Macroautofàgia i mitofagia en trastorns neurodegeneratius: enfocament a les intervencions terapèutiques Part 4

A més, a més de la mitofàgia, el mHTT pertorba el tràfic mitocondrial, ja que els agregats de HTT poden obstruir físicament la dinàmica orgànica intracel·lular, mentre que el mHTT difús també pot interferir amb el tràfic de proteïnes adaptadores, afectant la dinàmica mitocondrial i autofagosòmica [314].

Estudis recents han demostrat que les proteïnes són molt importants per a la nostra memòria. La proteïna és un element bàsic que constitueix les cèl·lules del cos. No només ens pot ajudar a enfortir els nostres músculs i millorar la nostra resistència, sinó que aquestes substàncies també tenen un gran impacte en la nostra memòria.

La proteïna conté aminoàcids essencials, que són aminoàcids que el nostre cos no pot sintetitzar per si mateix i que s'han de complementar amb els aliments. Aquests aminoàcids poden ajudar a promoure el creixement de les neurones, millorant així la funció del sistema nerviós. El fort desenvolupament i la funció del sistema nerviós afecten directament la nostra capacitat de pensament.

A més, el nostre cervell no només necessita hidrats de carboni per proporcionar energia, sinó que també necessita proteïnes per mantenir el metabolisme normal. La suplementació contínua de proteïnes ens pot ajudar a mantenir el metabolisme normal de les cèl·lules cerebrals, afavorint així el funcionament normal del sistema de memòria. És per això que alguns estudis han demostrat que hi ha una relació positiva entre una ingesta adequada de proteïnes i una millor memòria.

Per descomptat, no totes les proteïnes són iguals. Per millorar la memòria, hem de triar aliments que continguin proteïnes d'alta qualitat. Per exemple, els aliments que contenen proteïnes d'alta qualitat com la carn, el peix, els ous, les mongetes, la llet, etc. són aliments que podem considerar menjar.

En definitiva, les proteïnes són molt importants per a la salut del nostre cos i cervell. Hem de mantenir una ingesta adequada de proteïnes i triar aliments proteics d'alta qualitat perquè puguem mantenir una bona memòria i capacitat de pensament, i mantenir millor la nostra salut general. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè també pot regular l'equilibri de neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement, que són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell obtingui suficient nutrició i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

Una conseqüència esperada de la disfunció mitocondrial induïda per mHTT és una disminució de la producció d'ATP, que restringeix les activitats dependents de l'ATP de la xarxa de proteòstasi [315].

A més de la limitació d'ATP, la disfunció mitocondrial pot afectar el component autofàgic de la proteòstasi per altres mecanismes. Per exemple, la disfunció mitocondrial pot alterar els llocs de contacte ER-mitocondrials, cosa que compromet la formació d'autofagosoma [316].

De la mateixa manera, la disfunció mitocondrial està relacionada amb una regulació recíproca anormal entre mitocondris i lisosomes [316] i una funció lisosomal deteriorada [317], que pot comprometre la finalització de l'autofàgia.

4. Estratègies terapèutiques

4.1. Orientació a la macroautofàgia i la mitofagia a l'AD

Les teràpies actuals de la MA retarden en gran mesura els símptomes sense dirigir-se als mecanismes patogènics. La presència de proteïnes mal plegades i el deteriorament de l'autofàgia són dos factors causants rellevants de la MA; per tant, l'autofàgia constitueix un possible enfocament terapèutic per a la MA.

Tot i que s'especula que la inducció de l'autofàgia podria ser una estratègia terapèutica prometedora, la interrupció de diversos passos del flux autofàgic descrits a AD complica aquesta hipòtesi. A més, cal tenir precaució a l'hora d'estudiar l'efecte dels fàrmacs dirigits a l'autofàgia en les diferents fases de la progressió de la malaltia.

Un possible mecanisme per activar l'autofàgia és a través de la modulació de les vies de senyalització reguladores cap a la inducció de l'autofàgia. La via mTORC1 és un jugador de senyalització ben establert en la regulació de l'autofàgia i està desregulada en la MA, establint un possible objectiu terapèutic. La rapamicina és un fàrmac aprovat per la FDA que inhibeix l'activitat de mTORC1, donant lloc a l'activació de l'autofàgia.

El tractament a llarg termini amb rapamicina va rescatar dèficits cognitius en diversos models de ratolí d'AD [318]. Els efectes beneficiosos mediats per la rapamicina inclouen la disminució de la deposició d'A i la reducció de la fosforilació i l'acumulació de tau mal plegat en NFT [319,320].

