Resum

La reprogramació metabòlica es refereix inicialment a la capacitat del metabolisme de les cèl·lules canceroses per adaptar-se a les condicions ambientals canviants per tal de satisfer els requisits de despesa energètica i proliferació. Estudis recents han demostrat que les cèl·lules renals també tenen la capacitat de reprogramar-se metabòlicament després d'una lesió renal, i que les cèl·lules renals en diferents malalties renals es reprograman metabòlicament de diferents maneres. La reprogramació metabòlica també juga un paper en la progressió i el pronòstic de la malaltia renal. Així, la reprogramació metabòlica no només és una característica distintiva de la malaltia renal, sinó també un factor important en la fisiopatologia de la malaltia renal. Aquí, revisem breument la malaltia renal i la reprogramació metabòlica i discutim nous enfocaments per al tractament de la malaltia renal.

Paraules clau

Lesió renal aguda; malaltia renal crònica; malaltia renal diabètica;Beneficis de Cistanche

Introducció

La idea de la reprogramació metabòlica va sorgir originàriament de l'efecte Warburg a les cèl·lules cancerígenes. Malgrat la presència d'oxigen suficient, la fosforilació oxidativa (OXPHOS) als mitocondris s'inhibeix i les cèl·lules tendeixen a utilitzar la glucòlisi per generar energia. El metabolisme alterat va ser reconegut per primera vegada pel premi Nobel Otto Warburg, d'aquí el terme efecte Warburg o glucòlisi aeròbica [1]. Tot i que la glucòlisi aeròbica és menys eficient que OXPHOS, proporciona energia suficient per a la supervivència i la producció de components estructurals [2]. El mecanisme i la importància de l'efecte Warburg han estat al centre de la investigació sobre el metabolisme del càncer durant molts anys.

Tanmateix, la reprogramació metabòlica inclou no només l'efecte Warburg, sinó també altres transformacions metabòliques per adaptar-se a l'entorn canviant. La reprogramació metabòlica no només s'associa amb el càncer. L'evidència emergent suggereix que també s'associa amb la malaltia renal. En aquesta revisió, presentem les darreres investigacions en aquest camp que poden oferir noves oportunitats per al tractament de la malaltia renal.

Feu clic aquí per comprarExtracte de Cistanche

Malaltia renal poliquística autosòmica dominant

La malaltia renal poliquística autosòmica dominant (ADPKD) és el principal trastorn genètic associat a la malaltia renal en fase terminal i és causada per mutacions amb pèrdua de funció en PKD1 o PKD2. La característica principal de l'ADPKD és la sobreproliferació de les cèl·lules epitelials que condueix a l'expansió implacable dels quists. Rowe et al. va trobar que els fibroblasts embrionaris de ratolí (MEF) aïllats dels embrions Pkd1-/- acidificaven el medi de cultiu més ràpidament que les cèl·lules Pkd1 plus/plus, cosa que suggereix que la mutació Pkd1 causa defectes del metabolisme de la glucosa. A més, es redueixen els enzims implicats en la gluconeogènesi i s'augmenten els implicats en la glucòlisi, tal com es troba en els models de ratolí PKD i en els ronyons humans d'ADPKD. L'estudi va demostrar que les cèl·lules PKD1-/- de l'ADPKD proporcionen energia i promouen la proliferació principalment mitjançant la glucòlisi aeròbica, la primera vegada que s'observa una reprogramació metabòlica en la malaltia renal. (Els investigadors també van trobar que la 2-desoxiglucosa (2DG), un anàleg de glucosa no metabolizable, inhibeix la glucòlisi i suprimeix la proliferació de cèl·lules Pkd{1-/-, reduint així l'índex quístic [3].

El metabolisme defectuós de la glucosa és una característica destacada de l'ADPKD, i altres vies metabòliques també es veuen alterades durant l'ADPKD. utilitzant un metabolisme global no dirigit, Podrini et al. va trobar que la supressió de Pkd1 al ronyó del ratolí va donar lloc a una reprogramació metabòlica extensa i coordinada: augment de la glucòlisi, via de la pentosa fosfat (PPP), síntesi d'àcids grassos (FAS) i captació de glutamina, i augment del cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA) i oxidació dels àcids grassos. (FAO) es redueixen [4]. El tractament dels ratolins mutants Pdk1 amb inhibidors de la glutamina abans del naixement frena la progressió de l'ADPKD [5,6]. Les cèl·lules pkd1-/- utilitzen millor la glutamina per mantenir la biosíntesi de TCA i àcids grassos. Aquestes cèl·lules utilitzen glutamina mitjançant l'asparagina sintetasa (ASNS), de manera que la inhibició de l'ANSN redueix la proliferació i augmenta l'apoptosi. Els investigadors van trobar que l'orientació a l'asparagina sintetasa (ASNS) per interferir amb la glutaminòlisi i la glucòlisi va frenar el creixement i la supervivència de les cèl·lules PKD1-/-. (Aquestes troballes suggereixen que la via glicolítica aeròbica i la PPP poden augmentar el creixement de les cèl·lules epitelials quístiques i agreujar la progressió de la malaltia.

