes i símptomes a l'inici, al diagnòstic i al seguiment. La gràfica de barres mostra la prevalença (%) dels signes i símptomes a l'inici, el diagnòstic i el seguiment en la cohort global

La profilaxi antifúngica es va iniciar en 12 pacients a causa d'infeccions fúngiques invasives recurrents (Aspergillus fumigatus); sis es van tractar amb fluconazol, quatre amb itraconazol i els dos restants amb voriconazol. Es van iniciar teràpies locals cròniques en 15 pacients per èczema, mentre que els altres es van tractar només a demanda. El nombre de pacients amb èczema sever i molt picor durant tota la vida que requereixen teràpia antihistamínica crònica va disminuir de 16 a 8 durant el seguiment. L'aparició de candidiasi mucocutània i onicomicosi va disminuir durant el seguiment del 70 al 56,7% (17/30) i del 56,7 al 40% (12/30), respectivament. Durant el període de seguiment es van observar diversos episodis d'infeccions profundes; un pacient tenia un abscés prostàtic recurrent associat a colangitis bacteriana i osteomielitis recurrents. Un altre pacient tenia abscessos hepàtics i pancreàtics. Dues pacients tenien abscessos de mama recurrents i una pacient tenia mastoiditis recurrent. Les infeccions i complicacions dentals eren freqüents en aquesta cohort i van donar lloc a resultats greus, com es va informar anteriorment [30]. Els signes d'afectació esquelètica, com els trets facials típics, es van reconèixer en el 86,7% (26/30) dels pacients, es va diagnosticar escoliosi en el 43,3% i es van observar articulacions hiperextensives després de l'adolescència. Entre els pacients adults, el 50% (10/20) van desenvolupar osteoporosi (identificada per DXA), que es va fer clínicament evident després dels 30 anys d'edat. El registre no va recollir dades específiques sobre la fertilitat. Tanmateix, vam registrar set pacients adults, tres dones i quatre homes, amb nou nens entre ells, sis dels quals estaven afectats, i tres estaven sans. L'embaràs es va observar prospectivament. Una pacient que va experimentar abscessos mamaris recurrents també els va experimentar durant l'embaràs. Després del part vaginal, la lactància materna es va interrompre a causa de la recaiguda dels abscessos mamaris. Després de 6 mesos, la pacient va desenvolupar càncer de mama i va ser tractada amb mastectomia i teràpia hormonal. Es va diagnosticar malignitat en el 13,3% (4/30) dels pacients. Dos pacients van desenvolupar limfoma no Hodgkin, que es va diagnosticar en el moment del diagnòstic. Una pacient tenia càncer de mama (com s'ha esmentat anteriorment). Un pacient tenia una neoplàsia neuroendocrina de la mucosa estomacal. La vacuna antipneumocòcica es va administrar després del diagnòstic en 8/30 (26,7%) pacients, inclosos dos adults, sense cap esdeveniment advers. Els pacients amb arbre amb respostes d'anticossos absents a una o més vacunes i un amb un títol baix d'IgG2 es van iniciar en teràpia de substitució d'immunoglobulines. Molts pacients van informar de procediments quirúrgics, com ara extraccions quirúrgiques de dents, drenatge d'abscessos de la pell o altres llocs i biòpsies del tracte gastrointestinal, ganglis limfàtics, fetge i pulmons. Un procediment quirúrgic important observat en quatre pacients va ser la lobectomia, inclosos dos pacients que es van sotmetre a lobectomia dues vegades. Les indicacions per a la lobectomia van ser el diagnòstic d'abscessos pulmonars en dos pacients i pneumatoceles grans en els altres dos, inclòs un que es va complicar per aspergiloma i que es va informar anteriorment [31]. En els anys posteriors a la lobectomia, un pacient va ser sotmès a hemicolectomia per abscessos i un altre va ser sotmès a colecistectomia i prostatectomia per colangitis crònica i prostatitis recurrent. Un pacient es va sotmetre a una mastoidectomia. Un altre pacient es va sotmetre a nefrectomia durant la infància per un abscés renal, es va trobar que tenia insuficiència renal en el moment del diagnòstic als 20 anys i va requerir hemodiàlisi crònica 2 anys després.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

malaltia COVID-19

Durant la redacció d'aquest article, la infecció per SARS-CoV-2 va causar la malaltia del coronavirus 2019 (COVID-19), i la pandèmia es va produir i va tenir un gran impacte a Itàlia. Entre els 27 pacients que estaven vius, dos nens i cinc pacients adults (d'edat<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Discussió

