Exosomes mare mesenquimals/derivats de cèl·lules estromals Part 2

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

4.2. Regulació de cèl·lules T

Els exosomes MSC també modulen les funcions o activitats de les cèl·lules T (taula 3). Es va informar que els exosomes BM-MSC convertien Th1 en Th2 i redueixen la diferenciació de Th17 en PBMC [97]. Més important encara, els exosomes BM-MSC van augmentar el nivell de Tregs a les PBMC. Aquests efectes podrien estar mediats per la supressió de citocines proinflamatòries com TNF- i IL-1, i un augment de la citocina antiinflamatòria TGF- [9]. Un altre informe també va revelar que els exosomes BM-MSC modulen les reaccions immunes en PBMC de pacients asmàtics [98]. La capacitat de proliferació i supressió immune de Tregs va ser promoguda pels exosomes BM-MSC mitjançant la regulació a l'alça d'IL-10 i TGF{- 1 en PBMC. Els tregs també van ser induïts per exosomes derivats de les UC-MSC estimulades amb TGF-/IFN- -【99】.beneficis del cynomoriumEl mecanisme proposat d'aquesta regulació Treg és una cèl·lula presentadora d'antigen (APC), però no una via dependent de les cèl·lules T CD4 més [97]. Un informe anterior va demostrar que la diferenciació de Tregs està mediada per APC activats, que són induïts per exosomes ESC-MSC d'una manera que depèn de la resposta primària de diferenciació mieloide 88 (MYD88) [100]. També s'ha informat que els exosomes ASC del ratolí indueixen l'augment de la població de Tregs a les cèl·lules mononuclears esplèniques de ratolins amb diabetis mellitus tipus 1 autoimmune induïda per estreptozotocina [100]. També s'ha informat d'una regulació positiva de Tregs en el model experimental d'encefalomielitis autoimmune del ratolí d'esclerosi múltiple (MS) per exosomes BM-MSC humans [101], i un model de lesió hepàtica de ratolí induïda per concanavalina A (Con A) pel ratolí BM-MSC- exosomes [102]. També s'ha informat de la desregulació de la proliferació de limfòcits T i B activats per exosomes BM-MSC [103]. Cal destacar que els estudis de Del Fattore et al. i Di Trapani et al. han demostrat que els EV de BM-MSC suprimeixen indirectament la proliferació de cèl·lules T mitjançant la inducció de la diferenciació Treg, a diferència dels MSC, que suprimeixen directament la proliferació de cèl·lules T [103,104]. A més, els UC-MSC-EV purificats per cromatografia d'exclusió de mida només van mostrar un efecte inhibidor sobre la proliferació de cèl·lules T i no van induir la resposta de citocines i la polarització dels monòcits [105]. Es necessiten més estudis per dilucidar el mecanisme molecular d'aquestes regulacions dels exosomes MSC.

Feu clic aquí per saber-ne més

4.3. Inflamació a la pell

Es va informar que els exosomes BM-MSC humans redueixen el fotoenvelliment i la inflamació dels ratolins, cosa que podria ser útil per prevenir i tractar l'envelliment cutani [107]. Es va informar que els exosomes ASC humans milloraven la neovascularització i la supervivència del colgajo de la pell en una lesió IR de rata del model de trasplantament de colgajos reduint la inflamació i l'apoptosi [108]. En aquest entorn experimental, els exosomes ASC derivats dels ASC precondicionats amb H, O2- van tenir millors resultats en comparació amb els dels ASC no condicionats. La regulació de la inflamació també és important per tractar la dermatitis atòpica (DA), una malaltia inflamatòria de la pell representativa. S'ha demostrat que els exosomes ASC humans poden millorar l'AD en dos models de ratolí diferents mitjançant la reducció de símptomes patològics i l'expressió de múltiples citocines com IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy i limfopoietina estromal tímica (TSLP)[20,109]. Les citocines Th2, com IL-4, IL{-5, I{-13 i IL{{-31, produïdes principalment per cèl·lules Th2 activades, són factors crucials que contribueixen al desenvolupament de l'al·lèrgia. inflamació a la pell [158,159].jacint del desertEn particular, les citocines Th2 que inclouen IL-4, IL-13 i I-31 són dianes terapèutiques per a l'AD[160]. A més, els exosomes ASC també van reduir la infiltració de cèl·lules epidèrmiques dendrítiques inflamatòries (IDECs, CD86 plus i CD206 plus), cosa que va provocar l'alliberament de citocines proinflamatòries a la pell lesional de l'AD[20]. En conjunt, els exosomes MSC són actors clau en la regeneració de la pell afavorint la polarització dels macròfags M2 amb propietats antiinflamatòries i reduint les cèl·lules alliberadores de citocines proinflamatòries com els macròfags M1 i els IDEC.