A més, la reducció de la FAO també agreuja l'ADPKD. (el factor de transcripció MYC reprograma el metabolisme cel·lular per mantenir una ràpida proliferació de cèl·lules ADPKD, similar a les cèl·lules cancerígenes. En un model de ratolí d'ADPKD, c-MYC regula a l'alça miR-17 en el quístic). ronyons. miR-17 inhibeix la FAO inhibint directament el PPAR que reprograma el metabolisme mitocondrial. El factor de transcripció PPAR està implicat en la regulació del metabolisme dels lípids. La inhibició de miR-17 restaura el PPAR millora la FAO i millora l'ADPKD [7, 8] A més, l'agonista de PPAR fenofibrat va augmentar l'expressió de PPAR i la FAO, donant lloc a una reducció del 60 per cent del volum de les vesícules [9] Per tant, les combinacions dirigides als moduladors metabòlics poden ser un enfocament terapèutic prometedor per a l'ADPKD.

Echinacòsid

Lesió renal aguda

La lesió renal aguda (AKI) pot ser causada per diversos factors, com ara lesions isquèmiques o hipòxicas, infeccions i toxines [10]. Els models animals corresponents són el model AKI, model de lesió per isquèmia-reperfusió renal, model AKI induït per LPS i model de nefrotoxicitat (cisplatina i radiocontrast). El factor causal clau de l'IRA és la lesió de cèl·lules epitelials tubulars (TEC). Els TEC tenen alts nivells de despesa energètica i altes taxes metabòliques de referència per reabsorbir contínuament components d'urobilinogen, com ara aigua, aminoàcids i glucosa. El metabolisme dels àcids grassos és la principal via metabòlica en els TEC, ja que aquesta via és la més eficient per generar energia. Tanmateix, en AKI [11], els TEC es reprograman per utilitzar la glucòlisi aeròbica. Una de les principals causes d'aquest fenomen és el dany mitocondrial; com que els mitocondris són el lloc del metabolisme dels àcids grassos, les cèl·lules del túbul proximal es desplacen a la via glicolítica per compensar el dèficit energètic. Aquest canvi metabòlic és necessari per al desenvolupament de la immunitat d'entrenament [12] a principis de l'AKI induïda per lp, i és una resposta primerenca eficaç a la lesió. Tanmateix, un estat proinflamatori persistent pot empitjorar la funció renal i el pronòstic. És important tornar a canviar la glucòlisi a OXPHOS per apagar la inflamació. Diversos estudis també han demostrat que la inhibició de la glucòlisi aeròbica i l'augment d'OXPHOS protegeix l'òrgan i millora la supervivència [13,14]. Els mecanismes moleculars específics van ser explorats més per Zhou et al. Els investigadors van demostrar que l'òxid nítric sintasa de tipus endotelial (eNOS) pot convertir la piruvat quinasa M2 (PKM2) en PKM2 s-nitrosilat (SNO-PKM2) mitjançant SNO-CoA. (La conversió fa que PKM2 sigui incapaç de catalitzar el fosfoenolpiruvat, disminueix la glicòlisi i augmenta la via de la pentosa fosfat (PPP) i la síntesi de serina. En última instància, aquesta reprogramació metabòlica augmenta la síntesi de lípids, proteïnes i nucleòtids, promovent així la reparació de TEC i alleujant l'AKI. Les troballes suggereixen que eNOS pot convertir la utilització de glucosa de la producció d'energia a la regeneració de teixits després de l'AKI [15].