Aquest manuscrit serveix per fer una ullada a la història natural de 30 pacients amb mutacions AD-HIES STAT3 de predomini negatiu confirmades en un registre italià amb un temps d'observació acumulat de 721,1 pacient-anys (des de l'inici de la malaltia). S'amplia les dades STAT3 presentades en una publicació anterior que analitza tot el grup de pacients amb HIES del Registre IPINet [32]. Aquest estudi documenta un període de seguiment acumulat de 278,7 pacients anys després del diagnòstic, que és un dels més llargs reportats fins ara [18, 19], cosa que ens permet descriure i comprendre millor la història natural d'aquesta intrigant i rara malaltia. Actualment, s'han informat 150 variants STAT3 en pacients amb HIES. En un dels nostres estudis anteriors, vam caracteritzar funcionalment diverses mutacions STAT3 identificades en aquesta cohort [29]. En pacients amb mutacions al domini SH2 (V637M), vam observar una reducció marcada de la fosforilació STAT3 en comparació amb els controls sans i una activitat anormal d'unió a l'ADN. Vam observar un profund desequilibri de citocines, especialment en el deteriorament de la senyalització IL-10. De fet, l'expressió de molècules antiinflamatòries com SOCS3, IL-1ra i CXCL8 es va reduir, i la maduració anormal de cèl·lules dendrítiques derivades de IL-10- pot ser la raó de l'augment de la producció de pro- citocines inflamatòries. Un estudi exhaustiu d'Asano et al. (2021) van caracteritzar genèticament variants STAT3 a HIES. Inclou totes les variants trobades en els pacients de la nostra cohort. Van establir que els mecanismes patògens de les mutacions heterozigotes AD-HIES STAT3 només poden dependre de la dominància negativa [28]. Van demostrar que el 95,3% de les variants STAT3 codificaven proteïnes STAT3 amb poca o cap activitat.

Les dades d'aquest estudi es presenten analitzant la incidència de les manifestacions en el moment del diagnòstic versus el seguiment, mostrant una millora dels resultats després de la intervenció d'un expert de l'IEI. Malgrat les característiques clíniques presents des de molt jove (el 67,7% dels pacients van patir l'aparició de la malaltia abans dels 12 mesos), l'edat mitjana en el moment del diagnòstic era de 12,1 anys, similar a la cohort USIDNET (13,8 anys) [19], i aproximadament el doble de la cohort francesa (6,8 anys) [18] i la xinesa (5,8 anys) [20]. El retard diagnòstic trobat en el present estudi va ser de 16,6 anys±13,9, la qual cosa és coherent amb el fet que la majoria dels pacients que van acudir als centres de referència de l'IEI ja eren en edat adulta. En aquesta cohort, dos pares van ser diagnosticats només després que els seus fills fossin derivats al centre de referència de l'IEI. Tot i que tots dos presentaven fenotips típics, tenien moltes infeccions i es van sotmetre a moltes avaluacions mèdiques, abans no es va fer el diagnòstic i van morir poc temps després d'arribar al centre de l'IEI. Això és frustrant perquè la primera pacient d'aquesta cohort va ser diagnosticada als 10 anys en un dels centres IPINet l'any 1977, uns anys després del primer informe del cas, i el diagnòstic es va basar en les seves característiques clíniques típiques d'AD-HIES, fins i tot abans. la identificació del gen causant de la malaltia STAT3. Tanmateix, els metges generalistes, els pediatres, els pneumòlegs i els dermatòlegs que no són conscients de les immunodeficiència primàries sovint encara no reconeixen els signes patognomònics de l'AD-HIES (Fig. 4) i sovint diagnostiquen erròniament les elevades IgE i l'èczema com a signes d'al·lèrgia o urticària crònica, encara que hi hagi una història clínica notable per a infeccions recurrents, fins i tot tan greus com els abscessos de pell i els pneumatoceles (fig. 3). En pacients amb AD-HIES, malgrat que els resultats RAST són positius per a la majoria dels al·lèrgens provats, les proves de punxada sovint són negatives i no confirmen les al·lèrgies als aliments i als inhalants. De fet, s'ha demostrat que la IgE, tot i que es produeix en majors quantitats, té una menor afinitat pels al·lèrgens [33]. El finançament de la IgE sèrica elevada i els resultats negatius de les proves de punxada van posar en dubte el diagnòstic d'al·lèrgies. Aquesta és una pista per a l'AD-HIES: s'ha de tenir en compte una gran discrepància en el diagnòstic diferencial.

Tal com es mostra a la figura 5, l'anàlisi del retard diagnòstic de la nostra cohort va revelar una millora en el nombre de diagnòstics després del 2007 on es va identificar el gen responsable de provocar l'AD-HIES, especialment entre els adults que no van ser diagnosticats clínicament durant la infància. Entendre la genètica darrere de la malaltia també va millorar el diagnòstic abans dels 5 anys en molts nens, reduint el retard diagnòstic. Les imatges clíniques i les troballes dels pacients en aquest estudi s'assemblen a les d'altres cohorts d'AD-HIES informades [18–23]. Tanmateix, vam observar una variabilitat clínica considerable entre individus que portaven la mateixa mutació heterozigota STAT3, fins i tot entre aquells del mateix parent. L'erupció del nounat, que es considera patognomònica, es va observar en el 50% dels casos, com en altres cohorts [18, 34]. Tal com es descriu en altres llocs [18, 20, 22], els signes més freqüents a l'inici van ser l'èczema (86,7%) i les infeccions (76,7%) com abscessos de pell recurrents, pneumònia i mucocandidiasi. S'ha informat que la malaltia pulmonar i les seves complicacions són les principals característiques que afecten el pronòstic d'aquests pacients. De manera similar a la cohort USIDNET [19], el 76, 7% dels nostres pacients van tenir almenys una ocurrència històrica de pneumònia en el moment del diagnòstic. La taxa de pacients amb bronquièctasia (46,7%) o pneumatoceles (43,3%) en el moment del diagnòstic va ser superior a la de la cohort USIDNET [19], però no significativament diferent de la de la cohort francesa [18]. Les dades longitudinals van mostrar que la taxa de pacients que van patir almenys una pneumònia durant el període de seguiment va disminuir del 76,7% al 46,7% a causa de la profilaxi antimicrobiana i antifúngica. Independentment d'això, però, el dany pulmonar va progressar (bronquièctasi+6,6% i pneumatoceles+3,3%), i quatre pacients van requerir lobectomies per tractar els mucoceles. Els llargs retards diagnòstics també van contribuir al dany pulmonar i a la mala reparació del teixit pulmonar a causa de les mutacions STAT3-LOF [35].

Les recomanacions actuals per al tractament de l'AD-HIES són en gran mesura de suport i inclouen antibiòtics profilàctics continus, cobertura antifúngica i tractament precoç de les infeccions. Entre la cohort general, el 70% dels pacients van començar amb profilaxi antimicrobiana en el moment del diagnòstic, que és comparable a la de la cohort USIDNET [19]. Entre els pacients tractats, el 95% van ser tractats amb trimetoprim-sulfametoxazol o equivalent, i el 57,1% amb profilaxi antifúngica. Vam observar que el nombre de pacients que rebien profilaxi antifúngica va augmentar amb el temps a mesura que la taxa de pacients que es van canviar a itraconazol i voriconazol de fluconazol augmentava a causa de la resistència d'Aspergillus i Candida spp. La teràpia tòpica per a l'èczema, en combinació amb la profilaxi antibiòtica, va reduir la taxa de pacients amb èczema greu (−19,4%) i abscessos de la pell (−20%). STAT3 té un paper en la funció de les cèl·lules B, amb una reducció de la producció d'anticossos i la interacció amb les cèl·lules T helper fol·liculars. S'ha de prestar especial atenció a l'avaluació dels nivells sèrics de la subclasse d'IgG, al percentatge de memòria de cèl·lules B canviades i a la resposta a les vacunacions antipneumocòciques en el diagnòstic (i durant el seguiment). Malgrat l'elevada taxa de dany pulmonar, només vuit pacients van rebre una vacuna antipneumocòcica. En un informe recent d'USIDNET [19], les vacunacions contra el pneumococ van exposar els pacients al risc d'ulceració de la pell. Aquests esdeveniments adversos no els vam observar en els nostres pacients, ni en els nens ni en els adults que van ser vacunats contra el pneumococ (tant polisacàrids com conjugats). Segons la nostra opinió i experiència, les vacunes contra el pneumocòc haurien de ser molt recomanables tant per a adults com per a nens. Cal més estudis per confirmar els efectes d'aquestes vacunes. Durant la pandèmia de COVID-19, la vacunació amb vacunes d'ARNm es va realitzar àmpliament a la nostra cohort sense cap complicació i es van observar respostes d'anticossos normals.

Fig. 4 Signes patognomònics. La figura mostra els esdeveniments característics dels pacients amb AD-HIES: èczema crònic A i B; C abscés fred de la pell del pit; D cama dreta amb cel·lulitis necrotitzant després de la cirurgia de liposucció; E pneumatocele amb aspergiloma; F pneumatocele amb empiema; G onicomicosi;

Fig. 5 Distribució del diagnòstic segons l'any de diagnòstic del pacient i la seva edat en el moment del diagnòstic. La gràfica mostra l'edat dels pacients en el moment del diagnòstic relacionada amb l'any del diagnòstic. L'any 2007 es va identificar el gen STAT3

Els pacients amb arbre van començar amb teràpia de substitució d'immunoglobulines (Ig RT) a causa de la manca de resposta a la vacunació i els nivells sèrics baixos d'IgG2. Informes anteriors de les cohorts USENET i franceses van revelar que l'ús d'Ig RT en pacients amb AD-HIES pot reduir el nombre de casos de pneumònia bacteriana [18, 19], tal com vam observar. No obstant això, encara no hi ha estudis que abordin l'eficàcia de l'ús regular d'Ig RT en pacients amb AD-HIES, i si s'ha de confiar en la seva seguretat en pacients amb nivells sèrics hiper-IgG, que es van trobar en quatre adults amb AD- HIES en aquesta cohort. Cap dels pacients d'aquesta cohort s'havia sotmès a un trasplantament de medul·la. Encara hi ha moltes controvèrsies sobre aquest tractament per a l'AD-HIES [36, 37], i es necessiten més dades sobre l'exhaustivitat de la malaltia. La supervivència dels pacients sembla estar afectada principalment per complicacions permanents i irreversibles relacionades amb diverses infeccions que es van produir abans del diagnòstic. En molts pacients, es va fer el diagnòstic correcte i la teràpia es va iniciar quan el pacient es va derivar a un expert de l'IEI. Tanmateix, els pacients sovint arriben als centres de l'IEI en l'edat adulta i ja presenten moltes complicacions permanents i irreversibles. La incidència observada de complicacions relacionades amb l'edat, com l'osteoporosi i les malalties malignes, va ser més alta amb un augment de l'edat del pacient i pot estar relacionada amb el defecte genètic subjacent. L'osteoporosi s'ha d'avaluar des de la infància i s'ha d'implementar una teràpia preventiva adequada.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

factor per evitar complicacions i millorar l'esperança de vida, especialment en l'etapa de transició dels centres pediàtrics a l'IEI d'adults. Una eina personalitzada per a l'avaluació de la qualitat de vida ajudaria a millorar la gestió i els resultats dels pacients durant aquest període de transició. En conclusió, a través de l'anàlisi longitudinal des del diagnòstic fins al seguiment, aquest estudi posa de relleu alguns punts clau per al trastorn rar AD-HIES que ens agradaria proposar: cal evitar el retard diagnòstic; millorar el coneixement en especialistes no IEI sobre l'assaig clínic de l'AD-HIES i els seus maricons vermells hauria de ser una prioritat; s'ha d'avaluar acuradament la història clínica i si se sospita d'AD-HIES, sempre s'ha d'abordar la genètica; en el moment del diagnòstic, tots els pacients amb AD-HIES han de ser examinats i tractats per qualsevol complicació, en particular per les complicacions pulmonars; s'hauria d'iniciar tant la profilaxi antibiòtica com antifúngica més la teràpia local per a l'èczema crònic i la prevenció de la mucocandidiasi; les vacunacions s'han de proposar ja que les actuals vacunacions antipneumocòciques semblen ser segures en pacients amb HIES; S'han de descartar els defectes de les cèl·lules B i s'han de tractar els pacients en presència d'hipogammaglobulinemia; l'osteoporosi s'ha d'avaluar i prevenir o tractar a qualsevol edat; i les dones adultes han de ser examinades acuradament per abscessos de mama, així com els homes adults per abscessos de pròstata. La història mèdica extremadament complexa d'alguns d'aquests pacients va motivar aquest manuscrit, així com la intenció de contribuir a establir les bases d'un protocol internacional compartit per gestionar i tractar aquesta malaltia rara. Això es va fer amb l'objectiu de millorar el patiment d'aquests pacients que sovint ho suporten tot amb la proverbial "paciència de Job".

Referències

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Actualització de la síndrome d'hiper-IgE STAT3 i preguntes sense resposta. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. Mutacions STAT3 en la síndrome d'hiper-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Síndrome de Job. Abscessos estafilocòccics recurrents, "freds". Lanceta. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Hiperimmunoglobulinemia E extrema i susceptibilitat indeguda a la infecció. Pediatria. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Defecte en la quimiotaxi de granulòcits de neutròfils en la síndrome de Job d'abscessos estafilocòccics "freds" recurrents. Lanceta. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Síndrome d'hiper-IgE amb infeccions recurrents: un trastorn multisistèmic autosòmic dominant. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Les mutacions dominants negatives en el domini d'unió a l'ADN de STAT3 causen la síndrome d'hiper-IgE. Naturalesa. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. Mutacions en STAT3 i guies diagnòstiques per a la síndrome d'hiper-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Síndromes d'hiper IgE: característiques clíniques i moleculars. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Mecanismes moleculars de les anomalies immunològiques en la síndrome d'hiper-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. La senyalització intrínseca de cèl·lules B mitjançant el receptor IL-21 i STAT3 és necessària per establir respostes d'anticossos de llarga vida en humans. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 és necessari per a la secreció d'IgE induïda per IL-21-de cèl·lules B humanes ingènues. Sang. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Mecanismes moleculars de la immunitat mucocutània contra les espècies de Candida i Staphylococcus. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 01/09/2012

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. Una forma recessiva de síndrome d'hiper-IgE per interrupció de la transcripció i l'activitat STAT3 depenent de ZNF341-. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. Una mutació bial·lèlica en IL6ST que codifica el co-receptor GP130 provoca immunodeficiència i craniosinostosi. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. La deficiència d'ERBIN enllaça els defectes de la via STAT3 i TGF amb l'atopia en humans. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Vinculació genètica de la síndrome d'hiper IgE amb el cromosoma 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Deficiència autosòmica dominant STAT3 i síndrome d'hiper-IgE: característiques moleculars, cel·lulars i clíniques d'una enquesta nacional francesa. Medicament. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Síndrome d'hiper IgE autosòmica dominant al registre USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. Manifestacions clíniques i anàlisi genètica de 17 pacients amb síndrome d'hiper-IgE autosòmica dominant a la Xina continental: nous informes i revisió de la literatura. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et al. Síndrome d'hiper IgE autosòmica dominant d'un únic centre de Chongqing, Xina (2009-2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. La primera cohort de pacients iranians amb síndrome d'hiper immunoglobulina E: un seguiment a llarg termini i anàlisi genètica. Pediatr Al·lèrgia Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Perfil clínic de la síndrome d'hiper-IgE a l'Índia. Front Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. El Registre italià d'immunodeficiència primària (Xarxa italiana d'immunodeficiència primària; IPINet): vint anys d'experiència (1999-2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Recollida i transferència de dades: el model AIEOP. Trasplantament de medul·la òssia. 2008;41(Suppl 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Recuperat de http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Síndrome d'Hiper IgE: anafilaxi en un pacient portador de la mutació N567D STAT3. Pediatr Al·lèrgia Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. Les variants STAT3 humanes són la base de la síndrome d'hiper-IgE autosòmica dominant per domini negatiu. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. Les mutacions del domini SH2-a STAT3 en pacients amb síndrome d'hiper-IgE donen lloc a un deteriorament de la funció IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Síndrome d'Hiper-IgE: implicacions dentals. Cirurgia Oral Med Oral Patologia Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatocele complicat per abscés pulmonar fúngic en la síndrome de Job. Lobectomia amb èxit amb l'ajuda de videotoracoscòpia. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. La síndrome d'hiper-IgE autosòmica dominant s'associa amb l'aparició d'infeccions primerenques i/o erupció neonatal: evidència de la cohort italiana de 61 pacients amb IgE elevada. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. La dermatitis atòpica, les síndromes d'hiper-IgE STAT3- i DOCK8-difereixen en el patró de sensibilització basat en IgE. Al·lèrgia. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatitis i erupció del nounat de la síndrome d'hiper-IgE. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Els nivells de metaloproteinasa plasmàtica estan desregulats en el transductor de senyal i activador de la síndrome d'hiper-IgE mutada de transcripció 3. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Estratègies de tractament de la síndrome d'hiper IgE autosòmica dominant i resultats clínics. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. El trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques resol el defecte immunitari associat a la síndrome d'hiper-IgE dominant-negatiu STAT3-. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.