4.4. Immunomodulació en altres malalties inflamatòries

La immunomodulació per exosomes MSC també es va informar en diversos models de malalties inflamatòries. Els exemples són els següents: (1) Els exosomes de BM-MSC de rata prèviament condicionats amb melatonina van reduir la lesió renal en un model de lesió renal IR de rata disminuint l'estrès oxidatiu i l'apoptosi, augmentant les proteïnes antioxidants i antiapoptòtiques i millorant l'angiogènesi. 110]. A més, els exosomes BM-MSC del ratolí van reduir la lesió renal d'una manera depenent de CCR2-[111]. També s'ha informat que els exosomes UC-MSC humans redueixen la lesió renal aguda (AKI) induïda per cisplatí en rates de manera dependent de l'autofàgia [112]; (2) Els exosomes UC-MSC humans van reduir la uveïtis autoimmune experimental a les rates [112]; 113]; (3) Els exosomes de MSC (PL-MSC) derivats de la placenta humana van reduir la fibrosi i la inflamació dels teixits en un model de distròfia muscular de Duchenne (DMD) de ratolí en part mitjançant el lliurament de miR-29c[114]; (4) Els exosomes UC-MSC humans van millorar la patologia del pulmó, el cor i el cervell en ratolins neonatals amb BPD reduint la inflamació pulmonar i la fuita capil·lar alveolar potencialment mitjançant el lliurament de TSG-6 [115] o macròfags. La polarització M2 [86]; (5) El lliurament dirigit d'exosomes BM-MSC de ratolí mitjançant el pèptid de glicoproteïna viral de la ràbia (RVG) va millorar la funció cognitiva dels ratolins transgènics APP/PS1 reduint la deposició de placa, el nivell de A, activació dels astròcits i l'expressió de citocines proinflamatòries TNF-, IL- i IL-6, alhora que augmenta la l nivells d'IL-10, IL4 i IL{-13 [116]; (6) Els BM-MSC-EV humans van millorar el deteriorament neurològic i la neuroprotecció a llarg termini en ratolins stoke atenuant la immunosupressió post-isquèmica i limfopènia, a més d'estimular la neurogènesi i l'angiogènesi [117]; i (7) Els exosomes BM-MSC del ratolí van reduir el llindar d'estímuls tèrmics i mecànics en un model de neuropatia perifèrica diabètica de ratolí regulant múltiples factors implicats en la polarització dels macròfags a través del lliurament de miRNAs dirigits a la via de senyalització TLR4/NF-kB [118].Mètode d'extracció de flavonoides pdfAltres malalties inflamatòries, que poden ser modulades per MSC-exosomes o MSC-EV, inclouen OA [119,120], degeneració del disc intervertebral (IVDD)[123], lesió medul·lar [124-126], infart de miocardi [127,128], lesió pulmonar aguda (ALI) [129-131], fibrosi pulmonar idiopàtica (IPF)[132], lesió hepàtica IR [133], fibrosi hepàtica [134], insuficiència hepàtica aguda [135], IBD [92,136], necrotitzant enterocolitis [137], aneurisma aòrtic abdominal [1391.lesions cerebrals [139-143l, estenositat uretral [144l, estat epilèptic (SE)[145.146], lesions de la retina [147.148], sèpsia [150] i empelts. -malaltia de l'hoste (GvHD)[150]. La immunomodulació dels exosomes MSC es va destacar en la seva primera aplicació clínica en un entorn al·logènic a un pacient que pateix GvHD refractari als esteroides[151]. En aquest estudi, els exosomes MSC van modular l'estat de les cèl·lules immunitàries del pacient. La diferenciació de Tregs per l'activació d'APC mediada per exosomes MSC podria contribuir a la supressió de GvHD [99].