Un altre estudi va demostrar que les cèl·lules estromals mesenquimals del cordó umbilical humà (UC-MSC) van promoure la reparació tubular renal en AKI induïda per cisplatí. El cisplatí va disminuir l'expressió dels gens TEC implicats en la producció d'energia mitocondrial, incloent el metabolisme dels aminoàcids, el cicle de la urea, el metabolisme dels àcids grassos i els components de la cadena de transport d'electrons. i proteïnes implicades en la producció d'ATP, permetent als TEC danyats reprogramar el seu metabolisme per mantenir el subministrament d'energia [16]. Suggerim que els UC-MSC poden protegir els TEC i promoure la regeneració després de l'AKI.

Si les cèl·lules no canvien de la glucòlisi aeròbica a OXPHOS [17] i FAO [18], es pot produir fibrosi renal i més ERC [19].

Verbascoside

Malaltia renal crònica

La fibrosi tubulointersticial és freqüent en totes les malalties renals cròniques (ERC) en fase terminal causades per diverses alteracions patològiques. Els principals activadors de la fibrosi inclouen l'activació de fibroblasts de dotació renal i la transdiferenciació de TEC [20, 21]. L'augment de la glucòlisi dels fibroblasts de dotació renal i el metabolisme lipídic defectuós dels TEC són els principals tipus de reprogramació metabòlica en la progressió de la CKD. Una característica important de la fibrosi intersticial tubular renal és l'activació sostinguda dels fibroblasts intrarenals. El factor fibroblast superior TGF 1 indueix un canvi d'OXPHOS a la glucòlisi aeròbica en miofibroblasts renals i millora el metabolisme de la glutamina. Així, el canvi metabòlic cap a la glucòlisi aeròbica va disminuir l'expressió de l'acetil coenzim a, que va augmentar l'expressió dels gens relacionats amb histones 3- [22] i va augmentar l'expressió de gens fibrogènics [23]. A més, es requereix un metabolisme millorat de la glutamina per donar suport als requisits biosintètics dels miofibroblasts renals [24]. La reprogramació metabòlica està altament correlacionada amb el desenvolupament de fibrosi intersticial renal [25].

En un estudi de TEC, Kang et al. va trobar que el TGF- 1 altera el metabolisme dels àcids grassos tubulars renals mitjançant SMAD3 i PGC-1 en un model de ratolí de nefropatia de folat (FAN) i està implicat en la fibrosi tubulointersticial. La restauració de la FAO per intervenció genètica o farmacològica va protegir els ratolins de la fibrosi tubulointersticial [18]. (l'equip també va trobar que la unió directa de Jag1/Notch2 al factor de transcripció mitocondrial A (Tfam) va tenir un paper clau en la reducció de la transdiferenciació FAO i TEC. La sobreexpressió de Tfam en TEC va prevenir la reprogramació metabòlica induïda per la osca i el desenvolupament de fibrosi renal. L'estudi també va demostrar que el consum d'oxigen TEC i el metabolisme disfuncional dels lípids i la glucosa es van reduir significativament en el model de ratolí FAN.També vam trobar que l'exercici contraresta la reprogramació metabòlica i la fibrogènesi mitjançant l'iris de miostatina [27].

En conseqüència, la viabilitat i l'eficàcia d'orientar les vies metabòliques dels lípids renals (incloent CD36, CPT1/2, PPAR, coactivador del receptor c activat per proliferador de peroxisomes (PGC-1), proproteïna convertasa subtilisina/Kexin tipus 9 (PCSK9) i ARN no codificant) per millorar la fibrosi s'han explorat en molts assaigs preclínics. Encara que actualment falten assajos clínics dirigits a aquests moduladors emergents, representen estratègies prometedores per prevenir la progressió de la CKD.

Cistanche tubulosa

Malaltia renal diabètica

La nefropatia diabètica (DKD) és una de les principals complicacions microvasculars de la diabetis i s'ha convertit en una de les principals causes de malaltia renal terminal. La diabetis afecta tots els tipus de cèl·lules del ronyó, inclosos els podòcits, els TEC, les cèl·lules endotelials glomerulars i les cèl·lules tilacoides. Entre ells, els podòcits i els TEC tenen un paper clau en la patogènesi de la DKD [29,30]. La diabetis mellitus augmenta la glucosa a la sang i els lípids, donant lloc a trastorns metabòlics i disfuncions [31,32]. A l'escorça renal de la DKD, la glucòlisi i el metabolisme dels àcids grassos augmenten per compensar la pèrdua d'ATP en el cicle TCA. El metabolisme del glutamat i l'aspartat augmenta i la PPP es redueix [33]. S'ha demostrat que els canvis metabòlics regulats per la xarxa de coexpressió lncRNA-mRNA estan associats amb la reprogramació metabòlica en DKD [34,35].

Pel que fa al podòcit, un estudi publicat a Nature Medicine va realitzar una anàlisi proteòmica dels glomèruls de pacients amb una durada extrema de la diabetis (més o igual a 50 anys) amb i sense DKD i va demostrar que 7 de les 12 vies millor classificades estaven associades a la glucosa. metabolisme i glucòlisi. (e Els investigadors van trobar que els enzims associats al metabolisme de la glucosa en els podòcits van promoure el metabolisme de l'excés de glucosa lliure a les cèl·lules i van reduir l'acumulació de productes tòxics de glucosa a les cèl·lules, protegint així els podòcits de la toxicitat hiperglucèmica. A més, la hiperglucèmia i la diabetis redueixen la formació de PKM2 Els ratolins diabètics knockout PKM2 específics per a cèl·lules del peu van mostrar pitjor proteïnúria i patologia glomerular que els ratolins de tipus salvatge, i l'activació farmacològica de PKM2 va revertir l'elevació dels metabòlits tòxics de la glucosa i la disfunció mitocondrial induïda per una alta protecció contra la glucosa. DKD [36].

La reprogramació metabòlica en TEC també té un paper important en la patogènesi de la DKD. La fibrosi renal diabètica s'associa amb una glucòlisi aberrant en els TEC. la glucòlisi excessiva en DKD és induïda per la deficiència de SIRT3 a través de la via de senyalització TGF-smad3. La deficiència de sIRT3 converteix els tetràmers de PKM2 en dímers de PKM2, que es poden traslladar al nucli, afavorint la transcripció d'enzims proglicolítics i augmentant la producció de HIF1 i IL1. La inhibició de la glucòlisi aberrant altera la reprogramació metabòlica i inhibeix la fibrosi en DKD [37]. Tot i que aquesta troballa pot semblar contradictòria, el primer estudi es va centrar en la forma activa tetramèrica de PKM2, mentre que el segon va estudiar la forma dimèrica inactivada glicolíticament de PKM2, que pot traslladar-se al nucli per regular l'expressió gènica i induir la glucòlisi aberrant. A més, els TEC són altament proliferatius i utilitzen principalment àcids grassos, mentre que els podòcits són gairebé quiescs [38] i utilitzen la glucòlisi anaeròbica [39]. Això pot explicar les diferències en la reprogramació metabòlica de diferents cèl·lules sota la mateixa malaltia, depenent del tipus metabòlic subjacent d'aquestes cèl·lules. Els resultats suggereixen que la reprogramació metabòlica de les malalties renals és complexa i diversa. Per tant, l'orientació altament específica en cèl·lules renals específiques serà difícil, però serà clau per a futures teràpies.

Cistanche a base d'herbes

Altres Malalties Renals

Diferents tipus de glomerulonefritis poden tenir la mateixa reprogramació metabòlica. S'ha demostrat que en la síndrome nefròtica (NS) i la vasculitis associada a ANCA (AAV), el cicle TCA, la FAO i l'expressió gènica relacionada amb la glutaminòlisi es va suprimir al compartiment glomerular en comparació amb els controls normals, mentre que l'expressió gènica PPP es va elevar significativament en NS i AAV en comparació amb controls normals. També es va observar una expressió elevada del factor PPP al compartiment intersticial glomerular i al compartiment tubulointersticial, i es va observar una correlació negativa significativa entre l'expressió del factor PPP i la GFP tant als compartiments glomerulars com tubulointersticials. L'expressió del factor PPP al compartiment tubulointersticial també es va associar amb un grau augmentat. de fibrosi. Els estudis també suggereixen que els monòcits / macròfags renals poden ser els principals contribuents a l'expressió del factor PPP en aquestes malalties renals [40].

El PPP no només genera NADPH i manté l'homeòstasi redox, que pot ser especialment important per a les cèl·lules en estat d'estrès oxidatiu, sinó que també sintetitza diversos components cel·lulars. L'activació de PPP promou la proliferació de cèl·lules T i indueix la producció de citocines per part de cèl·lules T [41] i macròfags [42]. hi ha una forta correlació entre la PPP i l'activació dels limfòcits en el LES [43] i l'activació del TNF en l'AAV [40]. (Així, la reprogramació de les vies metabòliques de les cèl·lules inflamatòries pot ser la mateixa en diferents tipus de glomerulonefritis, especialment en pacients amb nefritis inflamatòria [44].

