La melatonina es sintetitza i es metabolitza a la pell

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

3. Melatonina i envelliment

3.1.Una visió general de la síntesi, el metabolisme i la funció de la melatonina

La molècula filogenèticament antiga melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) està àmpliament distribuïda a la natura [130-132] i es pot formar gairebé en tots els organismes vius, incloses les plantes [133-136]. La melatonina va ser aïllada i identificada per primera vegada a la glàndula pineal bovina pel dermatòleg Aaron Lerner et al. el 1958 [137]. Lerner, juntament amb els seus col·legues, també va ser el primer a identificar l'estructura química de la melatonina i la seva acció com a agent d'alleugeriment en melanòfors que contraresta l'hormona estimulant dels melanòcits (-MSH)[138]. Històricament, en mamífers, es pensava que aquesta indolamina era alliberada exclusivament per la glàndula pineal, jugant un paper important en la regulació dels ritmes circadians dia-nit i els bioritmes estacionals [33,139]. La melatonina alliberada per la pineal es pot mesurar a concentracions més baixes a la sang que al líquid cefaloraquidi (LCR) del tercer ventricle del cervell, cosa que suggereix el seu paper com a protector del cervell contra l'estrès oxidatiu[140,141]. Més tard, es van establir llocs extraespinals de producció de melatonina. Així, la melatonina també es sintetitza en nombrosos teixits perifèrics com la medul·la òssia, la retina, el cristal·lí, la còclea, els pulmons, el fetge, el ronyó, el pàncrees, la glàndula tiroide, els òrgans reproductors femenins i, finalment, la pell [14,15,22,{{ 19}}]. De fet, la síntesi de melatonina és un procés de diversos passos que comença primer amb la hidroxilació de L-triptòfan a 5-hidroxi-triptòfan (5(OH)triptòfan, catalitzat per la triptòfan hidroxilasa [147-149). (OH)triptòfan es descarboxila a serotonina, que posteriorment es transforma en N-acetilserotonina (NAS) per l'enzim arilalquilamina N-acetiltransferasa (AANAT) [150, 151] A més, s'ha trobat que la serotonina es pot acetilar mitjançant enzims alternatius a NAS. inclosa l'arilamina N-acetiltransferasa [152-156].creixement del penis de cistancheL'últim pas de la síntesi és una conversió de NAS a melatonina per hidroxi indol-O-metil transferasa (HIOMT) [157].

Els nivells de melatonina estan regulats pel seu ràpid metabolisme al fetge o directament al lloc de la seva síntesi als òrgans perifèrics [158]. En el metabolisme hepàtic clàssic, els enzims CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1) degraden la melatonina circulant a 6-OH-melatonina [159,160]. La melatonina també es pot desmetilar al fetge a NAS per CYP2C19 o CYP1A, que representa una via microsòmica menor [161,162]. Mitjançant la via indòlica alternativa, la melatonina és desacetilada per aril acrilamides hepàtiques a 5-OH-triptamina, que es desamina encara més per la monoaminooxidasa A [163]. El metabolisme de la melatonina a través de la via cinúrènica comença amb la formació de N'-acetil-N--formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) en una reacció semblant a la peroxidasa. Més AFMKis es va deformilar a N'-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK)[164,165]. En els mitocondris, també s'ha descrit una ruta addicional del metabolisme de la melatonina a AFMK mitjançant la oxidació del citocrom [166]. A la pell o a les cèl·lules de la pell, la melatonina es metabolitza ràpidament mitjançant la seva 6-hidroxilació, a través de la via indòlica i cinúrènica i mitjançant processos no enzimàtics, inclosa la fototransformació induïda per UVB, UVA i espècies reactives d'oxigen [{{32} }]. Els principals productes del metabolisme de la melatonina a l'epidermis són 6-hidroximelatonina, AFMK, AMK, 5-metoxitriptamina, 5-metoxitriptòfol i 2-hidroximelatonina. Aquests productes s'acumulen a l'epidermis a concentracions detectables [170,171].