Cistanche pot anti-envelliment

En resum, els exosomes MSC o els MSC-EV suprimeixen les respostes inflamatòries en diversos entorns de malaltia induint la polarització i la diferenciació dels macròfags i Tregs M2. Tot i que les composicions exactes de càrrega i el MoA dels exosomes s'han d'estudiar més, l'evidència creixent suggereix que els exosomes MSC tenen propietats antiinflamatòries i immunomoduladores similars a les MSC, que podrien ser beneficioses per al tractament de malalties inflamatòries i autoimmunes, així com per a la pell. regeneració. Tanmateix, els exosomes MSC també poden tenir mecanismes immunomoduladors diferents dels dels MSC, que s'han d'aclarir més per facilitar l'aplicació en entorns clínics.

5. Efectes anti-envelliment dels exosomes MSC

L'envelliment, definit com el deteriorament irreversible dels processos fisiològics dels organismes al llarg del temps, es caracteritza per nou distintius: senescència cel·lular, disfunció mitocondrial, detecció desregulada de nutrients, alteracions epigenètiques, desgast dels telòmers, inestabilitat genòmica, alteració de la comunicació intercel·lular i esgotament de cèl·lules mare [161,161,16]. ]. Entre aquests, recentment s'ha centrat la senescència cel·lular com un dels factors clau en el complex procés d'envelliment, ja que està interrelacionada amb altres distintius [163]. Les cèl·lules senescents s'acumulen als teixits dels vertebrats amb l'edat.flavonoidesCuriosament, l'eliminació de cèl·lules senescents en animals provoca l'aparició retardada de malalties associades a l'edat [164-168]. La senescència es caracteritza per una aturada estable del cicle cel·lular en la fase Gl i una resposta inflamatòria anomenada fenotip secretor associat a la senescència (SASP), que modifica el microentorn al voltant de les cèl·lules senescents [161]. La senescència és induïda per tensions intracel·lulars i extracel·lulars, com ara estrès replicatiu, dany a l'ADN, activació d'oncogens, dany o escurçament dels telòmers, inflamació, disfunció mitocondrial, estrès oxidatiu i insults amb fàrmacs, per eliminar les cèl·lules danyades i prevenir la transformació potencial de cèl·lules malignes [161,169] . Els components del SASP inclouen factors de creixement, citocines proinflamatòries, quimiocines i enzims de remodelació de la matriu extracel·lular [170-172]. SASP contribueix a la inflamació, un terme encunyat per Franceschi et al. l'any 2000, que descriu una inflamació de baix grau, controlada, asimptomàtica, crònica i sistèmica associada amb processos d'envelliment [173]. De fet, moltes proves assenyalen que, en última instància, la inflamació pot conduir a malalties relacionades amb l'edat [174-176]. Així, les intervencions que suprimeixen SASP i els processos d'inflamació poden tenir el potencial d'alleujar diverses malalties cròniques [177]. A més, les cèl·lules senescents mostren l'expressió de -galactosidasa associada a la senescència (SA- -gal), augments d'ARNm/proteïnes incloent p53, p21, p16 i -H2AX, i una disminució de la proliferació cel·lular 【161】.

5.1. Els vehicles elèctrics en senescència

Els EV o exosomes tenen un paper tant en la transferència del fenotip de la senescència com en l'alleujament o fins i tot el rejoveniment de les cèl·lules de la senescència, depenent de les seves cèl·lules originàries. Els estudis suggereixen que els EV o els exosomes actuen com a nous components del SASP i dels marcadors de malalties relacionades amb l'edat [169-171]. S'ha informat que els canvis relacionats amb l'edat en els EV o els exosomes donen lloc al següent: (1) un augment del nombre d'EVs o exosomes alliberats durant la senescència de fibroblasts, cèl·lules epitelials i cèl·lules canceroses [178,179]; (2) una disminució. en els nivells de vehicles elèctrics circulants amb l'edat, almenys entre els 30 i els 60 anys en humans, així com en ratolins i rates [180-182]; i (3) canvis en la composició de l'EV o dels exosomes (miRNAs, proteïnes o lípids) associats amb l'envelliment o la senescència [171,183-189]. De fet, els EV o exosomes medien la senescència paracrina, transmetent la senescència de cèl·lules senescents o malaltes a cèl·lules normals, tant en condicions normals com de malaltia [169,190-195). Aquesta senescència paracrina es correlaciona positivament amb l'absorció d'exosomes per les cèl·lules diana i s'impedeix mitjançant la inhibició de la generació d'exosomes [169].