Conclusió

Segons aquests estudis, la reprogramació metabòlica té un paper important en la malaltia renal. Tanmateix, molts dels estudis citats van examinar només els nivells d'ARNm o les concentracions de metabòlits, que no són necessàriament els mateixos que els canvis en el flux de carboni. Per tant, el treball futur hauria de centrar-se en aquesta limitació per validar el paper de la reprogramació metabòlica.

La reprogramació metabòlica no només és una conseqüència de la progressió de la malaltia renal sinó que també afecta el resultat i el pronòstic de la malaltia renal. El ronyó es compon de múltiples tipus de cèl·lules, i diferents tipus de cèl·lules presenten diferents metabolismes basals i reprogramació metabòlica en diferents malalties renals. Per a nosaltres, la reprogramació metabòlica no és una simple alteració del metabolisme energètic o de la glucosa, sinó un mecanisme adaptatiu específic del tipus de cèl·lules renals i la malaltia. Tanmateix, no s'ha determinat la caracterització completa del metabolisme de tots els tipus de cèl·lules renals. Els estudis futurs haurien de centrar-se en l'adaptació de vies metabòliques específiques en les malalties renals. A més, els papers aigües avall de les molècules clau en la reprogramació metabòlica no estan clars, i les seves funcions i mecanismes s'han d'explorar més per proporcionar nous objectius per al diagnòstic i tractament precoç de les malalties renals. Entendre aquests mecanismes ajudarà a identificar noves dianes terapèutiques i crear noves oportunitats per al tractament de les malalties renals.

REFERÈNCIES

[1] W. Otto, "Sobre l'origen de les cèl·lules cancerígenes", Science, vol. 123, núm. 3191, pàgs. 309–314, 1956.

[2] MG Vander Heiden, LC Cantley i CB Thompson, "Comprendre l'efecte Warburg: els requisits metabòlics de la proliferació cel·lular", Science, vol. 324, núm. 5930, pàgines 1029–1033, 2009.

[3] I. Rowe, M. Chiaravalli, V. Mannella, et al., "El metabolisme defectuós de la glucosa en la malaltia renal poliquística identifica una nova estratègia terapèutica", Nature Medicine, vol. 19, núm. 4, pàgines 488–493, 2013.

[4] C. Podrini, I. Rowe, R. Pagliarini, et al., "La dissecció de la reprogramació metabòlica en la malaltia renal poliquística revela la readaptació coordinada de les vies bioenergètiques", Communications biology, vol. 1, ID de l'article 194, 2018.

[5] C. Marco, R. Isaline, M. Valeria, et al., "2-Deoxy-d-Glucose ameliorates PKD progression," Journal of the American Society of Nephrology: Journal of the American Society of Nephrology , vol. 27, núm. 7, pàgines 1958–1969, 2016.

[6] EM Flowers, J. Sudderth, L. Zacharias, et al., "La deficiència de Lkb1 confereix dependència de glutamina a la malaltia renal poliquística", Nature Communications, vol. 9, no. 1, ID de l'article 814, 2018.

[7] N. Bougarne, B. Weyers, SJ Desmet, et al., "Molecular actions of PPAR in lipid metabolism and inflammation", Endocrine Reviews, vol. 39, núm. 5, pàgines 760–802, 2018.

[8] S. Hajarnis, R. Lakhia, M. Yheskel, et al., "La família de microARN-17 promou la progressió de la malaltia renal poliquística mitjançant la modulació del metabolisme mitocondrial", Nature Communications, vol. 8, no. 1, ID de l'article 14395, 2017.

[9] R. Lakhia, M. Yheskel, A. Flaten, EB Quittner-Strom, WL Holland i V. Patel, "El fenofibrat agonista de PPAR millora l'oxidació dels àcids grassos i atenua la malaltia poliquística renal i hepàtica en ratolins", American Journal. de Fisiologia-Fisiologia Renal, vol. 314, núm. 1, pàgines F122–F131, 2018.

[10] A. Zuk i JV Bonventre, "Acute kidney injury", Annual Review of Medicine, vol. 67, núm. 1, pàgines 293–307, 2016.

[11] JA Smith, LJ Stallons i RG Schnellmann, "Activació de la via de l'hexocinasa cortical renal i la pentosa fosfat a través de la via de senyalització EGFR/Akt en la lesió renal aguda induïda per endotoxines", American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 307, núm. 4, pàgines F435–F444, 2014.

[12] SC Cheng, J. Quintin, RA Cramer, et al., "Glucòlisi aeròbica mediada per mTOR i HIF- 1 -com a base metabòlica per a la immunitat entrenada", Science, vol. 345, núm. 6204, ID d'article 1250684, 2014.

[13] TT Mei, ZK Zsengeller, AH Berg, et al., "PGC1 impulsa la biosíntesi de NAD vinculant el metabolisme oxidatiu a la protecció renal", Nature, vol. 531, núm. 7595, pàgines 528–532, 2016.

[14] S. Peerapornratana, CL Manrique-Caballero, H. G´omez i JA Kellum, "Acute kidney injury from sepsis: current concepts, epidemiology, patophysiology, prevention, and treatment", Kidney International, vol. 96, núm. 5, pàgines 1083–1099, 2019.

[15] H.-L. Zhou, R. Zhang, P. Anand, et al., "La reprogramació metabòlica mitjançant el sistema S-nitroso-CoA reductasa protegeix contra la lesió renal", Nature, vol. 565, núm. 7737, pàgines 96–100, 2018.

[16] L. Perico, M. Morigi, C. Rota, et al., "Les cèl·lules estromals mesenquimàtiques humanes trasplantades a ratolins estimulen les cèl·lules tubulars renals i milloren la funció mitocondrial", Nature Communications, vol. 8, no. 1, ID de l'article 983, 2017.

[17] SH Han, L. Malaga-Dieguez, F. Ching, et al., "La supressió de Lkb1 en cèl·lules epitelials tubulars renals condueix a CKD alterant el metabolisme", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27, núm. 2, pàgines 439–453, 2016.

[18] HM Kang, SH Ahn, P. Choi, et al., "L'oxidació d'àcids grassos defectuosos a les cèl·lules epitelials tubulars renals té un paper clau en el desenvolupament de la fibrosi renal", Nature Medicine, vol. 21, núm. 1, pàgines 37–46, 2015.

[19] H. Gomez, JA Kellum i C. Ronco, "Reprogramació metabòlica i tolerància durant l'IRA induïda per la sèpsia", Nature Reviews Nephrology, vol. 13, núm. 3, pàgines 143–151, 2017.

[20] VS Lebleu, G. Taduri, J. O'Connell, et al., "Origin and function of myofibroblasts in kidney fibrosis", Nature Medicine, vol. 19, núm. 8, pàgines 1047–1053, 2013.

[21] W. Kriz, B. Kaissling i M. Le Hir, "Transició epitelial-mesenquimal (EMT) in kidney fibrosis: fact or fantasy?" Journal of Clinical Investigation, vol. 121, núm. 2, pàgines 468–474, 2011.

[22] ER Smith, B. Wigg, S. Holt i T. Hewitson, "TGF- 1 modifies l'acetilació de les histones i el metabolisme de l'acetil-coenzim A en miofibroblasts renals", American Journal of Physiology Renal Physiology, vol. 2019, 2019.

[23] T. Irifuku, S. Doi, K. Sasaki, et al., "La inhibició de la histona metiltransferasa G9a atenua la fibrosi renal i reté l'expressió klotho", Kidney International, vol. 89, núm. 1, pàgines 147–157, 2016.

[24] TD Hewitson i ER Smith, "Una reprogramació metabòlica de la glucòlisi i el metabolisme de la glutamina és un requisit per a la fibrogènesi renal: per què i com?" Fronteres en fisiologia, vol. 12, ID d'article 645857, 2021.

[25] XN Yin, J. Wang, LF Cui i WX Fan, "Enhanced glycolysis in the process of renal fibrosis aggravated the development of chronic kidney disease", Revisió Europea de Ciències Mèdiques i Farmacològiques, vol. 22, núm. 13, pàgines 4243–4251, 2018.

[26] S. Huang, J. Park, C. Qiu et al., "Jagged1/Notch2 controls kidney fibrosis via Tfam-mediated metabòlica reprogramació", PLoS Biology, vol. 16, núm. 9, ID d'article e2005233, 2018.

[27] H. Peng, Q. Wang, T. Lou, et al., "La diafonia muscular del ronyó mediada per Myokine suprimeix la reprogramació metabòlica i la fibrosi als ronyons danyats", Nature Communications, vol. 8, no. 1, ID de l'article 1493, 2017.

[28] Y. Chen, X. Chen i S. Zhang, "Druggability of lipid metabolism modulation against renal fibrosis", Acta Pharmacologica Sinica, pàgs. 1–15, 2021.

[29] K. Reidy, HM Kang, T. Hostetter i K. Susztak, "Molecular mechanisms of diabetic kidney disease", Journal of Clinical Investigation, vol. 124, núm. 6, pàgines 2333–2340, 2014.

[30] CW Sydney i NL Kar, "(e paper pathogenic of the renal proximal tubular cell in diabetic nephropathy", Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 27, núm. 8, pàgs. 3049–3056, 2012.

[31] M. Stumvoll, BJ Goldstein i TW van Haeften, "Diabetis tipus 2: principis de patogènesi i teràpia", e Lancet, vol. 365, núm. 9467, pàgines 1333–1346, 2005.

[32] F. Bonacina, A. Baragetti, AL Catapano i GD Norata, "la interconnexió entre immunometabolisme, diabetis i CKD", Current Diabetes Reports, vol. 19, núm. 5, article ID 21, 2019.

[33] KM Sas, P. Kayampilly, J. Byun, et al., "La reprogramació metabòlica específica del teixit impulsa l'eflux de nutrients en les complicacions de la diabetis", JCI Insight, vol. 1, no. 15, ID d'article e86976, 2016.

[34] L. Wen, Z. Zhang, R. Peng, et al., "Anàlisi total del transcriptoma de la nefropatia diabètica en el model de ratolí DB/DB de la diabetis tipus 2", Journal of Cellular Biochemistry, vol. 120, núm. 10, pàgines 17520–17533, 2019.

[35] LM Hinder, M. Park, AE Rumora et al., "Les anàlisis comparatives del transcriptoma RNA-Seq revelen diferents vies metabòliques en la malaltia del nervi i el ronyó diabètics", Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 21, núm. 9, pàgines 2140–2152, 2017.

[36] W. Qi, HA Keenan, Q. Li et al., "L'activació de la piruvat quinasa M2 pot protegir contra la progressió de la patologia glomerular diabètica i la disfunció mitocondrial", Nature Medicine, vol. 23, núm. 6, pàgines 753–762, 2017.

[37] SP Srivastava, J. Li, M. Kitada, et al., "SiRT3 deficiency leads to induction of anormal glycolysis in diabetic kidney with fibrosis", Cell Death & Disease, vol. 9, no. 10, ID de l'article 997, 2018.

[38] T. Imasawa i R. Rossignol, "Podocyte energy metabolism and glomerular diseases", International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 45, núm. 9, pàgines 2109–2118, 2013.

[39] PT Brinkkoetter, T. Bork, S. Salou, et al., "La glucòlisi anaeròbica manté la barrera de filtració glomerular independentment del metabolisme i la dinàmica mitocondrials", Cell Reports, vol. 27, núm. 5, pàgines 1551–1566, 2019.

[40] PC Grayson, S. Eddy, JN Taroni et al., "Vies metabòliques i immunometabolisme en malalties renals rares", Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 77, núm. 8, 2018.

[41] Y. Zhen, H. Fujii, SV Mohan, JJ Goronzy i CM Weyand, "La deficiència de fosfofructocinasa afecta la generació d'ATP, l'autofàgia i l'equilibri redox a les cèl·lules T de l'artritis reumatoide", Journal of Experimental Medicine, vol. 210, núm. 10, pàgines 2119–2134, 2013.

[42] A. Haschemi, P. Kosma, L. Gille, et al., "(e la sedoheptulosa quinasa CARKL dirigeix ​​la polarització dels macròfags mitjançant el control del metabolisme de la glucosa", Cell Metabolism, vol. 15, núm. 6, pàg. 813– 826, 2012.

[43] L. Morel, "Immunometabolisme en el lupus eritematós sistèmic", Nature Reviews Rheumatology, vol. 13, núm. 5, pàgines 280–290, 2017.

[44] S. Zhang, H. Xin, L. Yan, et al., "Skimmin, a coumarin from hydrangea panicula ta, frena la progressió de la glomerulonefritis membranosa per efectes antiinflamatoris i inhibint la deposició del complex immunitari", Evidència- Medicina Complementària i Alternativa Basada, vol. 2013, núm. 1–3, ID de l'article 819296, 10 pàgines, 2013.