SMER28, un potenciador de la rapamicina, va augmentar l'autofàgia per una via dependent de l'ATG5- i va reduir l'acumulació de pèptids A [321]. En particular, es van observar millores mediades per rapamicina quan es va iniciar el tractament abans de l'aparició dels símptomes [322]. Consistentment, la inducció autofàgica amb rapamicina no va ser eficaç per millorar la cognició si ja hi havia plaques i embolics A [322].

En les etapes últimes de la malaltia, el sistema lisosomal està molt compromès i el tractament amb rapamicina podria fins i tot agreujar la patologia. Malgrat totes les evidències preclíniques que mostren que la modulació de mTORC1 amb rapamicinis és una estratègia terapèutica prometedora en les primeres etapes de la MA, no s'ha realitzat cap assaig clínic. realitzat fins ara [323].

Cal destacar que mTOR és un centre central de senyalització intracel·lular, inclosa la regulació de la traducció gènica i l'homeòstasi cel·lular. És raonable especular que la inhibició a llarg termini de mTOR podria tenir efectes tòxics secundaris, per la qual cosa és urgent desenvolupar nous moduladors d'autofàgia. Una altra estratègia prometedora és la modulació genètica de proteïnes relacionades amb l'autofàgia que es veuen alterades en l'AD.

Per exemple, un estudi va demostrar que la injecció d'un lentivirus que codifica beclin-1 a l'hipocamp i al còrtex frontal de ratolins transgènics amb APP va induir l'autofàgia i va reduir la deposició intracel·lular i extracel·lular d'A [113].

A més, l'augment de l'expressió de p62 en un model de ratolí APP/PS1 va donar lloc a l'activació de l'autofàgia per una via independent de mTOR, donant lloc a una reducció de la patologia A i a una millora dels dèficits cognitius [324]. Les estratègies genètiques per modular l'autofàgia poden constituir una teràpia més precisa en el context de la MA, però cal una caracterització més profunda de tots els passos i proteïnes autofàgiques afectades a la MA abans de la implementació d'estratègies terapèutiques.

La carbamazepina (CBZ) és un fàrmac antiepilèptic que va mostrar resultats prometedors en la gestió del comportament agitatiu en pacients amb AD [325]. Es va trobar que el CBZ inhibeix l'activitat de mTORC1, millorant així l'autofàgia i disminuint la càrrega d'amiloide i els nivells d'A 42 en models de ratolins AD transgènics [326]. No obstant això, les seves interaccions secundàries amb altres fàrmacs el fan menys popular entre els anticonvulsivants utilitzats en el context de la MA.

La memantina és un antagonista del receptor N-metil-D-aspartat (NMDA) i un dels pocs fàrmacs aprovats per la FDA per al tractament simptomàtic de la MA moderada a severa.

Somestudis van demostrar la seva eficiència en la millora de la funció sinàptica, l'amiloïdosi cerebral i la disminució de la memòria [327]. Un estudi va demostrar que la memantina podria exercir la seva funció inhibint l'autofàgia mitjançant la senyalització mTORC1 o Beclin-1 a AD [328].

Al contrari, la memantina es va identificar com un potenciador de l'autofàgia en un gran estudi de cribratge per caracteritzar molècules aprovades clínicament per a trastorns relacionats amb l'edat i neurodegeneració [329].

La teràpia combinada de memantina amb inhibidors de la colinesterasa s'ha utilitzat en casos d'AD moderats a greus i ha demostrat una millora en la cognició [330], però es necessiten més estudis per aclarir el mecanisme d'acció de la memantina com a modulatori de l'autofàgia.

La metformina és un fàrmac antidiabètic que activa l'AMPK augmentant els nivells d'AMP i s'ha utilitzat en pacients amb diabetis tipus II per prevenir la demència i els fenotips semblants a l'Alzheimer associats a la hiperinsulinèmia [331]. L'ús de metformina com a monoteràpia per a la MA és contradictori.

L'activació d'AMPK suprimeix l'activitat de mTOR i indueix l'autofàgia, agreujant així l'acumulació d'autofagosoma i també la generació A per - i -secretasa [332,333]. Es va trobar que la metformina agreujava la patologia A mitjançant l'augment de la generació A mitjançant la regulació transcripcional dels models de cèl·lules neuronals de secreció BACE1 i A [332].

Un treball molt prometedor va demostrar que la metformina pot augmentar la fagocitosi microglial i l'acidificació lisosomal, millorant l'eliminació extracel·lular A i evitant la formació de plaques [334], cosa que pot compensar la generació A i la secreció a les cèl·lules neuronals.

Altres estudis van demostrar que la metformina disminueix la hiperfosforilació de tau mitjançant un mecanisme independent de l'AMPK [335]. Investigacions posteriors van demostrar que la metformina augmenta els nivells d'espècies tau insolubles tot i tenir un efecte beneficiós sobre l'estat d'hiperfosforilació de tau [336]. Els estudis globals realitzats fins ara per caracteritzar l'efecte de la metformina en l'AD han generat resultats conflictius [337].

Aquestes discrepàncies són probablement un resultat de l'efecte de la metformina en vies biològiques diferents (revisades en detall a [338]) i es requereixen més investigacions per abordar si la metformina s'ha d'utilitzar com a fàrmac terapèutic de l'AD dirigit a l'autofàgia.

L'ús de compostos bioactius naturals extrets dels aliments per modular processos biològics ha estat en el punt de mira des dels últims anys. Un dels objectius més ben caracteritzats és l'AMPK, tant en trastorns neurodegeneratius com metabòlics. Es va demostrar que el resveratrol, un polifenol que es troba al raïm vermell i un activador SIRT1 reconegut, estimula les neurones AMPK [339].

A més, el resveratrol redueix els nivells i la secreció d'A mitjançant la inhibició de l'activitat mTOR mediada per AMPK i un augment de la degradació lisosomal a les neurones primàries del ratolí [340]. A més, la suplementació dietètica amb resveratrol va reduir la formació de placa amiloide i va rescatar la pèrdua de memòria en models de ratolins AD transgènics [341].

El resveratrol pot activar indirectament SIRT1 i promoure l'eliminació de proteïnes anormals mitjançant mecanismes independents i dependents de mTOR [342]. En un assaig clínic de fase II de la 52-setmana, el resveratrol es va administrar per via oral a pacients amb MA amb demència lleu a moderada i es va detectar en concentracions nanomolars baixes en el LCR d'aquests pacients, el que significa que aquest compost pot creuar la BHE però amb una biodisponibilitat pobra. .

Sorprenentment, els nivells A 40 estaven presents en el LCR i el plasma dels grups control amb placebo a nivells més baixos en comparació amb el grup tractat amb resveratrol a la fase final de l'estudi [343], donant suport al creuament de la BBB i un efecte central sobre el cervell.

No obstant això, en aquest estudi pilot no es va detectar un efecte positiu del resveratrol sobre els biomarcadors d'AD com el LCR i el plasma A42 o p-tau, possiblement a causa de la mostra de mida petita.

No obstant això, el resveratrol podria tenir un efecte beneficiós sobre l'AD mitjançant l'activació de l'autofàgia per vies de senyalització mediades per SIRT1 i mTOR. La quercetina és un flavonol que es troba principalment al te negre i verd que també pot activar AMPK. Estudis recents van demostrar que l'administració de quercetina va reduir la deposició d'A i la hiperfosforilació de tau i va millorar la funció cognitiva en un model de ratolí triple transgènic AD [344].

A més, es va demostrar que el tractament a llarg termini amb quercetina era preventiu en la neurodegeneració si s'administrava abans de l'aparició d'alteracions histopatològiques de l'AD en el mateix model [344]. La possible modulació de l'autofàgia per resveratrol o quercetina a la MA dóna suport a més estratègies asterapèutiques de recerca. La modulació de l'activitat de GSK3 també pot constituir una nova estratègia terapèutica per a la MA [345].

GSK3 regula els nivells de fosforilació de tau i PSEN i també pot modular l'acidificació lisosomal i reduir la producció d'A [346]. Curiosament, es va proposar que un efecte beneficiós de la inhibició de GSK3 es produeix per la reactivació de mTOR i la repressió de l'autofàgia, que, al seu torn, milloren les funcions cognitives en el model de ratolins 5xFAD.

Altres estudis van contestar l'efecte protector de la modulació de mTOR en la MA; L'activació de mTOR millora els dèficits cognitius i es va associar amb una reducció dels esdeveniments associats a A [347,348].

El liti, un estabilitzador de l'estat d'ànim utilitzat per a la malaltia bipolar, s'ha provat com a fàrmac terapèutic potencial per a l'AD [349,350]. El liti regula diversos processos bioquímics, entre ells la inhibició de GSK3 i la modulació de la cascada de fosfatidilinositide [351]. La ingesta de liti per part de ratolins transgènics mutants tau va retardar la formació d'embolics neurofibril·lars [352] i va reduir la patologia A en el model de Drosophila AD [353].

A més, el liti és un regulador positiu de l'autofàgia tant per una via dependent de mTOR [354] com per l'esgotament d'inositol lliure intracel·lular i 1,4,5-inositol trifosfat (IP3) [355], possiblement mitjançant la inhibició de la cascada de senyalització del receptor IP3, un mecanisme modulador d'autofàgia diferent [356].

Actualment s'està duent a terme un assaig clínic per avaluar l'efecte del liti sobre l'aparició de demència en persones grans i la seva correlació amb la progressió de l'AD (Assaig clínic: NCT03185208).

El tractament a llarg termini amb nicotinamida va reduir l'acumulació d'A i tau hiperfosforilada a l'escorça i l'hipocamp de ratolins model 3xTg-AD amb atenuació del declivi cognitiu [357].

Això va anar acompanyat de la millora de l'acidificació lisosomal, la funció autofàgica-lisosomal i la reducció de LC3-II, que indica una millora de la degradació autolisosomal. De manera consistent, un altre estudi amb un model de ratolí 3xTg-AD va demostrar que l'administració de nicotinamida era capaç de modular l'activitat SIRT1 i el gradient de protons lisosòmics, promovent així l'acidificació de l'autolisosoma [358].

Malgrat els seus efectes beneficiosos aparents, la nicotinamida va mostrar una bona tolerància però una eficàcia limitada en la millora cognitiva en assaigs clínics de fase II amb pacients amb AD després de 24 setmanes de tractament (assaig clínic: NCT00580931) [359].

No obstant això, es van aprovar altres assaigs clínics per avaluar l'efecte de la nicotinamida sobre els nivells de tau en LCR de pacients amb AD durant 48 setmanes (Assajos clínics: NCT03061474), però fins ara no s'han publicat resultats. Es va demostrar que NAD +, un nucleòtid necessari per a l'activitat de les sirtuïnes) durant la reacció de desacilació de les sirtuïnes actua com un inhibidor no competitiu [360] i, per tant, pot substituir els efectes neuroprotectors exercits per aquestes lisina deacetilases de classe III.

Com que els passos tardans del flux autofàgic també es veuen compromesos en l'AD, és possible que l'orientació terapèutica dels primers passos no sigui suficient per restaurar completament el mecanisme i alleujar l'acumulació d'agregats proteics.

Per tant, un objectiu interessant per al desenvolupament de fàrmacs és el TFEB, que modula la biogènesi de l'autofagosoma i el lisosoma i també és un regulador de l'autofàgia [149]. Es va demostrar que la sobreexpressió de TFEB va reduir l'acumulació d'A i la presència de fosfo-tau en embulls i va millorar els dèficits cognitius i sinàptics tant en el model de ratolí rTg4510 com APP/PS1 d'AD [361].

Un altre estudi va demostrar que la injecció de TFEB a l'hipocamp de ratolins transgènics APP/PS1 per part d'un virus adenoassociat va promoure la seva translocació al nucli i la funció i l'autofàgia lisosòmiques millorades, que van reduir els nivells A i les plaques amiloides [155].

A més, l'activació del TFEB astroglial va donar lloc a l'eliminació de la degradació extracel·lular de la tau a través del lisosomal, contribuint a la reducció de la propagació de tau [362], que admet un efecte neuroprotector de la modulació de TFEB en la patologia tau de l'AD. Les terapèutiques dirigides a l'activació de TFEB haurien de considerar evitar interferir amb l'activitat de mTOR i les vies de senyalització relacionades.

La recerca de noves molècules dirigides a TFEB ha augmentat en els últims anys atenuant la generació A i la deposició de plaques amiloides a la MA. Atès que la mitofagia neuronal està compromesa a la MA, el descobriment de nous inductors de mitofagia constitueix un enfocament terapèutic prometedor per promoure l'eliminació de mitocondris danyats. i els distintius patògens associats de la malaltia [363].

S'espera que la modulació de l'autofàgia, especialment els passos tardans, millori la mitofagia en l'AD. Per exemple, la metformina estimula la mitofagia restaurant l'activació de l'autofàgia depenent de mTOR i el mecanisme mediat per Parkina [364].

Un altre estudi va demostrar que la modulació de l'autofàgia amb Nilotinib promou l'augment dels nivells intracel·lulars de Parkin que interactua amb Beclin1, reduint l'acumulació d'A [365]. No obstant això, encara es desconeix si la modulació dels nivells de Parkin per part de Nilotinib també promou la mitofagia en l'AD.

La modulació de la via NAD+/sirtuines és un objectiu terapèutic potencial que s'espera que millori la mitofagia en l'AD. Un estudi recent de selecció de fàrmacs va demostrar que la combinació de precursors de NAD + amb inductors de mitofagia, urolitina A i actinona, va restaurar la mitofagia i va millorar el deteriorament cognitiu reduint la deposició de fosfo-tau i A en nematodes transgènics i models de ratolins AD [163].

La suplementació amb precursors de NAD + va atenuar els distintius patològics A i tau en models d'AD en part mitjançant l'activació de la mitofagia [163]. En general, les dades contradictòries demostren que la inducció de l'autofàgia com a teràpia generalitzada per a la MA és qüestionable. L'estimulació de l'autofàgia no sempre és beneficiosa i fins i tot pot agreujar la patologia A, donant lloc a una producció i secreció elevades d'A.

L'autofàgia està regulada per una complexa xarxa de diafonia de vies de senyalització aigües amunt que també regulen altres processos cel·lulars. L'efecte inductor de l'autofàgia de cada fàrmac dirigit a una d'aquestes vies o proteïnes de senyalització reguladora probablement afectarà l'altra branca de senyalització amb efectes compensatoris o contraris. A més, algunes teràpies dirigides a l'autofàgia modulen directament la generació A.

Les diferències entre els models d'AD també podrien complicar les conclusions sobre l'autofàgiamodulació i/o les patologies associades a A i tau i la consegüent millora dels dèficits cognitius.

A més, la manca d'un mètode estàndard per mesurar l'autofàgia in vivo també compromet l'avaluació clínica de l'eficàcia terapèutica de l'autofàgia iniciadora de fàrmacs en pacients. En conclusió, el desenvolupament terapèutic dirigit a l'autofàgia hauria de tenir en compte les causes multifactorials de la MA.

Així, el disseny racional de fàrmacs terapèutics per a la MA o la identificació d'estratègies terapèutiques combinades hauria de considerar l'orientació tant al processament de l'autofàgia com de l'APP o la patologia de generació A i tau.

El defecte d'autofàgia exacte, quan s'utilitzen teràpies moduladores d'autofàgia durant la progressió de la malaltia i la durada del tractament s'han de tenir en compte a l'hora de desenvolupar noves estratègies terapèutiques per a la MA (figura 4).

Figura 4. Visió general de la regulació alterada dels mecanismes d'autofàgia i mitofagia en el paper d'AD dels compostos protectors. L'activitat de l'autofàgia i les proteïnes relacionades es redueixen a la MA. Es va demostrar que mTORC1 augmentava a l'AD, mentre que es va demostrar que els seus inhibidors (a què es fa referència a la caixa puntejada porpra) tenien efectes positius en diferents models d'AD, la majoria d'ells mitjançant la disminució dels nivells de mTORC1.

En concordança, també es va demostrar que els agents inductors de l'AMPK (a què es fa referència a la caixa de punts rosats) tenien efectes positius en els models d'AD. Diversos models d'AD van mostrar un augment de l'acumulació d'autofagosoma i una funció lisosomal reduïda, cosa que resulta en l'acumulació d'oligòmers A i Tau.

A més, es va demostrar que els inductors de la funció lisosomal (referits a la caixa de punts marrons) milloren significativament les característiques d'AD en diferents models d'AD. Pel que fa als mitocondris danyats augmentats, els ADmodels van mostrar una reducció de l'activitat de la mitofagia, mentre que els agents inductors (a què es fa referència al quadre negre) també van augmentar la mitofagia en els models d'AD.

A més, es va demostrar que els nivells de PINK1 es reduïen en els models d'AD, mentre que els agents inductors (a què es fa referència al quadre de guions grocs) van augmentar aquests nivells amb efectes positius.

4.2. Orientació a la macroautofàgia i la mitofagia en la PD

L'evidència creixent proporcionada pels models de PD revela que la maquinària autofàgica està profundament obstaculitzada en la PD, de manera que la macroautofàgia emergeix com un objectiu terapèutic rellevant per promoure l'eliminació d'agregats tòxics.

Per exemple, l'administració de rapamicinis suficient per protegir les neurones dopaminèrgiques de la degeneració en ratolins sotmesos a parkinsonisme induït per MPTP [366]. L'efecte protector de la rapamicina s'associa a un augment de l'autofàgia, ja que els ratolins exposats a MPTP amb tractament previ amb rapamicina no tenien una acumulació observable d'autofagosomes tardans, a diferència del grup que estava exposat únicament a MPTP.

En un altre model de PD, utilitzant ratolins tractats amb 6-OHDA, la rapamicina també va ser eficaç per restaurar el deteriorament motor amb una disminució de la deposició d'aSyn [367]. De la mateixa manera, els equips i els seus companys de feina van demostrar amb elegància que les infusions intracerebrals de rapamicina a la capa cortical dels ratolins que sobreexpressen WT aSyn van mitigar les anomalies observades en el procés autòfàgic, com ara l'expressió LC3 i catepsina D, juntament amb l'augment de l'eliminació dels dipòsits d'aSyn [368].

Un estudi que utilitza metformina per millorar l'autofàgia dependent de l'AMPK1-va demostrar que aquest fàrmac va poder rescatar el deteriorament motor i el perfil proinflamatori dels ratolins tractats amb MPTP, mitjançant una major activitat de l'autofàgia i el rescat del flux autofàgic [369].

Tot i que aquests estudis destaquen la importància de l'autofàgia per netejar els dipòsits de Syn i per aturar el procés neurodegeneratiu, la regulació aigües amunt de l'autofàgia produeix molts efectes indesitjables, que afecten l'eficàcia del tractament en molts models de malaltia [370].

La beclin-1, per exemple, és essencial en els passos inicials de la formació de l'autofagosoma i, per tant, té un paper clau en el control de l'autofàgia. Efectivament, la injecció lentiviral de Beclin-1 en ratolins que sobreexpressen aSyn rescata l'impacte negatiu de la patologia aSyn a la capa cortical del cervell millorant el nombre de vesícules positives de LC3- i, per tant, millorant l'eliminació dels agregats aSyn presents en aquests ratolins. [371].

En consonància amb aquest estudi, l'activació de l'autofàgia dependent de Beclin-1- amb isorincofilina va induir la degradació dels oligòmers aSyn a les neurones dopaminèrgiques sobreexpressant constitutivament la forma mutant aSyn A53T [372]. És probable que la mitofagia tingui una contribució significativa ja que l'activitat de Beclin-1 contribueix a la translocació de Parkin a l'OMM per a l'inici de la mitofagia [373].

Tal com es va descriure abans en aquesta revisió, l'eliminació dels mitocondris danyats per la mitofàgia és molt important per a la funció neuronal normal. De fet, un nombre creixent d'evidències demostra el valor terapèutic d'eliminar els mitocondris danyats en diversos models de PD [374].

L'activació farmacològica de PINK1 mitjançant el tractament de cèl·lules dopaminèrgiques SH-SY5Y amb un neosubstrat, kinetina trifosfat, augmenta el grau de fosforilació dels seus substrats i afavoreix un reclutament més ràpid de Parkin als mitocondris, donant lloc a una millora dels impactes negatius causats per l'estrès oxidatiu. [375].

A més, un estudi interessant amb Drosophila melanogaster va demostrar que, en sobreexpressar PINK1, l'eliminació dels mitocondris danyats millora mitjançant una major facilitació de la motilitat axonal mitocondrial [376].

D'acord amb aquest enfocament, la sobreexpressió de Parkin és beneficiosa en un model de ratolí MPTP. Els ratolins transgènics que sobreexpressen Parkin són molt menys susceptibles a la neurodegeneració dopaminèrgica induïda per MPTP i presenten nivells més baixos d'oligòmers aSyn en homogeneïtats estriatals [377].

De la mateixa manera, les mosques a les quals se'ls va administrar SR3677 un inhibidor de ROCK que promou la millora de la mitofagia mitjançant l'activació de Parkin van demostrar un comportament motor alleujat després d'un insult de paraquat.

ROCK s'activa constantment en diversos models neurodegeneratius i també es considera un modulador de l'autofàgia [378]. Sorprenentment, els mitocondris danyats es deuen a la degradació forlysosomal després del tractament SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com