També s'ha informat que diversos ARN llargs no codificants (ARNnc) s'enriqueixen en exosomes de cèl·lules senescents i l'acumulació d'evidències demostra que aquests ARN poden contribuir a la progressió de malalties relacionades amb l'edat com ara l'aterosclerosi, la diabetis tipus 2, l'osteoporosi, l'OA, els reumatoides. artritis, malaltia de Parkinson i esclerosi múltiple [196]. També s'ha informat que diversos ARN llargs no codificants (ARNnc) s'enriqueixen en exosomes de cèl·lules senescents, i l'acumulació d'evidències demostra que aquests ARN poden contribuir a la progressió de malalties relacionades amb l'edat com l'aterosclerosi, diabetis tipus 2, osteoporosi, OA, artritis reumatoide, malaltia de Parkinson i esclerosi múltiple. Per exemple, en l'aterosclerosi, els monòcits exposats a la lipoproteïna de baixa densitat oxidada (oxLDL) impulsen la progressió de la malaltia. Un estudi de Chen et al. ha demostrat que THP-1, una línia cel·lular de monòcits, tractada amb oxLDL mostra una regulació significativa de l'ARNlnc exosomal GAS5, i aquests exosomes causen apoptosi de les cèl·lules endotelials [197]. El paper del lncRNA exosomal també va ser destacat per Ruan et al. En aquest estudi, es va trobar que el contingut exosomal de lncRNA-p3134 en pacients diabètics era més alt que en subjectes no diabètics [198]. Les cèl·lules senescents també exerceixen efectes transferint càrrega de proteïnes. Per exemple, els exosomes de cèl·lules de mieloma múltiple senescents induïdes per fàrmacs promouen l'activació i la proliferació de cèl·lules NK mitjançant la transferència de IL-15RA i IL-15 [199]. En conjunt, els EV de cèl·lules senescents poden servir com a marcadors de malaltia.

5.2.Efectes anti-envelliment

S'ha mostrat difícil que els mediadors circulants siguin responsables de rejovenir múltiples teixits d'organismes vells per parabiosi d'organismes joves[200]. Molt recentment, es va demostrar que els EV del plasma de ratolins joves allargaven la vida útil dels ratolins vells retardant l'envelliment mitjançant la nicotinamida fosforibosiltransferasa exosomal (en amp)[201]. Un altre estudi també va informar que els exosomes de ratolins joves podrien transferir miR-126b{-5p al teixit de ratolins vells i revertir l'expressió de molècules associades a l'envelliment com p16, mTOR, IGF{{6 }} R i gens relacionats amb la telomerasa, inclosos Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert i Tnks, en ratolins envellits [202]. Un altre informe va revelar que els EV derivats del sèrum de ratolins joves van atenuar la inflamació en ratolins vells rejovenint parcialment la immunotolerància de les cèl·lules T envellides [203]. Es va informar que la implantació de cèl·lules mare / progenitores hipotalàmiques, que van ser modificades genèticament per sobreviure a la inflamació hipotalàmica relacionada amb l'envelliment, va induir un retard de l'envelliment i una prolongació de la vida útil en ratolins de mitjana edat [204].

Més important encara, l'evidència creixent suggereix que la senescència cel·lular es pot alleujar o revertir mitjançant EV o exosomes derivats de cèl·lules mare (taula 4) [205-214]. Els exosomes ASC humans van reduir la senescència prematura induïda per glucosa de les cèl·lules progenitores endotelials (EPC) i van millorar la cicatrització de ferides en rates diabètics [205]. En el mateix estudi, la sobreexpressió del factor 2 relacionat amb el factor nuclear eritroide 2- (NRF2) en els exosomes ASC humans va reduir encara més la senescència prematura dels EPC i va promoure la cicatrització de ferides en rates diabètiques modulant l'expressió de diverses proteïnes [205]. Com que la glucosa alta en pacients diabètics indueix espècies reactives d'oxigen (ROS) i inflamació, que afavoreixen la senescència i perjudica la funció de les EPC, la reducció de la senescència de les EPC per exosomes ASC pot ser beneficiosa per al tractament de les úlceres del peu diabètic [205]. També s'ha informat que els exosomes ASC humans contenen lncRNA MALAT1 i recuperen la funció del comportament motor amb una reducció de la lesió cerebral cortical en un model de lesió cerebral traumàtica de rata [142]. En aquest sentit, un estudi va revelar que l'expressió de MALATl es redueix en ratolins envellits i que el tractament d'exosomes UC-MSC humans que contenen MALAT1 prevé l'envelliment en ratolins tractats amb D-galactosa (gal) i la senescència en cardiomiòcits H9C2 tractats amb H, O. 206]. MALATl és un dels candidats per als efectes antienvelliment en exosomes derivats de cèl·lules mare, ja que la derrota de MALAT1-en els UC-MSC va abolir aquests efectes dels exosomes UM-MSC. De la mateixa manera, se sabia que miR-146a exosomal regulava negativament la senescència dels MSC dirigint-se a la senyalització NF-B [191]. Recentment, es va informar que miR-146a en exosomes AF-MSC redueix la inflamació induïda per LPS a les cèl·lules del trofoblast humà [215]. També se sap que el miR-146a està enriquit en exosomes UC-MSC humans mitjançant el precondicionament del TNF- - i media els efectes antiinflamatoris en un model d'estenositat uretral de rata [145]. Es va informar que els enzims antioxidants peroxiredoxines (PRDX) estaven molt enriquits en iPSC-EV i BM-MSC-EV [208]. La transferència de PRDX per aquests EV va donar lloc a l'alleujament dels fenotips d'envelliment cel·lular, com ara augments de SA- -gal, p21, p53, IL{-1, IL{-6 i -H2AX tant en la replicació com en la MSC senescents induïts genèticament 【209】.usos de l'hesperidinaCuriosament, l'anàlisi proteòmica va revelar que els exosomes ASC també contenen PRDX com PRDX1, PRDX4 i PRDX6 [109]. També es va informar que els exosomes ASC humans reduïen la senescència induïda per IL-1 -en osteoblasts de pacients amb OA 【209】. En aquest estudi, els exosomes ASC no només van reduir els nivells de SA- -gal, -H2AX, i la proteïna IL-6, però també els nivells de prostaglandina E2, l'estrès oxidatiu i el potencial de membrana mitocondrial. S'ha informat que miR-214 als exosomes prevé la senescència de les cèl·lules endotelials reprimint l'expressió de la proteïna mutada atàxia telangiectàsia (ATM) dirigint-se a la regió 3' no traduïda (UTR) del seu ARNm [216]. Curiosament, l'anàlisi de seqüenciació de propera generació (NGS) va revelar que els exosomes ASC també contenen miR-214 (Ha et al. observació no publicada).

El miR-29la-3p del ratolí es va identificar per dirigir-se al receptor TGF- 2 i com a càrrega d'exosomes ESC del ratolí [211]. El tractament dels exosomes ESC del ratolí va reduir l'expressió SA- -gal i va promoure la proliferació cel·lular i la migració de HDF senescents replicatius o induïts per adriamicina [211]. Es va informar que els exosomes ESC humans van inhibir la senescència induïda per D-gal de cèl·lules endotelials vasculars humanes (HUVECs) [212]. El tractament dels exosomes ESC va provocar una disminució de l'activitat SA- -gal, els nivells de proteïnes p16 i p21 i ROS en els HUVEC, i un augment de la proliferació cel·lular, la migració i la formació de tubs d'HUVEC. El miR-200a dels exosomes ESC va reduir el nivell de proteïna 1 associada a ECH semblant a Kelch (KEAP1) dirigint-se al 3'-UTR de l'ARNm de KEAP1. Com a resultat, el nivell de NRF2, un regulador principal de respostes antioxidants [217], es va augmentar per induir l'expressió dels seus objectius aigües avall com l'hemoxigenasa 1 (HO1), la superòxid dismutasa (SOD) i la catalasa (CAT) [213]. Els exosomes ESC van promoure la curació de les úlceres per pressió en ratolins envellits induïts per D-gal reduint la senescència endotelial i augmentant l'angiogènesi [212]. Es va informar que els exosomes iPSC humans protegeixen els HDF dels danys UVB, redueixen l'expressió MMP-1/3 associada a la senescència i indueixen la síntesi de col·lagen tipus I tant en HDF danyats per UVB com en HDF senescents [214]. També s'ha informat que els exosomes iPSC humans redueixen el SA- -gal i augmenten la viabilitat cel·lular i la formació de tubs d'HUVEC lesionats per glucosa amb mecanismes desconeguts [214]. Els exosomes de diverses cèl·lules també són útils com a vehicle de lliurament de biomolècules per suprimir la senescència. El miR-675 es va descobrir com a marcador candidat per a l'envelliment [207]. El lliurament de miR-675 a través dels exosomes UC-MSC va reduir l'expressió SA{- -gal i els nivells de proteïnes p21 i TGF{- 1 a les cèl·lules H2O2-senescents H9C2 induïdes per regulació a la baixa dirigida del TGF- 1. A més, els exosomes miR-675-UC-MCS van promoure la perfusió a les extremitats posteriors isquèmiques inhibint l'expressió tant d'ARNm com de proteïnes de p21 i TGF- 1[207]. Un altre estudi va informar que els exosomes derivats de les cèl·lules epitelials tímiques de ratolí (TEC) sobreexpressades amb Wnt4- van inhibir els fenotips d'envelliment induït per dexametasona en els TEC [218].

En conjunt, els exosomes MSC confereixen efectes antisenescència a través del seu contingut únic de miRNA, lncRNA i enzims. En induir la proliferació i reduir el SASP a les cèl·lules senescents, tenen un gran potencial per reduir les cèl·lules senescents als teixits. Com que es va informar que l'eliminació de cèl·lules senescents dels teixits crea un entorn pro-regeneratiu [168] i l'homeòstasi dels teixits [166], l'aplicació d'exosomes MSC per eliminar les cèl·lules senescents pot ser un enfocament preferible per induir la regeneració o el rejoveniment dels teixits. .

6. Cicatrització de ferides cutànies per MSC-Exosomes

Una ferida és un tipus de lesió a la pell. Una ferida oberta és causada per una llàgrima, tall o punxada, i una ferida tancada és causada per un traumatisme contundent [219]. Les ferides cutànies es poden classificar en ferides agudes i cròniques [220]. Les ferides agudes són molt freqüents per una pèrdua de dermis i epidermis causada per lesions mecàniques, químiques, biològiques o tèrmiques. Les ferides cròniques, en canvi, són comorbiditats comunes de malalties complexes com l'obesitat, la diabetis i els trastorns vasculars. Quatre categories de ferides cròniques inclouen úlceres per pressió, úlceres diabétiques, úlceres venoses i úlceres per insuficiència arterial segons la Wound Healing Society [221]. Com que les ferides cròniques no cicatritzen en tres mesos, es consideren ferides que no cicatritzen [222,223]. Un altre problema mèdic important és la cicatrització patològica de ferides i la formació de cicatrius, que causen reptes tant fisiològics com psicològics [224]. El cost anual de Medicare per al tractament de ferides agudes i cròniques es va estimar entre 28,1 i 96,8 mil milions de dòlars [225]. A més, s'estima que el mercat anual de productes per a la cura de ferides arribarà entre 15 i 22 mil milions de dòlars el 2024[225].

La cicatrització de ferides cutànies és el complex procés de restauració de la pell lesionada. Consta de quatre fases: les fases d'homeòstasi, inflamatòria, proliferativa i de remodelació [226-228]. Les respostes en aquestes fases estan estretament coordinades per assegurar les funcions vitals de barrera de la pell [224]. Tanmateix, el mecanisme de cicatrització de ferides cutànies i les interaccions entre una varietat de cèl·lules durant el procés de cicatrització de ferides només s'han delimitat parcialment [229]. Molts tipus de cèl·lules interactuen entre si en una seqüència molt sofisticada durant el procés de cicatrització de ferides cutànies de la següent manera [230]: (1) les plaquetes inicien la formació dels coàguls de sang, que consisteixen en plaquetes, glòbuls vermells i molècules de matriu extracel·lular. en la primera fase d'homeòstasi;(2) els neutròfils, els monòcits i els macròfags són els principals actors durant la fase inflamatòria. Els factors quimiotàctics alliberats pels neutròfils atrauen monòcits i citocines dels macròfags i estimulen la migració dels fibroblasts per entrar al lloc lesionat des dels teixits normals circumdants; (3) l'angiogènesi i la vascularització de les cèl·lules endotelials proporcionen el subministrament d'oxigen per donar suport a la proliferació de cèl·lules migrades a la ferida. lloc durant la fase proliferativa. Els fibroblasts també es diferencien en miofibroblasts per generar una resistència a la tracció a la ferida. A més, els fibroblasts segreguen factors de creixement, que activen la migració i proliferació dels queratinòcits. La reepitelització es completa aturant la migració de cèl·lules per inhibició de contacte [230]; i (4) la remodelació mitjançant l'apoptosi de fibroblasts, miofibroblasts i altres cèl·lules, i la degradació de la matriu extracel·lular es produeix durant la fase de remodelació de la cicatriu de la ferida, que abasta mesos a anys. Les cicatrius adverses, causades per una cicatrització aberrant de ferides, inclouen ferides cròniques que no cicatritzen i cicatrius patològiques, com ara cicatrius hipertròfiques i queloides, i afecta milions de persones a tot el món, ja que actualment no hi ha cap opció de tractament eficaç disponible [224]. La prevenció o la reducció de cicatrius també és un tema important a resoldre en estètica regenerativa [231].

Els MSC-EV o MSC-exosomes orquestren totes les fases de la cicatrització de ferides de la pell a causa de la seva capacitat per modular la inflamació, activar la migració i la proliferació de diverses cèl·lules, incloses cèl·lules immunitàries, fibroblasts i queratinòcits, i fins i tot millorar les cicatrius (taula 5)[85,87] ,88.205.226,231-245]. Com a exemple, es va informar de la reepitelització completa en un model de cicatrització de ferides cutànies de conill per EV d'ASC de conill i BM-MSC amb un mecanisme desconegut [232]. També es va informar que els ASC-EV humans milloren la cicatrització de ferides cutànies a les rates [233].

6.1. Fase d'Homeòstasi

Durant la fase d'homeòstasi, la formació de coàguls de sang per part de les plaquetes protegeix el lloc lesionat. Fins ara, no hi ha evidència directa disponible que mostri la implicació dels exosomes MSC en la coagulació de la sang durant la cicatrització de ferides. Un resultat recent podria suggerir el benefici potencial dels exosomes MSC en la coagulació de la sang en el procés de cicatrització de ferides; S'ha informat que els UC-MSC-EV humans indueixen la coagulació de la sang in vitro [244]. Tanmateix, calen estudis addicionals per analitzar els efectes dels MSC-EV o dels exosomes MSC en la coagulació de la sang tant en condicions sanes com en malalties.

6.2.Fase inflamatòria

La regulació de la inflamació també és important en la regeneració de la pell durant el procés de cicatrització de ferides. Tot i que la inflamació és una fase de la cascada normal de reparació de la pell, la inflamació prolongada és perjudicial i pot causar cicatrius excessives [245]. La inflamació prolongada es produeix principalment en ferides cròniques o cremades [226,246] i és important transitar adequadament de les fases inflamatòries a les proliferatives en la cicatrització normal de les ferides [247]. Els macròfags són crucials en el procés de cicatrització de ferides, que haurien de passar adequadament dels macròfags M1 a M2 [248,249]. Els macròfags M2 tenen propietats antiinflamatòries, que es promouen per reparar les ferides en les últimes fases de la cicatrització de ferides a la pell [248,249]. Com s'ha esmentat anteriorment, els exosomes MSC promouen la polarització dels macròfags de M1 a M2 en models de cicatrització de ferides cutànies (vegeu 4. Antiinflamació i immunomodulació per exosomes MSC): (1) BM-MSC-exosomes humans i IM-MSC- els exosomes afavoreixen la cicatrització de ferides cutànies en ratolins mitjançant la transferència de miR-223[85]; (2) els exosomes UC-MSC humans van promoure la cicatrització de ferides cutànies diabètics en rates al lliurar let-7b [88]; i (3) els exosomes UC-MSC humans van millorar la cicatrització de les ferides en rates amb lesions greus per cremades mitjançant la transferència de miR-181c [88].

Aquest article està extret de Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells