Estat actual i progrés de la recerca en metabolòmica del plasma seminal masculí Ⅱ

2. Recerca sobre la metabolòmica del plasma seminal en l'àmbit de la salut reproductiva masculina

Qualitat de l'esperma masculíestà estretament relacionat amb la finestra crítica deespermatogènesi(emmagatzematge de l'epidídim, desenvolupament de la motilitat dels espermatozoides i espermatogènesi). Factors genètics innats (com absència bilateral congènita del conducte deferent, mutació del gen de la fibrosi quística, supressió del cromosoma Y, síndrome de Kallmann i anomalies cromosòmiques que condueixen al deteriorament de la funció testicular) i factors adquirits (malalties reproductives masculines com varicocele, exposició ambiental o laboral). a substàncies químiques tòxiques com ara metalls pesants i disruptors endocrins, i diversos factors d'estil de vida com fumar i beure) poden afectar el procés d'espermatogènesi, donant lloc a una qualitat anormal de l'esperma [2].

CISTANCHE D'HERBES PER MILLORAR LA QUALITAT DE L'ESPERME MASCULÍ

A causa del paper clau del plasma seminal en el sistema reproductor masculí, l'ús de la metabolòmica del plasma seminal per explorar biomarcadors potencials i mecanismes patògens de les malalties reproductives masculines té un gran potencial. Les malalties del sistema reproductor masculí són molt complexes i requereixen l'ús combinat de múltiples biomarcadors per aconseguir la predicció, el diagnòstic i l'anàlisi de l'etiologia. La figura 1 mostra les vies metabòliques del plasma seminal alterades per malalties o factors ambientals, que impliquen principalment el metabolisme energètic,metabolisme dels lípids, metabolisme dels aminoàcids, ivies del metabolisme dels esteroides. L'apèndix 3 mostra específicament els canvis en diferents metabòlits en la infertilitat masculina. El vermell indica la regulació a l'alça dels metabòlits i el blau indica la regulació a la baixa dels metabòlits. Aquests canvis impliquen principalment canvis en els metabòlits d'aminoàcids i lípids i els seus metabòlits. Aquest article combinarà la investigació sobre metabolòmica del plasma seminal resumida a la Taula 1 per introduir específicament l'estat d'aplicació de la metabolòmica del plasma seminal des de les perspectives de diferents malalties reproductives masculines i factors d'exposició ambiental.

2.1 Aplicació de la metabolòmica del plasma seminal en el diagnòstic i la investigació de mecanismes de la infertilitat masculina

2.1.1 Oligospèrmia, astenospèrmia, teratospèrmia i infertilitat idiopàtica

L'oligospèrmia es refereix a una concentració d'esperma inferior a 1,5 × 107/ml[37] i és la malaltia més freqüent en la infertilitat masculina. La metabolòmica del plasma seminal basada en LC-MS i 1H-NMR ha demostrat que hi ha diferències significatives en els nivells d'aminoàcids i colina en el plasma seminal d'homes oligosèrmics i homes normals [12, 15, 18, 32].

Un estudi de metabolòmica del plasma seminal basat en 1H-RMN va trobar que es van reduir els nivells d'arginina i aspartat al plasma seminal dels pacients amb oligospèrmia, cosa que es va correlacionar significativament amb la disminució del recompte d'espermatozoides [15, 18, 38]. Un altre estudi basat en LC-MS va trobar que, a més de la disminució dels nivells d'aspartat, també es van reduir significativament els nivells de glutamat, metionina, triptòfan, prolina i alanina al plasma seminal dels pacients amb oligospèrmia [32]. A més dels aminoàcids, el metabolisme de la colina també és crucial per a l'espermatogènesi. La manca d'enzims relacionats amb la colina pot provocar una disminució de la funció dels espermatozoides i la suplementació amb colina pot ser beneficiosa per a la salut reproductiva masculina. Tanmateix, hi ha certa controvèrsia sobre l'efecte positiu de la suplementació de colina sobre la qualitat de l'esperma in vivo, que pot ser degut a la manca d'un grup control de placebo o a la dosi de colina [39]. Encara calen més estudis de població.

L'astenospèrmia també és una causa freqüent d'infertilitat masculina i es caracteritza per una disminució significativa de la motilitat dels espermatozoides. L'anàlisi metabolòmica del plasma seminal basat en GC-MS va demostrar que els nivells d'àcid oleic, àcid palmític i valina del plasma seminal en pacients amb astenozoospèrmia van augmentar significativament, cosa que suggereix que les anomalies en el metabolisme dels àcids grassos poden afectar la motilitat dels espermatozoides [23]. La membrana espermàtica conté una varietat d'àcids grassos, i els nivells excessius d'àcid oleic al plasma seminal poden interrompre el procés de metabolisme dels fosfolípids a la membrana espermàtica, provocant encara una disminució de la motilitat dels espermatozoides [40]. Els alts nivells d'àcids grassos (especialment l'àcid palmític i l'àcid araquidònic) [14, 41] a les membranes espermàtiques també són factors importants per a la baixa qualitat dels espermatozoides. L'àcid araquidònic (AA) té un paper important en el metabolisme dels lípids, però l'efecte de l'AA sobre la qualitat del semen encara no està clar [42-43]. Metabolisme dirigit al plasma seminal

L'anàlisi del grup va revelar canvis en les vies metabòliques de l'AA en el plasma seminal de pacients amb astenozoospèrmia [28]. Es va trobar que els trastorns metabòlics AA es poden induir encara més per la lipoxigenasa (LOX), el citocrom P450 (CYP450) i la ciclooxigenasa. La via metabòlica (ciclooxigenasa, COX) activa la proteïna cinasa activada per mitògens P38, reduint així la motilitat dels espermatozoides. A més dels àcids grassos del plasma seminal, els metabòlits implicats en diverses vies metabòliques com l'energia, la purina, el cicle de la metionina i el metabolisme dels aminoàcids de cadena ramificada també es veuen alterats significativament en el plasma seminal dels pacients amb astenospèrmia [14, 30]. L'energia necessària per al moviment dels espermatozoides prové de vies de descomposició aeròbica com la glucòlisi o el cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA). La inhibició d'aquesta via comportarà una reducció de la producció d'ATP, un subministrament d'energia insuficient i una reducció de la motilitat dels espermatozoides.

La teratospèrmia és una malaltia caracteritzada per la presència d'un gran nombre d'espermatozoides anormalment morfològics en el semen, la patogènesi del qual es desconeix [44]. Un estudi metabolòmic basat en 1H-RMN va trobar que 18 metabòlits relacionats amb el cicle de l'àcid tricarboxílic estaven desregulats significativament en el plasma seminal de pacients amb teratozoospèrmia [17], cosa que indica que el metabolisme energètic pot ser la causa principal de la morfologia anormal dels espermatozoides. Els nivells d'aminoàcids en el plasma seminal dels pacients amb teratozoospèrmia també estan alterats, especialment la taurina, que té un efecte antioxidant [45]. La morfologia anormal dels espermatozoides pot estar relacionada amb la producció excessiva d'espècies reactives d'oxigen o la reducció d'antioxidants.

La infertilitat masculina idiopàtica es refereix a la infertilitat masculina inexplicada en la qual els resultats de l'anàlisi de semen rutinària es troben dins del rang normal i s'exclouen les anomalies físiques i endocrines. L'anàlisi metabolòmica basada en l'espectroscòpia Raman va trobar diferències en l'expressió de metabòlits relacionats amb l'estrès oxidatiu en mostres de plasma seminal d'homes infèrtils idiopàtics i homes fèrtils [21].

La investigació del metaboloma basada en GC-MS va trobar 44 metabòlits expressats de manera diferent al plasma seminal d'homes amb infertilitat idiopàtica [25], que estan implicats principalment en el metabolisme dels aminoàcids i els processos d'estrès oxidatiu. Augmenta el catabolisme dels aminoàcids relacionat amb la qualitat de l'esperma. Els metabòlits relacionats amb els antioxidants es redueixen. Els estudis anteriors indiquen el paper important de l'estrès oxidatiu en la infertilitat idiopàtica, cosa que suggereix que l'estat metabòlic es pot millorar mitjançant els suplements corresponents.

2.1.2 Varicocele

La incidència de varicocele en homes infèrtils és molt alta, amb aproximadament el 40% dels homes infèrtils primaris i el 80% dels homes infèrtils secundaris que pateixen la malaltia [46]. Els pacients amb varicocele han augmentat la producció d'espècies reactives d'oxigen i nivells més alts d'estrès oxidatiu [46], que afecten els lípids, proteïnes i àcids nucleics del semen, donant lloc a anomalies espermàtiques [48]. L'anàlisi de metabolòmica del plasma seminal basada en 1H-RMN va trobar 19 metabòlits diferencials importants que impliquen canvis en el metabolisme dels aminoàcids, els lípids i l'energia, principalment implicats en processos d'estrès oxidatiu [16]. Un altre estudi de metabolòmica del plasma seminal no dirigit basat en LC-MS també va demostrar que es van canviar els nivells de 8 metabòlits relacionats amb el metabolisme d'aminoàcids, lípids i energia en el plasma seminal de pacients amb varicocele. Per exemple, la disminució dels nivells de leucina pot provocar una disminució de la capacitat antioxidant o antiinflamatòria, donant lloc a anomalies espermàtiques. La resecció quirúrgica pot revertir l'estat metabòlic anormal del varicocele, que es manifesta principalment en la restauració dels nivells de glicerofosfolípids i esfingolípids [33]. Els fosfolípids de glicerol estan estretament relacionats amb l'activitat mitocondrial, mentre que els esfingolípids són components importants de les membranes cel·lulars i participen en múltiples vies de transducció de senyals. La regulació restauradora d'aquests dos tipus de molècules de lípids pot ser la raó de la millora de la morfologia dels espermatozoides després de la intervenció quirúrgica, i també confirma la viabilitat dels metabòlits del plasma seminal com a marcadors del varicocele [33].

2.2 La metabolòmica del plasma seminal s'utilitza per revelar el mecanisme molecular de l'exposició ambiental que afecta la qualitat de l'esperma

L'exposició a diverses substàncies nocives o beneficioses del medi ambient pot afectar significativament la qualitat de l'esperma interferint amb el procés metabòlic del plasma seminal. El mètode d'anàlisi MIMA (anàlisi de metabòlits) que vam proposar anteriorment és adequat per estudiar les vies bioquímiques que condueixen a resultats adversos de l'exposició ambiental i revelar la complexa relació entre l'exposició i la salut [49]. Vam utilitzar aquest mètode per dur a terme el primer estudi sobre l'associació entre l'exposició ambiental a l'arsènic i les malalties reproductives masculines, i vam trobar que l'exposició a l'arsènic a concentracions ambientals normals no només mostrava una relació dosi-efecte amb la incidència d'infertilitat masculina, sinó que també estava significativament correlacionada. amb una sèrie de marcadors de metabòlits de la malaltia (acilcarnitina, àcid aspártic, metabòlits d'estradiol i uridina, etc.) [50]. Això va establir les bases per utilitzar la metabolòmica del plasma seminal per explorar el mecanisme molecular de l'exposició ambiental que condueix a una disminució de la qualitat de l'esperma. Es va analitzar per primera vegada la complexa associació entre els nivells d'exposició interna dels disruptors endocrins, els ftalats, els compostos perfluorats i diversos elements metàl·lics i no metàl·lics, el metaboloma del plasma seminal i els paràmetres de qualitat de l'esperma [7, 26, 29]. Els resultats mostren que els metabòlits del plasma seminal són objectes de recerca ideals per estudiar la relació entre l'exposició ambiental i la qualitat de l'esperma [7]; Els ftalats disruptors endocrins poden afectar la qualitat de l'esperma afectant el contingut d'àcids grassos poliinsaturats, acilcarnitines i aminoàcids [26, 29], mentre que el zinc i el seleni ambiental augmenten la concentració d'esperma afectant el contingut d'acilcarnitines [7], i l'arsènic inorgànic redueix la concentració d'espermatozoides. afectant el metabolisme dels àcids grassos i la carnitina [29].

3 Conclusió i perspectiva

Estudis recents sobre el metaboloma del plasma seminal han demostrat que el metabolisme anormal dels hidrats de carboni, els aminoàcids, els lípids i la carnitina del plasma seminal poden ser les vies principals de les malalties del sistema reproductor masculí i la toxicologia reproductiva de l'exposició ambiental. Tanmateix, la investigació en aquest camp encara s'enfronta a grans reptes.

La interpretació biològica de les dades de metabolòmica depèn molt del coneixement de fons de les vies moleculars descobertes, però els efectes fisiològics de les molècules de plasma seminal encara no s'han dilucidat del tot. Per tant, encara és impossible analitzar de manera exhaustiva i profunda les vies moleculars específiques per les quals els metabòlits del plasma seminal tenen papers fisiològics mitjançant la tecnologia metabolòmica. A més, la finestra crítica de l'espermatogènesi és sensible i complexa, amb grans diferències entre individus. Els metabolomes individuals també tenen diferències temporals i espacials, cosa que dificulta l'obtenció d'un marcador metabòlic únic i específic. Per tant, l'ús d'una combinació de marcadors és un mètode factible per millorar significativament les capacitats de predicció de malalties [51]. Finalment, hi ha una necessitat urgent d'integrar eficaçment les dades d'òmics de plasma seminal multinivell (incloent-hi transcriptòmica, proteòmica i lipidòmica) per dur a terme estudis mecànics en profunditat de malalties relacionades amb la reproducció i proporcionar una base per a mesures d'intervenció clínica per millorar el semen masculí. qualitat.

Referència

[1] Agarwal A, Majzoub A, Parekh N, et al. Una visió esquemàtica de l'estat actual de la pràctica de la infertilitat masculina. World J Mens Health, 2020, 38: 308-22

[2] Agarwal A, Baskaran S, Parekh N, et al. Infertilitat masculina.Lancet, 2021, 397: 319-33

[3] Bracke A, Peeters K, Punjabi U, et al. Una recerca de mecanismes moleculars subjacents a la infertilitat idiopàtica masculina. Reprod Biomed Online, 2018, 36: 327-39

[4] Krausz C, Escamilla AR, Chianese C. Genetics of male infertility: from research to clinic. Reproducció, 2015, 150: R159-74

[5] Schjenken JE, Robertson SA. Senyalització del líquid seminal a l'aparell reproductor femení: implicacions per a l'èxit reproductiu i la salut de la descendència. Adv Exp Med Biol, 2015,868: 127-58

[6] Robertson SA, Sharkey DJ. Líquid seminal i fertilitat en dones. Fertil Steril, 2016, 106: 511-9

[7] Xu S, Wu Y, Chen Y, et al. Exposició ambiental a metalls, metaboloma del plasma seminal i qualitat del semen: evidència d'homes xinesos en edat reproductiva. Sci Total Environ, 2022, 838: 155860

[8] Carrell DT, Aston KI, Oliva R, et al. La "òmica" de la infertilitat masculina humana: integració de big data en un enfocament de biologia de sistemes. Cell Tissue Res, 2016, 363: 295-312

[9] Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomics': comprensió de les respostes metabòliques dels sistemes vius als estímuls fisiopatològics mitjançant l'anàlisi estadística multivariant de dades pectroscòpiques de RMN biològiques. Xenobiotica, 1999, 29: 1181-9

[10] Wishart DS, Feunang YD, Marcu A, et al. HMDB 4.0: la base de dades de metabolomes humans per al 2018. Nucleic Acids Res, 2018, 46: D608-17

[11] Wishart DS. Metabolòmica per a la investigació de processos fisiològics i fisiopatològics. Physiol Rev, 2019, 99:1819-75

[12] Gupta A, Mahdi AA, Ahmad MK, et al. Estudis espectroscòpics de RMN 1H sobre plasma seminal humà: un model de classificació d'anàlisi de funció discriminant probatori. J Pharm Biomed Anal, 2011, 54: 106-13

[13] Jayaraman V, Ghosh S, Sengupta A, et al. Identificació de diferències bioquímiques entre diferents formes d'infertilitat masculina mitjançant espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear (RMN). J Assist Reprod Genet, 2014, 31: 1195-204

[14] Zhang X, Diao R, Zhu X, et al. Caracterització metabòlica de l'astenozoospèrmia mitjançant metabolòmica del plasma seminal no dirigida. Clin Chim Acta, 2015, 450: 254-61

[15] Mumcu A, Karaer A, Dogan B, et al. Anàlisi metabolòmica del plasma seminal en pacients amb oligoastenoteratozoospèrmia idiopàtica mitjançant RMN d'alta resolució

espectroscòpia. Andrologia, 2020, 8: 450-6

[16] Neto FTL, Marques RA, De Freitas Cavalcanti Filho A, et al. 1

Metabonòmica basada en RMN H per al diagnòstic d'infertilitat en homes amb varicocele. J Assist Reprod Genet, 2020, 37:2233-47