Matrix Metalloproteinase 12 és un factor pronòstic independent que prediu la recaiguda postoperatòria del carcinoma de cèl·lules renals convencionals: un breu informe
Mar 15, 2022
per a més informació:ali.ma@wecistanche.com
Bence Beres1· Maria Yusenko2· Lehel Peterf1· Gyula Kovacs1,3· Daniel Banyai1
Resum
Propòsit Aproximadament el 15 per cent dels convencionals clínicament localitzatsrenalcarcinomes cel·lulars(cRCC) desenvolupen metàstasis dins dels 5 anys posteriors al seguiment. El cRCC sarcomatós és un càncer de ronyó altament maligne. L'objectiu del nostre estudi va ser identificar biomarcadors per estimar la progressió postoperatòria dels cRCC.
Mètodes L'anàlisi global de l'expressió gènica basada en microarrays de RCC amb i sense canvis sarcomatosos va revelar que un alt MMP12 (Metaloproteinasa de la matriu 12)l'expressió es va associar amb la histologia sarcomatosa. A més, es va analitzar l'expressió de MMP12 mitjançant una matriu de teixits múltiples que inclou 736 pacients amb cRCC sense metàstasi en el moment de la cirurgia. El temps mitjà de seguiment va ser de 66 ± 29 mesos.
Resultats La immunohistoquímica va revelar l'expressió de MMP12 en 187 de 736 cRCC amb bones dades de seguiment. L'anàlisi posterior de Kaplan-Meier va revelar que els pacients amb tumors positius per MMP12 presentaven una supervivència lliure de tumor significativament més curta (p.<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Metaloproteinasa de la matriu 12)L'expressió va indicar un risc 2,4-2,8 vegades més gran de recaiguda del tumor postoperatori (pàg<0.001;><0.003,>
Conclusions MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)pot servir com a biomarcador per estimar la recaiguda postoperatòria de cRCC i com a possible objectiu per a la teràpia amb penfuridol.
Paraules clau ConvencionalsrenalCarcinoma cel·lular · Sarcomatósrenalcarcinoma cel·lular· MMP12 · Immunohistoquímica · Pronòstic
1. Introducció
Els RCC convencionals (cRCC) representen el 85 per cent de totsrenaltumors malignes [1]. Aproximadament el 20-25 per cent dels pacients diagnosticats de cRCC ja tenen metàstasis en el moment de la presentació. Els cRCC metastàtics són resistents a la quimioteràpia i la radioteràpia i mostren respostes baixes a les teràpies dirigides [2]. Actualment, el diagnòstic precoç juntament amb la cirurgia és la millor opció per tractar el CRCc, mentre que la teràpia adjuvant només pot allargar la vida dels pacients amb malaltia metastàtica.
Com a resultat de l'ús generalitzat de les tècniques d'imatge, un nombre creixent de pacients es diagnostica amb petitsrenalmasses limitades al ronyó [3]. El nombre de pT1a detectats incidentalment (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
En general, s'accepta que el cRCC sorgeix dels túbuls proximals del ronyó adult. Durant el desenvolupament i la progressió, la gran majoria dels cRCC conserven les seves característiques epitelials. Tanmateix, les variants més agressives de cRCC experimenten una transició epitelial-mesenquimal (EMT) perdent gradualment les característiques epitelials i obtenint histologia sarcomatosa [4]. Durant l'EMT, les cèl·lules tumorals perden l'expressió de diverses proteïnes de membrana que tenen un paper seminal en el manteniment i la funció de les cèl·lules tubulars proximals polaritzades normals. El creixement invasiu i metastàtic del cRCC depèn no només de l'obtenció d'una histologia semblant a fibroblasts/rabdoides, sinó també de la capacitat de degradar la membrana basal i modificar la matriu extracel·lular [5].
Aquí, vam analitzar els patrons d'expressió gènica global de cRCC i RCC papil·lars (pRCC) i d'aquells que presenten histologia sarcomatosa i una progressió ràpida. Hem identificat MMP12 com el gen més significativament sobreexpressat en els cRCC sarcomatosos. L'anàlisi immunohistoquímica posterior d'una gran cohort de cRCC va revelar que l'expressió de MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)es correlaciona significativament amb la recaiguda postoperatòria de cRCC confinada al ronyó en el moment de la cirurgia.
Feu clic acistanche para que sirve per al tractament de la malaltia renal
2 Materials i mètodes
2.1 Anàlisi de l'expressió gènica basada en microarrays
Les mostres de RCC i les corresponents mostres de ronyó normal es van recollir al Departament d'Urologia de la Universitat de Heidelberg, Alemanya durant el període 1995-1996. Les àrees homogènies de les mostres de tumor es van congelar instantàniament en nitrogen líquid immediatament després d'una operació i es van emmagatzemar a -80 graus per a una anàlisi posterior. Paral·lelament, es van fixar mostres de tumor en un 4 per cent de formaldehid per a l'examen histològic. Per a l'anàlisi global de l'expressió gènica, vam seleccionar 17 cRCC, 18 pRCC amb histologia epitelial. així com 3 cRCC i 2 pRCC amb histologia sarcomatosa. El diagnòstic dels tumors es va confirmar genèticament abans d'utilitzar-los en aquest estudi. L'ARN es va aïllar mitjançant un Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Alemanya). La síntesi i la hibridació d'ADNc posteriors es van realitzar a la Genomics Core Facility de l'EMBL, Heidelberg mitjançant una matriu Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA, EUA) que contenia 54.675 sondes. La normalització es va realitzar mitjançant l'algoritme R proporcionat per Bioconductor. Els gens expressats de manera diferent es van identificar mitjançant l'anàlisi d'enriquiment del conjunt de gens. La visualització dels gens expressats de manera diferencial es va realitzar mitjançant el programari Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Les dades del perfil d'expressió es dipositen al NCBI Gene Expression Omnibus amb el número d'adhesió GSEA 11151.
2.2 Pacients i mostres tumorals
La cohort utilitzada va estar formada per 736 pacients sotmesos a nefrectomia tumoral radical o parcial entre 2000 i 2015. El diagnòstic histològic i la classificació TNM van ser determinats per un dels autors (GK) segons la classificació Heidel berg i sistemes TNM aplicant la classificació de 3 trier [6] , 7]. Ens vam limitar a la Classificació de Heidelberg perquè es basa en alteracions genètiques específiques del tumor i no en característiques citològiques variables. Aproximadament el 70 per cent dels cRCC estaven formats per cèl·lules "clares" i la resta de cèl·lules "eosinòfiles" (abans anomenades "granulars") o cèl·lules mixtes clares i eosinòfiles. Les dades sobre el seguiment regular i la mort específica del tumor es van obtenir del Registre del Departament d'Urologia. El seguiment es va definir com el temps des de l'operació fins a l'últim control registrat o mort específica per càncer. Els pacients que van morir per causes diferents de RCC no es van incloure en aquesta anàlisi. L'estadi clínic preoperatori va incloure tomografia computada (TC) abdominal i toràcica. Les exploracions òssies i les TC cerebrals només es van obtenir quan els signes clínics ho indiquen. La presència de metàstasi ganglionar es va confirmar per examen histològic i la de metàstasis distants per examen radiogràfic. Els pacients postoperatoris es van examinar cada 6 mesos mitjançant ecografia abdominal i mesura de creatinina sèrica i eGFR, i cada 12 mesos mitjançant TC.
2.3 Construcció de microarrays de teixits (TMA).
Les àrees tumorals representatives es van identificar amb hematoxilina i diapositives tenyides d'eosina i es van seleccionar per a la construcció de TMA. Es van prendre biòpsies de tumors amb àrees de morfologia diferent o de grau 2-4. Les biòpsies amb un diàmetre de 0,6 mm es van col·locar en un bloc receptor mitjançant un manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, EUA). Es van incloure biòpsies de ronyó, cervell i fetge fetals i adults a la TMA.
2.4 Immunohistoquímica
Les seccions de TMA de 4 µm es van desparafinar amb xilè i es van rehidratar en etanol graduat. A continuació, es va realitzar la recuperació d'antigen bullint les diapositives a EnVision FLEX Target Retrieval Solution, pH alt (DAKO, Glostrup, Danemark) a 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Països Baixos). L'activitat de la peroxidasa endògena i la tinció inespecífica es van bloquejar mitjançant un reactiu de bloqueig de peroxidasa Envision FLEX (DAKO) durant 10 min a temperatura ambient. Les diapositives resultants es van incubar posteriorment durant una hora en una cambra humida amb un anti-MMP12.(Metaloproteinasa de la matriu 12)anticossos (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, EUA) a una dilució 1:250. EnVision, seguit d'un anticòs secundari conjugat amb ish-peroxidasa FLEX (DAKO) durant 30 min a temperatura ambient. Com a control negatiu, les diapositives es van incubar només amb l'anticòs secundari. Els senyals es van visualitzar amb DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO). Les seccions de teixit es van tacar amb hematoxilina de Mayer (modificació de Lillie, DAKO) i, després de 10 s de blau en solució d'hidròxid d'amoni, es van muntar en Glycergel (DAKO). Les reaccions immunitàries van ser avaluades per BB i GK cecs a les dades clíniques. Les fotografies es van fer amb un microscopi Leitz DMRBE, equipat amb un objectiu HC PLAN APO 20×0,70 i una càmera Progres C14. Com que el percentatge de cèl·lules tacades positivament representava almenys el 90 per cent de les cèl·lules tumorals en totes les biòpsies positives, no vam avaluar el nombre de cèl·lules positives com a paràmetre. Vam classificar la intensitat de la tinció com sense tinció, tinció feble o tinció forta (vegeu la figura 1 bd).
Cistanche per millorar la funció renal
2.5 Anàlisi estadística
L'anàlisi de dades es va realitzar mitjançant el paquet de programari SPSS Statistics versió 20.0 (IBM, 35 Armonk, NY, EUA). Correlacions entre MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)es van avaluar l'expressió i els paràmetres clínico-patològics mitjançant la prova de Chi quadrat. L'efecte de les diferents variables (edat, sexe, mida del tumor, classificació TNM, grau, estadi i expressió de MMP12) en el temps de supervivència dels pacients es va estimar mitjançant l'anàlisi de Kaplan-Meier. Les comparacions de les corbes de supervivència es van fer mitjançant la prova Log-rank. Les anàlisis de supervivència univariada i multivariada es van realitzar mitjançant el model de regressió COX. Els pacients vius i lliures de malaltia van ser censurats. Les diferències es van considerar significatives a la p<>
3 Resultats i discussió
Es van avaluar els perfils d'expressió de 17 cRCC i 18 pRCC amb histologia epitelial contra els de tres cRCC i dos pRCC amb histologia sarcomatosa. A continuació, vam seleccionar 50 gens mitjançant l'anàlisi d'enriquiment del conjunt de gens (GSEA) que estaven regulats en els RCC sarcomatosos. Els resultats dels tres gens més destacats (MMP12, ANLN i ADAM12) es mostren a la figura 1A. MMP12(metaloproteinasa de la matriu 12)també es va sobreexpressar en quatre cRCC epitelials de creixement agressiu. Cap dels pRCC va mostrar sobreexpressió de MMP12.
Fig. 1 MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)expressió en ronyó normal irenalcarcinoma cel·lular(RCC). (A) Part d'un mapa de calor que mostra l'expressió gènica diferencial en RCC convencional (cRCC), RCC papil·lar (pRCC) i RCC sarcomatós (sRCC). L'expressió de MMP12, així com la d'ANLN i ADAM12, està regulada a l'sRCC (vermell). Cap dels pRCC, sinó 4 cRCC sense histologia sarcomatosa, va mostrar una alta expressió de MMP12. (B) Immunohistoquímica de l'expressió de MMP12. ( a ) Forta expressió de MMP12 als túbuls distals (DT) del ronyó adult; els túbuls proximals (PT) són negatius. ( b ) Falta d'expressió de MMP12 en un cRCC. ( c ) Expressió difusa i feble de MMP12 en un cRCC amb histologia epitelial. ( d ) Forta expressió de MMP12 en un sRCC. ( e ) Forta expressió citoplasmàtica de MMP12 en un cRCC rabdoide. ( f ) CRCC epitelial en creixement papil·lar que mostra una forta expressió de MMP12 a les regions basals de les cèl·lules tumorals (fletxes).
L'expressió de MP12 es va detectar exclusivament en cèl·lules tubulars distals dels ronyons fetals i adults normals, mentre que les cèl·lules tubulars proximals eren negatives (Fig. 1B, a). La immunohistoquímica va revelar una tinció citoplasmàtica de MMP12 feble o forta en 187 dels 736 cRCC, mentre que 549 cRCC eren negatius (Fig. 1B, bf). La tinció positiva es va limitar a les cèl·lules tumorals i no es va detectar cap proteïna MMP12 al microambient del tumor, a excepció d'alguns macròfags associats al tumor. La majoria dels cRCC febles positius presentaven histologia epitelial, mentre que els tumors amb una forta MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)l'expressió presentava característiques sarcomatoses o rabdoides (Fig. 1B. d, e). En diversos tumors, es va observar una acumulació de proteïna MMP12 a la vora del tumor-estroma (Fig. 1B f).
Dels 736 pacients amb cRCC, 426 (58 per cent) eren homes i 310 (42 per cent) eren dones. L'edat mitjana dels pacients era de 60,9 ± 11,2 anys (rang de 23 a 88 anys). La mida mitjana del tumor va ser de 49,5 ± 25,3 mm. Durant un seguiment mitjà de 66 ± 29 mesos, es va observar una recaiguda del tumor en 119 pacients (16 per cent). Dels 736 tumors, 574 (78 per cent) es van classificar com a pT1. La majoria dels cRCC (510 de 736; 69 per cent) presentaven un grau de tumor G1. Pel que fa a l'estadi del tumor, 668 (91 per cent) dels casos es van classificar com a estadi I o II. Associacions entre MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)els paràmetres d'expressió i clínico-patològics, com ara la recaiguda i la mida del tumor postoperatori, el grau, l'estadi T i l'estadi del tumor, així com la necrosi de la coagulació, es mostren a la taula 1. Tots els paràmetres van mostrar una correlació significativa (p.<0.001) with="" mmp12="">
L'anàlisi de Kaplan-Meier va revelar que els pacients amb cRCC que presentaven una expressió de MMP12 feble o forta tenien una supervivència lliure de malaltia significativament més curta en comparació amb aquells sense expressió de MMP12 (Fig. 2). Les taxes de supervivència global 5-any dels grups MMP12 forts, febles positius i negatius van ser del 52,8%, 75,2% i 95,3%, respectivament. La supervivència mitjana dels pacients amb MMP12 forta(Metaloproteinasa de la matriu 12)la tinció va ser de 74 (61-87) ± 7 mesos, amb una tinció feble de 105 (85-125) ± 10 mesos i amb una tinció negativa de 176 (164-188) ± 6 mesos, amb una supervivència global de 154 (143-164) ± 5 mesos. L'anàlisi de regressió de Cox univariant va revelar que la mida del tumor, el grau, la classificació T, la necrosi i la positivitat de MMP12 es van associar significativament amb la progressió del tumor postoperatori (totes les p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Taula 1 Associació de l'expressió de MMP12 amb paràmetres clínico-patològics de RCC convencionals sense metàstasi en el moment de l'operació (n=736)
Fig. 2 Estimacions de Kaplan-Meier de la supervivència sense recurrència segons la immunohistoquímica en 736 pacients sense malaltia metastàtica en el moment de la cirurgia. MMP12 feble o fort(Metaloproteinasa de la matriu 12)l'expressió reflecteix el seu valor pronòstic (pàg<>
Taula 2 Anàlisi multivariant: expressió de MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)La proteïna és un factor pronòstic independent que indica 2-3 vegades més risc de recaiguda del càncer (p Menor o igual a 0.001; p Menor o igual a 0,003)
Generalment s'accepta que el cRCC sorgeix dels túbuls proximals del ronyó, que és d'origen mesodèrmic. Durant el desenvolupament del ronyó, les cèl·lules blastèmiques pateixen una transició mesodèrmica a epitelial (MET) per formar cèl·lules polaritzades del sistema tubular proximal. En el cRCC sarcomatós altament maligne es produeix el procés biològic contrari, és a dir, l'EMT, que resulta no només en la pèrdua del caràcter epitelial polaritzat de les cèl·lules tumorals sinó també en la pèrdua del contacte cel·lular [4]. Els canvis simultanis en el microambient tumoral (TME), inclosos els canvis en la matriu extracel·lular (ECM), poden obrir el camí per al creixement invasiu i la metàstasi [8]. L'ECM es compon de proteïnes fibril·lars i no fibril·lars, proteïnes extracel·lulars solubles, citocines i enzims que degraden l'ECM com MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12). Durant la metàstasi, les cèl·lules tumorals trenquen la membrana basal que les separa de la TME, envaint així la TME i, a continuació, els vasos sanguinis. En aquest procés complex, els fibroblasts i les cèl·lules immunitàries associats al tumor juguen un paper fonamental en produir interleucines, factors de creixement i enzims que degraden la matriu [9]. Les cèl·lules tumorals també poden modificar el seu propi microentorn produint factors de creixement i enzims que degraden la matriu com MMP12. Com que les MMP tenen un paper important en el creixement metastàtic dels tumors, poden tenir una importància pronòstica [10]. Se sap que les MMP estan implicades en processos fisiològics normals com el desenvolupament embrionari, la cicatrització de ferides i la remodelació de teixits, i per donar suport al creixement invasiu i la propagació de cèl·lules canceroses [11, 12]. S'ha trobat que l'expressió de MMP12 està associada amb la progressió de diversos càncers [13–16]. A més del seu paper en l'eliminació de barreres físiques, MMP12 pot generar factors proangiogènics com el VEGF per formar nous vasos sanguinis necessaris per al creixement del tumor [8]. Per contra, s'ha trobat que la MMP12 pot tenir un efecte antitumoral mitjançant la hidròlisi del plasminogen per formar el potent inhibidor de l'angiogènesi angiostatina [17–19]. Per tant, MMP12 pot tenir efectes tumorigènics i antitumorals, depenent del tipus de teixit implicat.
Aquí, mostrem que MMP12 actua com a factor pro-tumorigènic en cRCC. MMP12(metaloproteinasa de la matriu 12)L'expressió es correlaciona significativament amb l'aparició de recaiguda postoperatòria de RCC. L'expressió MMP12 es pot utilitzar per a la identificació de pacients amb un alt risc de progressió del tumor, per a un seguiment postoperatori estret i per aplicar una teràpia dirigida tan aviat com sigui possible. Recentment, s'ha demostrat que una alta expressió de MMP12 pot estar associada amb la progressió de l'adenocarcinoma pulmonar i que el tractament amb penfuridol pot frenar la migració i el creixement metastàtic de cèl·lules tumorals que expressen MMP12 [20]. Suggerim que MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)també pot servir com a diana terapèutica per al penfuridol en RCC.
Contribucions de l'autor GK va idear i supervisar el projecte i va construir el TMA. BB va realitzar la tinció IHC i amb l'ajuda de GK va analitzar els resultats. MY va realitzar l'anàlisi estadística. BB, PL i DB van escriure el primer esborrany i GK va revisar el document. Tots els autors han llegit i han acceptat la versió enviada del manuscrit.
Finançament Finançament d'accés obert proporcionat per la Universitat de Pécs. Aquest estudi va comptar amb el suport d'una beca de la Facultat de Medicina de la Universitat de Pecs, Hongria (PTE-AOK-KA-2018/41) a DB
Disponibilitat de les dades Les dades completes estaran disponibles de l'autor corresponent a petició raonable.
Símptomes de la malaltia renal de Cistanche
Declaracions
Declaració de la junta de revisió institucional La recollida i l'ús de totes les mostres de teixit per a aquest estudi van ser aprovades pel Comitè d'Ètica de la Universitat Pecs, Hongria (núm. 5343/2014).
Declaració de consentiment informat El consentiment informat es va obtenir de tots els pacients implicats en aquest estudi.
Conflicte d'interessos Els autors declaren no tenir cap conflicte d'interessos.
Accés obert Aquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permet l'ús, la compartició, l'adaptació, la distribució i la reproducció en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat a l'autor original ( s) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a la llicència de Creative Commons de l'article i el vostre ús previst no està permès per la normativa legal o supera l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor. Per veure una còpia d'aquesta llicència, visiteu http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Referències
1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Càncer J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance als agents sistèmics enrenal carcinoma cel·lularpredir i superar les estratègies genòmiques adoptades pel tumor. Càncers 11, 830 (2019)
3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemiologia i factors de risc per al càncer de ronyó. Nat. mossèn Urol. 7, 245–257 (2010)
4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidcarcinoma de cèl·lules renalsés un exemple de transició epitelial-mesenquimal. J. Clin. Patol. 64, 1088–1092 (2011)
5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Metaloproteinases de matriu: reguladors del microentorn tumoral. Cel·la 141, 52–67 (2010)
6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., The Heidelberg classification ofrenaltumors cel·lulars. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)
7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (eds.), The TNM Classification of Maligne Tumours, 8th den. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)
8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Rol of tumor microenvironment in tumorigènesi. J. Cancer 8, 761–773 (2017)
9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Estructura de la matriu extracel·lular. Adv. Entrega de drogues. Rev. 97, 4–27 (2016)
10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinases' role in tumor microenvironment. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)
11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a regula l'expressió de la metaloproteinasa de la matriu-12 i promou la proliferació cel·lular a les cèl·lules epitelials de la còrnia durant la cicatrització de ferides. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)
12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Metaloproteinases de matriu: rols canviants en la progressió del tumor i la metàstasi. Am. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metaloproteinase 12 promou la propagació del tumor al pulmó. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)
14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(Metaloproteinasa de la matriu 12)inhibeix el creixement i la invasió de cèl·lules d'adenocarcinoma pulmonar. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, La sobreexpressió dels membres de la família MMP funcionen com a biomarcador pronòstic del càncer de mama pacients: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Expression of matrix metaloproteinase{{1} } es correlacionen amb la propagació extracapsular del tumor des dels ganglis amb metàstasi al carcinoma de cèl·lules escamoses de cap i coll. Eur. Arc. Otorinolaringol. 270, 1137–1142 (2012)
17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metaloproteinases generate angiostatin: Effects on neovascularisation. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)
18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: un nou inhibidor de l'angiogènesi que media la supressió de metàstasis per un carcinoma de pulmó de Lewis. Cel·la 79, 315–328 (1994)
19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Transferència del gen de la metaloelastasa del macròfag del ratolí a un murí el melanoma suprimeix el creixement del tumor primari aturant l'angiogènesi. Clin. Càncer Res. 6, 1647–1654 (2000)
20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Bloquejant la transició epitelial-mesenquimal modulada MMP12- mitjançant la reutilització del penfuridol frena l'adenocarcinoma pulmonar metàstasi per via uPA/uPAR/TGFb/AKT. Cèl·lula. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)
Nota de l'editor Springer Nature es manté neutral pel que fa a les reclamacions jurisdiccionals en mapes publicats i afiliacions institucionals.