Feu clic aquí per saber-ne més

La distribució generalitzada de la melatonina durant l'evolució l'ha convertit en una hormona multifuncional vital, amb funcions essencials notables [34,172]. La complexa acció de la melatonina inclou el seu treball com a regulador del rellotge circadià, un neurotransmissor i hormona, un modulador metabòlic i un modificador de la resposta cel·lular i l'alliberament de citocines [173-177]. També regula les funcions de molts òrgans perifèrics [174,178] i exerceix oncostatina [179-184] i capacitat anti-envelliment [48,185]. Molts efectes reguladors de la melatonina sobre els sistemes cardiovascular, endocrí, reproductiu i immunitari estan mediats per receptors de membrana específics de melatonina 1 (MT1) i MT2 [19,186]. S'ha trobat que la melatonina, en interaccionar amb MT1 i MT2, limita l'augment de pes [176,187,188]. La melatonina pot inhibir la diferenciació adipogènica i, juntament amb la vitamina D, presenta una regulació negativa de l'adipogènesi a les cèl·lules mare derivades de l'adipogènia (ADSC). Recentment s'ha descobert que la melatonina va inhibir significativament la transcripció de gens específics d'orquestració de l'adipogènesi, com ara aP2 i el receptor activat pel proliferador de peroxisomes （PPAR-7), així com gens específics d'adipòcits com la lipoproteïna lipasa (LPL) i l'acil. -CoA tioesterasa 2 (ACOT2). A més, la melatonina i la vitamina D poden modular els ADSC mitjançant la regulació positiva de gens reguladors epigenètics com la histona desacetilasa 1 (HDAC1), SIRT1 i SIRT2 [189].

La melatonina també pot inhibir els efectes dels estrògens [190] i presenta activitat cardioprotectora [191,192] i anticonvulsiva [193].Beneficis de salsa cistancheMT1 i MT2 també són importants per a la protecció de la pell contra els estressants ambientals, l'envelliment i la cancerogènesi [179,194]. A més, sovint el nivell de melatonina es correlaciona inversament amb un augment del risc de desenvolupament de càncer. Cal destacar que el bloqueig dels receptors de la melatonina pot perjudicar la resposta al dany de l'ADN depenent de p53-[195]. La capacitat antioxidant de la melatonina transmet l'acció indirecta mediada pel receptor, probablement per l'estimulació d'enzims antioxidants, SIRT3 i altres [43,196]. La melatonina també funciona mitjançant mecanismes no mediats pels receptors, com ara l'eliminació directa d'una varietat d'espècies reactives (tant ROS com RNS) per contrarestar l'estrès oxidatiu[39,41,130,197-199]. A més del seu alt potencial antioxidant, independentment del receptor, la melatonina serveix com a protector mitocondrial [200] i agent antiinflamatori [201]. Algunes de les propietats protectores de la melatonina es comparteixen amb els seus metabòlits cinúrènics AFMK i AMK [178,202,203].

3.2. Paper protector de la melatonina en l'envelliment sistèmic

La "teoria dels radicals lliures de l'envelliment" s'ha discutit durant més de 50 anys [204-206]. A nivell subcel·lular, els mitocondris són la font principal per a la generació d'espècies altament reactives i destructives com el peroxinitrit i el radical hidroxil [207]. La seva producció excessiva, que resulta en un estrès oxidatiu mitocondrial millorat i mutacions d'ADNmt, es produeix juntament amb l'envelliment humà i les patologies relacionades amb l'edat [208-210]. Alguns enzims intracel·lulars fora dels mitocondris (per exemple, xantina oxidasa, monoaminooxidasa, NADPH oxidases) també afecten la producció de ROS amb l'edat [211-213]. Les alteracions en l'equilibri redox mitocondrial promouen la senescència cel·lular i, per tant, el deteriorament dels mitocondris determina la taxa d'envelliment [214]. Recentment, s'ha pensat que la majoria de les mutacions de l'ADNmt són causades per errors de replicació de la polimerasa de l'ADNmt [215]. Durant l'envelliment, aquests defectes en la maquinària de replicació de l'ADNmt juntament amb una fallada en la seva reparació poden provocar una acumulació de mutacions amb una disfunció mitocondrial addicional i un augment del dany oxidatiu.

Cistanche pot anti-envelliment

Com que els radicals lliures es generen abundantment als mitocondris durant l'envelliment, les molècules que redueixen la seva producció mitocondrial o els desintoxicen poden frenar la velocitat d'envelliment sistèmic. La melatonina és una molècula així, i el seu paper en l'envelliment ha estat el focus de molts científics en els darrers 20 anys [42,216-218]. Es va trobar que la pinealectomia quirúrgica de rates joves va donar com a resultat un dany oxidatiu accelerat en diversos teixits a causa de la interrupció circadiana i els animals amb deficiència de melatonina envelleixen més ràpidament [219].

Tot i que les mitocondris disfuncionals contribueixen al procés d'envelliment [220], la melatonina pot mantenir una fisiologia mitocondrial òptima [42,221,222]. Les concentracions de melatonina es troben a nivells més alts als mitocondris que en altres orgànuls cel·lulars, cosa que suggereix el seu paper important com a molècula dirigida als mitocondris implicada en els processos mitocondrials [42,200].dosificació de cistanche tubulosa redditLes múltiples accions protectores beneficioses d'aquesta hormona indòlica a nivell mitocondrial estan ben documentades [223]. La melatonina pot limitar l'estrès oxidatiu relacionat amb l'edat directament eliminant ROS/RNS [41,224] i mitjançant l'activació indirecta de la superòxid dismutasa (SOD2) ubicada als mitocondris [225]. Mitjançant l'estimulació del SIRT3 localitzat dels mitocondris, la melatonina provoca la desacetilació i l'activació de SOD2. L'activació dels enzims antioxidants implicats en la via de senyalització SIRT3/SOD2 per la melatonina redueix el dany oxidatiu mitocondrial i l'alliberament de citocrom C, reduint així l'apoptosi relacionada amb els mitocondris [196,226]. De fet, la melatonina manté el potencial òptim de membrana mitocondrial i preserva la funció mitocondrial no només apagant els radicals lliures[198] sinó també inhibint el porus de transició de la permeabilitat mitocondrial (MPTP)[227], activant les proteïnes desacoblades (UCP) i regulant la biogènesi mitocondrial i dinàmica [228].

En general, la melatonina pot actuar com a molècules pro i antiinflamatòries de manera dependent del context [201,229,230]. En l'envelliment, la melatonina exerceix preferentment accions antiinflamatòries sobre la inflamació de baix grau relacionada amb l'envelliment. La melatonina estimula SIRT1 i les seves activitats antiinflamatòries es superposen durant el procés d'envelliment [231]. SIRT1, que funciona com a regulador epigenètic de l'envelliment, alleuja la inflamació mitjançant la regulació a la baixa de TLR4, que media els efectes prooxidants a través de la via de senyalització NF-kB [229]. La melatonina, mitjançant la inhibició de TLR-4 o de l'activador d'interferó associat al receptor de peatge (TRIF), pot suprimir l'alliberament de diverses citocines proinflamatòries com TNF, IL-1, IL{{22} } i IL-8 [232,233].

En resum, la melatonina, amb la seva capacitat per mitigar l'estrès oxidatiu, protegir les funcions mitocondrials, modular el sistema immunitari, reduir la inflamació, millorar les amplituds del ritme circadià i mostrar neuroprotecció, té com a resultat beneficiós retardar el procés d'envelliment [174,216,{2}} ].

4. Melatonina, els seus metabòlits i l'envelliment de la pell 4.1.Visió general del sistema melatoninèrgic cutani

La melatonina es sintetitza i es metabolitza a la pell. La capacitat de la pell dels mamífers per sintetitzar melatonina a partir de la serotonina mitjançant NAS es va publicar per primera vegada el 1996 [241]. Els estudis de seguiment han proporcionat proves que la pell humana, així com els queratinòcits, els melanòcits i les cèl·lules del melanoma normals, poden produir melatonina de manera endògena [13-15,22,242]. A més, les cèl·lules de la pell expressen els enzims essencials per transformar el triptòfan en serotonina i, finalment, en melatonina, com la triptòfan hidroxilasa (TPH1, totes les cèl·lules de la pell; TPH2: melanòcits i fibroblasts dèrmics)[13,14,23,243], AANAT/serotonina N- acetiltransferasa (SNAT) i NAT [154,155] i HIOMT/N-acetilserotonina-metiltransferasa (NASM) [13,14]. La serotonina cutània es pot acetilar a NAS tant per AANAT com per NAT [13,152,156]. Els fol·licles pilosos també generen melatonina i expressen els seus receptors funcionals [244]. Recentment, es van quantificar les concentracions de melatonina i els seus metabòlits a l'epidermis humana mitjançant cromatografia líquida-espectrometria de masses (LC-MS)[170,171].cistanche แอ ม เว ย์El nivell de melatonina epidèrmica varia segons la raça, el gènere i l'edat. Kim et al. van mesurar les concentracions més altes de melatonina entre els afroamericans i els caucàsics grans. Els nivells del seu metabòlit kinurènic AFMK eren significativament més alts en els homes caucàsics, mentre que l'AMK va demostrar una concentració més alta en els afroamericans que en els caucàsics [171]. L'acumulació d'AMK a l'epidermis suggereix la transformació cutània d'AFMK a AMK.

La melatonina a la pell pateix un metabolisme ràpid in vivo a través de les vies indòliques i quinurièniques, sent la 6-hidroximelatonina un metabòlit principal [168,169]. De fet, tots els metabòlits de la melatonina, inclosos els metabòlits quinurènics finals AFMK i AMK, estan presents a les cèl·lules epidèrmiques i poden afectar potencialment les seves funcions mitocondrials [35,245]. L'exposició de la pell humana a UVB pot induir el metabolisme de la melatonina, donant lloc a la generació de metabòlits antioxidants AFMK i AMK en queratinòcits humans [167,169]. Els metabòlits de melatonina fotoinduïts formen a més una cascada antioxidant molt potent. Aquesta cascada s'ha definit com el sistema antioxidant melatoninèrgic (MAS) de la pell [13,167]. La melatonina i els seus metabòlits són essencials per a la regulació de moltes funcions de la pell, incloses les pigmentàries cutànies [13,246], les annexials [244,247,248], la barrera [23,40,168] ​​i la immunitat [173|funcions. També protegeixen la pell contra les agressions externes i internes (figura 2) i tenen un potencial d'oncostatina a les cèl·lules del melanoma [180,249]. A diferència de la melatonina, AMK no inhibeix l'activitat de la tirosinasa i no té cap efecte significatiu sobre la melanogènesi [170]. Alguns, però no tots, els efectes fenotípics de la melatonina estan mediats per la interacció amb els receptors MT1 i MT2 de la parella de proteïnes G lligats a la membrana. MT1 té una localització generalitzada, principalment a l'epidermis (estrat granulós, estrat espinós, beina de l'arrel superior i interna dels fol·licles pilosos)[19,22], mentre que MT2 es troba sovint en fol·licles pilosos i vasos sanguinis, amb menor expressió o absència en el cèl·lules epidèrmiques [13.244]. L'expressió de MT2 als fol·licles pilosos els converteix en un possible objectiu per a la regulació del creixement del cabell per la melatonina [248]." Els receptors MT3" també s'han detectat en queratinòcits, melanòcits i fibroblasts; tanmateix, el seu paper requereix un aclariment [179]. S'ha trobat que el receptor orfe retinoic nuclear (Rora) s'expressa a les cèl·lules de la pell, però no és un receptor de la melatonina, ja que s'identifica com un receptor d'esterols i secosteroides [250,251]. La regulació de la melatonina de les funcions mitocondrials és predominantment independent del receptor i requereix concentracions elevades que es poden aconseguir mitjançant una producció eficient in situ i/o aplicació tòpica de melatonina.

4.2. Paper de la melatonina i els seus metabòlits en l'atenuació del fotoenvelliment

Tot i que la pell té un potent sistema antioxidant ben equipat per contrarestar l'estrès oxidatiu, l'exposició crònica a la UV amb la seva producció excessiva de ROS pot superar la defensa antioxidant endògena de la pell, donant lloc a danys i envelliment prematur en un procés conegut com a fotoenvelliment. La melatonina és una de les molècules protectores biosintetitzades a altes concentracions en els mitocondris de les cèl·lules de la pell per incapacitar ROS per donació d'electrons i RNS per reaccions de nitrosilació [199,252,253]. La melatonina pot prevenir la formació de radicals lliures altament reactius reduint el radical anió superòxid (O,·) en un procés conegut com a evitació de radicals [228,254]. L'avantatge posicional de la melatonina augmenta la seva capacitat per eliminar immediatament els radicals lliures tòxics formats en abundància als mitocondris, principalment per la irradiació UVA però també per la irradiació UVB [198,245]. La melatonina també pot estimular enzims que són capaços de degradar el ROS feblement reactiu [130,255] És important tenir en compte que les espècies més nocives (radicals hidroxil i peroxinitrit) no són degradades pels enzims. Només es poden eliminar mitjançant un eliminador directe altament eficient com la melatonina [256-258]. La reacció de la melatonina amb el radical hidroxil inicia la formació de 2-OH-melatonina i 4-OH-melatonina, que es metabolitzen encara més a AFMK i per arilamina formamidasa o catalasa a AMK[196,202]. L'eliminació efectiva de radicals tòxics media la reducció de l'estrès oxidatiu generat per ROS.

En els fibroblasts dèrmics humans normals i diabètics, la melatonina pot estimular la SOD, la catalasa (CAT) i la glutatió peroxidasa (GPx) i promoure la producció de glutatió (GSH) [259]. De fet, mitjançant l'activació de MT1/MT2, la melatonina regula l'expressió de gens antioxidants a les cèl·lules irradiades [43,245,260].

El mecanisme molecular de l'acció antioxidant indirecta de la melatonina pel que fa a l'activació dels enzims antioxidants de fase -2 s'ha establert recentment en queratinòcits humans exposats a UV [254] i melanòcits tractats amb UVB [194]. Es va trobar que la melatonina estimulava l'expressió de NRF2 i induïa la seva translocació al nucli, donant lloc a una expressió gènica millorada dels seus enzims diana, com ara Y-glutamilcisteïna sintetasa (y-GCS), hemoxigenasa-1 (HO-1 ), i NADPHquinona deshidrogenasa-1 (NQO1) [254]. L'augment de la regulació per la via dependent de la melatonina/NRF2-admet l'elevada resposta antioxidant tant dels queratinòcits com dels melanòcits contra l'estrès oxidatiu induït per UVB.[37,194]. A més, l'activació de Nrf2 protegeix el creixement del cabell del cuir cabellut contra el dany oxidatiu [261]. ].quant cistanche prendreLa capacitat de la melatonina per atenuar les alteracions induïdes per UVA/UVB i prevenir més danys fotogràfics també s'ha demostrat en fibroblasts (Figura 3)[262,263]. A més, es va trobar que la melatonina pot reduir el nombre de cèl·lules positives de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), un marcador del dany oxidatiu de l'ADN [23.260]. Així, en ser una molècula antioxidant i amfifílica d'ampli espectre, la melatonina pot penetrar a les membranes i també pot atenuar la peroxidació lipídica induïda per la UV, l'oxidació de proteïnes i el dany oxidatiu mitocondrial i de l'ADN [23,35,37,41, A47,264]. L'altra capacitat protectora de la melatonina és contrarestar les alteracions induïdes per la UV en la síntesi mitocondrial d'ATP, el potencial de membrana plasmàtica i el pH dels queratinòcits humans [46,254,265.

És important destacar que la melatonina té un avantatge en comparació amb altres antioxidants, ja que la melatonina no només exerceix una potent capacitat antioxidant sinó que la majoria dels seus metabòlits també són antioxidants [168,202]. Mentre que els antioxidants clàssics (vitamina C i E) eliminaven un sol radical, la cascada d'antioxidants de la melatonina desintoxica molts radicals tòxics. A més, l'acumulació d'evidències dóna suport a la interacció recíproca entre la melatonina i el NAS als mitocondris que amplificaria el procés de desintoxicació [169,178,245]. A més, la melatonina activa els mitocondris del citocrom Cin [159], que possiblement media la formació de metabòlits quinurènics finals, que són fins i tot millors eliminadors de radicals lliures que la mateixa melatonina [202,203,266]. AFMK i AMK generats no enzimàticament es poden acumular a la pell [243]. Tanmateix, l'AMK pot desaparèixer molt ràpidament mitjançant l'oxidació i les interaccions amb RNS [169].

La melatonina i els seus derivats (6-hidroximelatonina, NAS, AFMK, AMK i 5-metoxitriptamina) tenen la capacitat de protegir els queratinòcits i els melanòcits contra el dany cel·lular induït per UVB [23,37,194]. No només redueixen la formació de CPD i 6-4 productes fotogràfics de pirimidina-pirimidona, sinó que també indueixen la reparació de l'ADN danyat per UVB. S'ha demostrat que l'aplicació tòpica de melatonina i AFMK pot prevenir el dany a l'ADN i l'apoptosi a la pell humana i porcina ex vivo[47]. A més, la preincubació de la pell de gruix total i els queratinòcits humans normals amb melatonina va suprimir l'efecte inflamatori i apoptòtic mediat per UVB, mesurat per l'expressió de la proteïna de xoc tèrmic 70, expressió de citocines proinflamatòries (IL-1, I). -6), i la proteïna caspasa pro-apoptòtica-3[267]. El potencial fotoprotector de la melatonina administrada tòpicament s'ha demostrat en molts estudis clínics. Així, el tractament de la pell amb melatonina exògena abans i després de l'exposició al sol atenua l'eritema induït per la UV i l'estrès oxidatiu [268]. L'efecte és més gran quan l'aplicació cutània de la crema de melatonina es produeix abans de l'exposició UVB [269]. Els filtres solars complementats amb melatonina es podrien utilitzar per prevenir el fotoenvelliment de la pell i la fotocarcinogènesi [270]. El grup de Sung-Hoon Kim va estudiar un possible mecanisme anti-arrugues de la melatonina [44]. Van trobar que la melatonina, en reduir la producció de ROS, va disminuir l'expressió de MMP-1 i augmentava l'expressió de col·lagen XVII als queratinòcits HaCaT exposats a UVB. A més, en el mateix estudi es va demostrar que la melatonina reduïa la pèrdua d'aigua transepidèrmica (TEWL) a la pell de ratolins sense pèl 8 setmanes després de la irradiació UVB [44]. Un estudi clínic també va demostrar una reducció significativa de l'envermelliment i les arrugues facials, i una millora de la funció de barrera epidèrmica mitjançant l'ús d'una combinació de sèrum nocturn de melatonina, vitamina C (forma lipòfila i no oxidable) i un compost polifenol (bakuchiol) amb propietats semblants al retinol[271]. A més, s'ha demostrat in vitro que el mateix sèrum nocturn que conté melatonina augmenta els nivells de filagrina en queratinòcits i col·lagen I i III en fibroblasts dèrmics, així com redueix la formació de cèl·lules apoptòtiques de cremades solars a la pell exposada als UV ex vivo.[272] ]. Les troballes anteriors confirmen el potencial clínic de la melatonina com a fotoprotector d'ampli rang que pot tenir un gran impacte en l'atenuació de l'envelliment prematur de la pell i la millora de les característiques de la pell fotoenvellida [147,274].

4.3. Paper de la melatonina i els seus metabòlits en l'atenuació de l'envelliment de la pell induït per la contaminació

Els contaminants de l'aire ambiental promouen la disfunció mitocondrial i el dany oxidatiu a causa de la generació excessiva de ROS, que pot provocar un càncer de pell i pell envellit prematurament [107,108]. La melatonina pot restaurar la funció mitocondrial i mantenir l'homeòstasi mitocondrial [275]. Pot arribar als mitocondris travessant les membranes cel·lulars, i també es pot sintetitzar al mitocondri. Les altes concentracions de melatonina als mitocondris (produïda de forma endògena o aplicada de manera exògena) poden reduir el dany oxidatiu, preservar la respiració mitocondrial, limitar l'apoptosi relacionada amb els mitocondris, augmentar el potencial de membrana mitocondrial i la producció d'ATP i regular la biogènesi i la mitofàgia mitocondrials (eliminació dels mitocondris danyats). S'ha proposat que SIRT1, que també pot ser estimulat per la melatonina, té un paper crucial contra l'envelliment prematur de la pell relacionat amb els contaminants. La regulació a l'alça de SIRT1 podria disminuir la MMP-1 i la MMP{-3 implicades en la degradació del col·lagen, i podria disminuir la inflamació mitjançant la inhibició de la senyalització NF-k[127].

L'ús de cremes que contenen melatonina, carnosina i extracte d'Helichrysum italicum en explants de pell exposats a una barreja d'hidrocarburs aromàtics policíclics i metalls pesants condueix a una reducció del dany i la irritació de la pell [276]. L'estudi va demostrar una disminució significativa dels receptors d'hidrocarburs aril del factor de transcripció activat per la contaminació (AhR) i el col·lagen tipus I en explants tractats amb melatonina.

Per tant, un producte per a la cura de la pell que contingui melatonina seria una autèntica "arma" en la prevenció de l'envelliment prematur de la pell causat per contaminants urbans, metalls pesants i fum de cigarrets [277].

4.4.Possible paper de la melatonina en la modificació del procés natural d'envelliment de la pell

L'envelliment saludable de la pell és un procés multifactorial complex que es pot veure agreujat per un entorn oxidatiu. Amb l'edat, la capacitat de la pell per produir melatonina, el principal antioxidant d'acció directa i indirecta, disminueix, contribuint així a una disminució del MAS protector endògen. La disminució dels nivells de melatonina amb l'edat s'acompanya d'una desregulació del ritme circadià. A més, es troba una disminució depenent de l'edat dels receptors MTL en fibroblasts humans envellits [278]. La reducció dels receptors MT1 juntament amb un nivell de melatonina reduït produeix un dany cel·lular millorat de la pell i signes fenotípics d'envelliment.

Per tant, l'administració de melatonina exògena seria una bona estratègia anti-envelliment. La melatonina suplementada per via oral apareix en nivells bastant baixos a la sang a causa de la degradació destacada de primer pas al fetge, limitant així l'accés a la pell [14]. La melatonina aplicada tòpicament pot penetrar a l'estrat còrni i formar-hi un dipòsit a causa de la seva estructura química lipòfila diferent [279]. L'aplicació de melatonina a la pell és una molt bona opció per retardar el procés d'envelliment i reduir els distintius de l'envelliment de la pell. L'aplicació cutània de melatonina és una manera eficaç i segura de millorar els signes clínics de l'envelliment (arrugues, TEWL, hidratació, rugositat de la pell, flacciditat, etc.)[186]. Clínicament, és millor aplicar melatonina a la nit quan la permeabilitat de la pell és més alta perquè la melatonina pot imitar la seva producció i efectes endògens.

Amb la seva funció protectora pleiotròpica de la pell, la melatonina, amb les seves propietats anti-envelliment beneficioses provades, es podria considerar com un candidat terapèutic per retardar l'envelliment de la pell i revertir els signes de l'envelliment cutani. Per tant, s'espera que la producció de melatonina intracutània endògena, juntament amb la melatonina exògena aplicada tòpicament, proporcioni el sistema de defensa més potent contra el fotodany cutani i moltes altres condicions patològiques que produeixen estrès oxidatiu (per exemple, en la inflamació crònica de la pell, com la dermatitis atòpica)[280] ]. A més, la melatonina tòpica es pot utilitzar per al tractament de l'alopècia androgènica en dones [281].

5. Conclusions i perspectives

Des del descobriment de les fortes propietats antioxidants que posseeix la melatonina [137], ha evolucionat un interès massiu pel que fa als efectes biològics de la melatonina en la biologia humana i animal. Es va demostrar que aquesta indoleamina és un bioregulador important, així com un agent protector pluripotent i essencial en moltes cèl·lules, teixits i compartiments d'unicel·lules, animals i humans [22,216,282]. La melatonina exerceix efectes protectors sobre la fisiologia cel·lular i l'homeòstasi dels teixits, especialment a les cèl·lules cutànies exposades a la UV. que indueix un dany sever a la pell acompanyat d'estrès oxidatiu o dany a l'ADN. Aquestes alteracions intracel·lulars són contrarestades o modulades significativament per la melatonina en el context d'un complex sistema anti-oxidatiu melatoninèrgic intracutani amb metabòlits de melatonina millorats o independents de la UVR. Per tant, es pot esperar que la producció intracutània de melatonina endògena, juntament amb la melatonina exògena aplicada tòpicament o els seus metabòlits, representin un prometedor sistema de defensa antioxidant contra l'envelliment de la pell. De fet, cal fer més investigacions sobre models adequats in vitro, ex vivo i in vivo per corroborar la idea anterior. Per exemple, hem d'esbrinar si la melatonina i els seus derivats poden afectar l'expressió dels marcadors de senescència a la pell. Seria fascinant explorar la possibilitat de si la producció de melatonina cutània s'altera durant l'envelliment de la pell. A més, és crucial saber si l'expressió de MTs funcionals en tipus de cèl·lules cutànies està deteriorada a la pell envellida, cosa que podria limitar els efectes anti-envelliment de qualsevol tipus de melatonina aplicat tòpicament. En resum, la pregunta clau és si la melatonina es pot explotar terapèuticament com a agent protector, com a "factor de supervivència de la pell" amb capacitats antigenotòxiques o com a "neutralitzador" de canvis patològics com l'envelliment de la pell i la cancerogènesi. L'eficàcia de la melatonina aplicada tòpicament i els seus derivats necessita una avaluació addicional en els assajos clínics futurs. Un altre punt important que necessita més investigació és l'ús de nanotecnologies i nanomaterials per al lliurament tòpic de melatonina i els seus metabòlits per al rejoveniment de la pell o per preservar el fenotip de la pell jove.

Aquest article està extret de Int. J. Mol. Ciència. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms