Metalotioneïna i toxicologia del cadmi: revisió històrica i comentari

Resum: Fa més d'un segle i mig, es van informar d'efectes adversos per a la salut humana després de l'ús d'un agent de poliment de plata que conté cadmi. L'exposició a llarg termini al cadmi dóna lloc a malalties renals o òssies, toxicitat reproductiva i càncer en animals i humans. En la mineria a petita escala es produeixen altes exposicions humanes al cadmi, cosa que subratlla la necessitat de mesures preventives. Això és especialment urgent tenint en compte la creixent demanda de minerals i metalls en la mitigació del canvi climàtic global. Aquesta revisió tracta d'una part específica de la toxicologia del cadmi que és important per entendre quan apareixen els efectes tòxics i, per tant, és crucial per a l'avaluació del risc. El descobriment de la proteïna metalotioneïna (MT) de baix pes molecular l'any 1957 va ser una fita important perquè, quan aquesta proteïna s'uneix al cadmi, modifica la toxicitat del cadmi cel·lular. Els autors actuals van aportar proves a la dècada de 1970 sobre la unió del cadmi a la MT i la síntesi de proteïnes als teixits. Vam demostrar que la unió del cadmi a la metalotioneïna als teixits va prevenir alguns efectes tòxics, però que la metalotioneïna potaugmentar el transport de cadmi als ronyons. Estudis especials van mostrar la importància de la relació Cd/Zn en MT per a l'expressió de toxicitat als ronyons. També hem desenvolupat models de toxicocinètica del cadmi basats en les nostres troballes relacionades amb MT. Aquest model combinat amb les estimacions dels nivells de teixits que donen lloc a la toxicitat, va permetre calcular els riscos esperats d'exposició. Altres científics van desenvolupar aquests models encara més i les organitzacions internacionals han utilitzat amb èxit aquests models modificats en publicacions recents. Les nostres contribucions en les últimes dècades van incloure estudis en humans de biomarcadors relacionats amb MT que mostren la importància de l'expressió del gen MT en limfòcits i autoanticossos MT per als riscos d'efectes adversos relacionats amb Cd en grups de població exposats al cadmi. En un estudi de l'impacte de l'estat del zinc sobre el risc dedisfunció renalen un grup exposat al cadmi, els riscos eren baixos quan l'estat del zinc era bo i alts quan l'estat del zinc era dolent. La present revisió resumeix aquesta evidència en un context d'avaluació de riscos i demana la seva aplicació per millorar les mesures preventives contra els efectes adversos de l'exposició al cadmi en humans i animals.

Paraules clau: toxicitat del cadmi; metalotioneïna; cadmi i zinc en metalotioneïna; unió de cadmi al plasma sanguini; model toxicocinètic per al cadmi;toxicitat renal del cadmi; expressió gènica de metalotioneïna en limfòcits; autoanticossos de metalotioneïna; avaluació del risc de cadmi

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR EXTRACTE DE CISTANX ORGÀNIC NATURAL AMB 25% ECHINACOSIDE I 9% ACTEOSIDE PER A LA INFECCIÓ RENOLÓS

1. Introducció

El cadmi (Cd) és un metall tòxic i els efectes adversos per a la salut humana es coneixen des de fa més d'un segle i mig [1]. Els governs i les autoritats responsables de molts països van fer esforços considerables per controlar les exposicions iprevenir efectes adversos per a la salut. Tanmateix, en alguns països, hi ha mineria artesanal i a petita escala (ASM) on es produeixen exposicions incontrolades al cadmi i molts altres metalls [2]. Hi ha una necessitat urgent d'avaluacions de risc i mesures preventives adequades a l'ASM, especialment en el context de la demanda creixent de minerals i metalls per a la mitigació del canvi climàtic global. La present revisió se centra en una part específica de la toxicologia del cadmi que és important per entendre com es produeixen els efectes tòxics i la gravetat que seran a diversos nivells d'exposició. Aquesta informació és crucial per a l'avaluació del risc. A més dels efectes gastrointestinals i respiratoris aguts reportats pels metges clínics el 1858 [1], els efectes tòxics del cadmi en animals i humans exposats inclouen malalties pulmonars, renals i òssies, toxicitat reproductiva i càncer [3]. Des de 1957 [4], s'han anat acumulant proves creixents sobre el paper de les metalotioneïnes (MT) en la toxicologia del cadmi. Les MT són proteïnes d'unió de cadmi de baix pes molecular que es troben en teixits humans i animals. Piscator 1964 [5] va suggerir que la unió de Cd a MT modifica la toxicitat del cadmi. Els autors actuals van aportar proves durant les dues primeres dècades després del descobriment de MTs, sobre la unió de Cd a MTs als teixits en relació amb l'exposició al Cd [6,7]. A més, vam descriure el paper de la MT en el transport i la captació de Cd al ronyó [8, 9] i el seu paper probable en la modulació de la interacció de Cd amb objectius intracel·lulars importants per a l'expressió de toxicitat. Hem contribuït contínuament al coneixement sobre la toxicologia del cadmi també en les últimes quatre dècades i la present revisió i comentari resumeix les nostres troballes i ofereix les nostres opinions sobre el paper de la metalotioneïna en la toxicologia del cadmi aplicada a l'avaluació del risc. Altres revisions donen propietats químiques detallades de la metalotioneïna [10] i vies moleculars detallades d'importància per a la cinètica i la toxicitat del Cd [11], encara no utilitzades completament en l'avaluació del risc.

2. Metalotioneïnes, el seu descobriment, aïllament i propietats químiques

El 1957 Margoshes i Vallee [1] van publicar dades sobre una proteïna que s'uneix a Cd al teixit renal equí, que contenia un alt contingut natural de Cd i zinc (Zn). El 1960 [12] i el 1961, Kägi i Vallee [13] van publicar la primera caracterització detallada de la proteïna dels ronyons de cavall i la van anomenar Metallotioneïna (MT). El 1964, Piscator [5] va descriure que la MT podia ser induïda per l'exposició al Cd en conills, i el 1972, Nordberg et al. [7] va aïllar tres formes de MT per enfocament isoelèctric. El pI d'aquestes tres formes va ser de 3,9, 4,5 i 6,0, respectivament. Hem caracteritzat les dues formes principals mitjançant l'anàlisi d'aminoàcids. Aquesta i investigacions posteriors van demostrar que les MT tenen un pes molecular baix (uns 6500 Da que varien en funció del contingut de metall), proteïnes d'unió de metalls riques en cisteïna. Una gran varietat d'organismes contenen aquestes proteïnes, incloent bacteris, fongs i tots els eucariotes, és a dir, espècies vegetals i animals [10,14].

Els MT són importants per a la toxicocinètica i la bioquímica dels metalls essencials i no essencials. Les espècies metàl·liques de Zn, Cd, mercuri i coure s'uneixen a MT en grups (vegeu més avall) Altres metalls / metaloides com el seleni i el bismut també estan units a MT in vivo, però la naturalesa exacta d'aquesta unió no s'ha caracteritzat amb detall. Tot i que són principalment proteïnes intracel·lulars, les MT s'han detectat en petites quantitats a la sang i l'orina. Els MT es determinen a la sang i els teixits mitjançant mètodes bioquímics i immunològics [15].

S'han identificat quatre formes de MT, és a dir, MT 1–4. MT-1 i MT-2 són les formes més estudiades, expressades a la majoria de teixits i totes dues consten de 61 aminoàcids (aa). S'han identificat diverses isoformes de MT-1. MT-3 es troba al teixit cerebral, té 68 aa i és ric en zinc. De vegades s'anomena factor inhibidor del creixement, GIF. MT-4 s'expressa en queratinòcits i té 64 aa. MT-1 i MT-2 tenen 20 residus de cisteïna (30%), contenen N-acetilmetionina i C-alanina, però sense aromàtics ni histidina. La seqüència d'aminoàcids és única i l'estructura terciària mostra grups metàl·lics. MT-1 i MT-2 tenen dos grups A i B amb quatre i tres metalls, respectivament. El C-terminal forma part del clúster A i el N-terminal de la proteïna forma el Clúster B [16]. Zn, Cd, Hg i Cu representen un 5-10% p/p. L'absorció UV varia en funció del metall lligat, és (en nm) 225 per Zn-MT, 250 per Cd-MT, 300 per Hg-MT i 275 per Cu-MT [14,17].

L'enllaç entre MT i ADN per MT-1, -2, -3, -4 està relacionat amb l'edat; fetus, nounat i adult. Els aspectes de gènere, és a dir, existeixen diferències entre homes i dones. Els nivells de MT són més alts al teixit hepàtic de les dones que als homes. En la deficiència de ferro hi ha un augment de MT-1 a la medul·la òssia i en el ronyó la MT es redueix. Hi ha polimorfisme genètic, amb diversos gens per a MT situats al mateix cromosoma. És possible que estiguin codificant per a funcions MT específiques [14, 17].

La MT està present al fetge, ronyó, orina, plasma i sang. Serveix en diverses funcions, com ara el transport de metalls, per exemple, Cd, Cu, Zn. Un altre paper és en la desintoxicació de metalls, per exemple, Cd, Zn i Hg. Les espècies metàl·liques no lligades a MT són més tòxiques que el metall lligat a MT, aquesta última forma s'acumula als teixits. La MT també serveix com a eliminador de radicals lliures, serveix en l'emmagatzematge de metalls i el metabolisme dels metalls essencials i té funcions relacionades amb la resposta immune. La unió del metall a la MT modifica la genotoxicitat i la carcinogenicitat [14, 17].

La present revisió resumeix evidències experimentals i observacions en humans sobre la unió de proteïnes de Cd a la sang i els teixits. Com que el ronyó s'ha considerat l'òrgan crític en les exposicions a llarg termini al cadmi, es presta especial atenció a les concentracions de Cd, Zn i MT als ronyons i l'aparició de proteinúria tubular. Les dades revisades a les seccions següents provenen d'estudis realitzats durant 50 anys. Tots els estudis sobre animals i humans tenien permís dels comitès ètics corresponents.

Desenvolupament de la investigació en MT des dels anys 700 es va centrar en la purificació, identificació i nomenclatura, caracterització, biologia molecular, confirmació de resultats en toxicologia i caracterització química/bioquímica, discutida durant la primera reunió internacional sobre metalotioneïna el 1978 [18]. El resultat d'aquest taller va ser concloure sobre una terminologia de laproteïna metalotioneïna.

La purificació i identificació de la metalotioneïna en teixits biològics va provocar problemes inicials. A la dècada de 1970, l'homogeneïtzació, la ultrafiltració i la cromatografia en gel eren les formes convencionals de purificació. Es va trobar que l'emmagatzematge dels 105,000 g del sobrenedant en diferents moments i temperatures va influir molt en el resultat de la separació de proteïnes que és important tenir en compte avui. Enregistrament de l'absorbància a 250 i 280 nm, es va controlar la relació que indica la puresa de MT durant la cromatografia en gel. Es va trobar que quan l'emmagatzematge s'havia fet a temperatura ambient, el pic de Cd MT va aparèixer amb un pes molecular més elevat que on el MT s'eluïa normalment quan les mostres es mantenien refrigerades (+5 ◦C). La cromatografia en gel s'ha de realitzar a aquesta temperatura. Tanmateix, afegint mercaptoetanol al sobrenedant, la polimerització es va invertir i el pic de MT es trobava al seu volum d'elució normal. Els nostres intents preliminars d'estudiar MT mitjançant electroforesi en gel de poliacrilamida no van tenir èxit a causa de les dificultats per evitar l'oxidació. L'emmagatzematge en congeladors a baixa temperatura va ser útil. Després d'un procediment de congelació dels sobrenedants d'homogeneïtats de teixit gota a gota en nitrogen líquid i emmagatzematge a menys 65 graus centígrads, es va demostrar que el patró de distribució de la relació d'absorbància i el patró de distribució del cadmi no canviava i semblava el mateix per a les mostres preses directament per separació de proteïnes. Va resultar ser molt eficaç i útil per estudiar Cd i MT en mostres de teixit amb una concentració baixa de tots dos. Alguns estudis van utilitzar el radiomarcatge de MT amb Cd109, que és excel·lent per estudiar concentracions baixes de Cd en teixits biològics [8]. El radiomarcatge amb Cd va demostrar que dels set metalls un zinc sempre havia de formar part de la proteïna. També va explicar l'èxit en els estudis de la unió de Cd a MT i la cinètica de MT a la sang i al plasma. Quan aquests procediments no es van utilitzar, s'han informat a la literatura d'interpretacions errònies i dades enganyoses. La MT liofilitzada es pot emmagatzemar en vials hermètics a -80 ◦ C durant molt de temps sense oxidació de la proteïna.

3. Toxicocinètica del cadmi: paper de les metalotioneïnes

3.1. Captació de CD

L'absorció de Cd de la pell a la sang és limitada després de l'aplicació dèrmica. La inhalació és la via principal d'absorció després de l'exposició a partícules de Cd en l'aire en entorns industrials i també és una via important per als fumadors de tabac. Entre el 7 i el 40 per cent del cadmi inhalat passarà a la sang; els percentatges més alts són vàlids per als compostos de cadmi solubles i el cadmi nanopartículat, per exemple, en el fum de la cigarreta [19]. El Cd s'uneix al MT al teixit pulmonar i el MT és induït per l'exposició al Cd [20]. La unió a MT modifica els efectes tòxics en els teixits pulmonars.

Els estudis en humans sobre l'absorció de Cd del tracte gastrointestinal a la circulació sistèmica van mostrar aproximadament un 5% d'absorció per als homes i un 10% per a les dones. Les dones joves amb baixes reserves de ferro poden consumir fins a un 40 per cent del cadmi dietètic (revisió [3]). Hi ha dades en animals que mostren un percentatge similar d'absorció sistèmica de Cd unit a MT que per a altres espècies químiques de cadmi quan s'introdueixen al tracte gastrointestinal, però la distribució sistèmica és diferent (vegeu la secció 3.2.) i es pren part de la CdMT ingerida. arriba intacte a la sang. L'augment de la captació de cadmi no MT de la dieta es produeix en animals quan la ingesta de ferro, zinc, calci o proteïnes és baixa (revisió [3]). Estudis experimentals van informar que diverses vies per als metalls essencials com DMT 1 [21,22], CaT1 [23] i ZIP8 i ZIP14 [24] estan implicades en l'absorció de Cd. Ohta i Ohba 2020 [25] van citar diversos autors que havien informat de la implicació de vies addicionals en la captació intestinal de cadmi (ZIP4, ZnT1, ATP7A; TRVP6) i van realitzar estudis in vivo en animals amb dosis creixents de Cd2+ oral. i va trobar un augment de les concentracions de Cd relacionat i l'augment de l'expressió gènica de MT-1, MT{-2 i ZIP14, DMT1, ATP7A i TRVP6, especialment al teixit duodenal. El paper exacte d'aquestes proteïnes/transportadors per a l'absorció de Cd encara no està completament aclarit.

3.2. Cd en sang i transport als teixits

Els efectes adversos del Cd es produeixen en gran mesura després de la distribució sistèmica a diversos teixits com els ronyons, l'esquelet i altres òrgans. La transferència a través de la sang és la principal via de distribució. Les baixes concentracions en plasma en combinació amb la sensibilitat insuficient dels mètodes analítics químics van dificultar durant molt de temps la realització d'estudis adequats de la concentració química i la unió de Cd al plasma sanguini. Friberg 1952 [26] va demostrar fa molt de temps que el Cd es troba principalment als glòbuls vermells en animals d'experimentació. L'ús de Cd radiomarcat en combinació amb cromatografia en gel també va oferir una oportunitat per estudiar la unió a proteïnes del plasma [8,27,28].

La figura 1 mostra que després d'una sola dosi de Cd iònic, la unió és inicialment predominantment a proteïnes d'alta massa molecular, probablement albúmina, i a intervals de temps més llargs (96 i 192 h) després de l'administració, una proporció considerable de cadmi plasmàtic es produeix a una mida molecular. de MT [24]. L'aparició de Cd unit a una proteïna de la mida de la metalotioneïna indica un paper important per a aquesta forma d'unió per al transport de Cd al ronyó. Com altres proteïnes molt petites, la MT passa per lamembrana glomerular renala l'orina primària. El CdMT es reabsorbeix posteriorment a les cèl·lules tubulars proximals. El transport de CdMT de la sang a les cèl·lules tubulars renals és ràpid i gairebé complet [8,29]. Altres espècies de Cd, per exemple, Cd-albúmina en el plasma sanguini no entren als ronyons en la mateixa mesura. Un exemple és el diferentacumulació renal de Cden animals alimentats amb CdMT i altres animals alimentats amb clorur de cadmi [30]. Part del CdMT entra a la sang d'aquesta forma, que s'acumula a l'escorça renal mentre que el Cd del CdCl2 s'uneix a l'albúmina a la sang i s'acumula principalment al fetge [27]. Després d'una sola administració de Cd2+, hi ha una redistribució de Cd del fetge al ronyó amb el temps (vegeu el paràgraf següent). Aquesta redistribució està relacionada amb el canvi depenent del temps en la unió al plasma sanguini (figura 1).

Com s'ha esmentat, la concentració de Cd a les cèl·lules sanguínies és considerablement més alta que al plasma. En els experiments descrits a la figura 1, el Cd de les cèl·lules sanguínies era 100 vegades més gran que les concentracions plasmàtiques a les 96 h i més. També es va estudiar la unió de Cd a les cèl·lules sanguínies. Una part important del Cd es va unir a una proteïna amb la mateixa mida molecular que la MT, i no principalment a les fraccions on es va eluir l'hemoglobina [27]. Tot i que la unió de Cd a la petita proteïna de les cèl·lules sanguínies amb la mateixa mida que la MT, no té un impacte immediat en l'acumulació renal de Cd, la descomposició gradual de les cèl·lules sanguínies suposarà un alliberament lent que possiblement també acabi en els túbuls proximals de la sang. el ronyó. Actualment, el paper de la CdMT en el transport de Cd al ronyó és àmpliament acceptat com a probable curs dels esdeveniments també en humans [11], però com assenyalen Thévenod i Wolff [11], no hi ha proves cromatogràfiques en humans. D'altra banda, la MT s'ha detectat mitjançant mètodes immunològics en sèrums de sang humana d'humans normals i exposats laboralment a Cd [31,32] i sembla probable que s'uneixi a Cd. La CdMT es produeix a l'orina humana [31] (vegeu també la secció 3.3). Com s'ha esmentat a la introducció d'aquesta secció, a causa de la sensibilitat limitada dels mètodes d'anàlisi química del Cd, no ha estat possible estudiar la unió del cadmi a les proteïnes plasmàtiques en humans als nivells d'exposició existents. Recentment, Li et al., 2021 [33] van informar que en 11 de les 29 mostres de sang (mitjana de plasma Cd 0,08 ng/mL) semblava que el cadmi estava unit a l'Apo-lipoproteïna A1 (ApoA1). No van poder identificar proteïnes d'unió a Cd en mostres de plasma brut i van utilitzar procediments per eliminar les proteïnes principals del plasma abans d'examinar les proteïnes restants. No està clar si aquests autors van prendre precaucions per evitar l'oxidació i la polimerització de la MT i és possible que els procediments per eliminar les proteïnes principals influïssin en la distribució de Cd entre proteïnes. Seria interessant examinar aquesta possibilitat en futurs estudis.

Figura 1. Unió del cadmi al plasma sanguini. Els panells mostren els resultats de la separació cromatogràfica en gel (G75) (a +5 ◦C) del plasma sanguini de ratolins en diversos moments després de la injecció sc d'una sola dosi de CdCl2 radiomarcat. (A): 20 min després de la injecció, (B): 96 h després de la injecció, (C): 192 h després de la injecció. En el temps més curt (20 min) tot el Cd va aparèixer en un pic de pes molecular elevat (fraccions 12-14). En temps més llargs (B, C), quan la concentració de Cd al plasma era de 9 nanomol/kg, es va detectar una proporció considerable de Cd plasmàtic en un segon pic (fraccions 23-24) a la mida molecular de MT. Línia amb punts: radiocadmi, densitat òptica de línia ininterrompuda 254 nm (OD). (Imatge del dibuix original dels resultats cromatogràfics. Detalls experimentals descrits a [27]).

3.3. Distribució del cadmi entre els òrgans

Després d'una sola exposició a sals inorgàniques de Cd en animals d'experimentació, inicialment hi ha una concentració elevada de Cd al fetge, que disminueix amb el temps. Es produeix una redistribució al ronyó i aquest òrgan mostra més tard la concentració més alta entre els òrgans del cos [34–36]. L'augment de la concentració de Cd renal pot continuar durant mesos després d'una sola exposició. La distribució dels òrgans depèn de la dosi. Després de dosis altes, independentment de la via d'exposició, hi ha una proporció més gran de Cd al fetge que a dosis més baixes. A dosis baixes, l'acumulació al ronyó és més important, per exemple, [37] A més, en exposició a llarg termini, el ronyó té la concentració més alta de Cd [36]. Piscator 1964 [5] i Nordberg et al. [6] va examinar la unió de Cd al teixit hepàtic d'animals experimentals exposats a Cd i va trobar una proporció important de Cd lligada a MT. L'exposició repetida al cadmi va donar lloc a nivells més alts de Cd i MT al fetge, demostrant així que l'exposició al Cd va induir la síntesi de MT en aquest teixit. Els autors van considerar que la unió del cadmi a la MT és d'una importància considerable per a la toxicologia del cadmi. L'exposició al Cd indueix la síntesi de MT-1 i MT{-2 en molts teixits en animals i humans (secció 2). Com s'ha esmentat (figura 1), una proporció de Cd sanguini, tant en l'hemolisat de les cèl·lules sanguínies com en el plasma sanguini, s'uneix a una proteïna semblant a MT. Així, una explicació probable per a la redistribució de Cd del fetge al ronyó és l'alliberament de CdMT del fetge i el transport al ronyó per filtració glomerular i reabsorció en els túbuls renals. El transport de CdMT injectat, aïllat d'animals exposats a Cd, va ser ràpid de la sang al ronyó. Aproximadament el 95 per cent de la dosi injectada és absorbida pels túbuls renals [9,29]. La captació a les cèl·lules tubulars proximals es produeix a través de la megalina: endocitosi mediada pel receptor de cubilina (revisió [11,38]). L'acumulació de Cd en aquestes cèl·lules estimula la síntesi de MT i en aquestes cèl·lules es produeix una reunió contínua a MT. Això explica per què la vida mitjana biològica del Cd en aquestes cèl·lules és tan llarga. En humans, la vida mitjana s'estima entre 10 i 30 anys. Així, a les exposicions de fons, el Cd s'acumula contínuament durant la vida humana. Quan la concentració de Cd a l'escorça renal augmenta, s'arriba a una concentració crítica i apareix una disfunció renal (vegeu la secció 4.1).

La figura 2 descriu un esquema del flux probable de Cd lligat a l'albúmina des del plasma fins al fetge, on la Cd-albúmina s'agafa i es degrada, el Cd2+ alliberat indueix la síntesi de MT i s'uneix a MT recentment sintetitzat.

Figura 2. Esquema bàsic de flux de Cd al cos que demostra el paper de les formes d'unió en la síntesi i degradació de sang i MT. aa, aminoàcids; Alb, albúmina GSH, glutatió; MT, metalotioneïna. Modificat de [39]

Així, en exposició contínua, la CdMT és la forma dominant de Cd al fetge. Posteriorment, una petita proporció de CdMT hepàtica entra al plasma des d'on es filtra a través de la membrana glomerular i es recull als túbuls renals on es pot produir danys cel·lulars (secció 4.1). Presentat per primera vegada el 1984 per un dels autors actuals [39], aquest esquema ha estat àmpliament acceptat i recolzat per dades aportades per altres científics.

Chan et al., 1993 [40] van proporcionar suport per al transport de CdMT del fetge al ronyó mostrant una captació gradual de Cd als ronyons després del trasplantament de fetges que contenen Cd a rates no exposades a Cd. Liu et al., 1996 [41] i Liu i Klaassen 1996 [42] van mostrar diferències en la cinètica de Cd entre ratolins transgènics (MTnull) i de tipus salvatge. En els ratolins MTnull, l'eliminació de Cd va ser molt més ràpida que en els ratolins de tipus salvatge. Les concentracions de Cd al ronyó van augmentar amb el temps en ratolins de tipus salvatge, però no en ratolins MTnull. Aquestes observacions donen suport al paper de la MT en la retenció de teixits i el transport de cadmi al ronyó. Sabiolic et al va presentar una revisió de l'evidència actualment disponible, donant suport general a l'esquema explicatiu descrit a la figura 2, però que inclou informació detallada i actualitzada sobre les vies bioquímiques que expliquen la cinètica i la toxicodinàmica del Cd. [43]-el lector es remet a aquesta revisió per obtenir més detalls.

Com a resultat de la unió de MT i dels esmentats canvis de distribució relacionats amb el temps, els humans adults amb exposicions a llarg termini i de baix nivell, per exemple, exposicions de fons a Suècia, tenen el 50 per cent de la càrrega corporal de Cd als ronyons. Al ronyó, la concentració més alta de Cd es troba a l'escorça renal (revisió [3])

3.4. Excreció de cadmi-Vida mitjana biològica

Cd indueix la síntesi de MT al fetge, ronyó i altres teixits (Seccions 1 i 2) i una gran proporció del teixit Cd s'uneix a MT i queda atrapat als teixits d'aquesta forma. Això explica la llarga semivida biològica del cadmi en els teixits dels humans i dels animals. Només 0.01-0,02 per cent per dia de la càrrega corporal de Cd s'excreta per l'orina i les femtes. La semivida biològica del Cd en els teixits humans és molt llarga en la fase d'acumulació de Cd al ronyó. Quan el nivell de Cd a l'escorça renal arriba a una concentració que provoca una disfunció tubular renal (vegeu la secció 4.1), l'excreció urinària de Cd augmenta dràsticament i la vida mitjana del Cd al ronyó disminueix.

En la fase d'acumulació, la vida mitjana en teixits humans com els músculs, l'escorça renal i el fetge és de 10 a 30 anys, segons estimacions basades en estudis de teixits humans i patrons d'excreció. A la sang, hi ha un component ràpid (100 dies) i un component lent (7-16 anys) que descriuen els nivells decreixents després de la cessació de l'exposició laboral en humans. En animals, la vida mitjana en el plasma sanguini canvia des dels minuts immediatament després de l'exposició fins als dies en temps d'observació posteriors (revisat a [3]). Akerstrom et al., 2013 [44] van informar d'una vida mitjana a l'escorça renal humana de 23 anys a una concentració de Cd de l'escorça renal de 8 mg/kg i 43 anys a 23 mg/kg. La retenció més llarga probablement està relacionada amb una inducció més eficient de la síntesi de MT als nivells de Cd una mica més alts. Les concentracions de Cd als ronyons dels humans grans disminueixen després dels 60 anys, possiblement a causa de la inducció de MT menys eficient en els grups d'edat.

L'excreció urinària de Cd es produeix mitjançant la transferència de Cd dels túbuls renals a l'orina i per l'excreció d'una petita proporció de filtrat glomerular que no s'incorpora a les cèl·lules tubulars renals, tal com indiquen els experiments amb animals (revisats a [3] i a la secció 3.2). En la fase d'acumulació, abans que s'indueixi dany tubular renal, urinariEl Cd és un bon indicador de la càrrega renal i corporalde Cd. Quan s'arriba a un nivell de cadmi tòxic als túbuls renals, la reabsorció tubular es veurà afectada i l'excreció urinària de Cd augmentarà dràsticament. La relació entre el Cd del ronyó i el Cd de l'orina canvia quan s'indueix una disfunció tubular. El Cd urinari està en gran mesura lligat a MT tant en la fase d'acumulació com quan hi ha disfunció tubular [31,45-47] vegeu també la secció 4.2)

3.5. Model toxicocinètic d'acumulació de cadmi als ronyons

Tot i que s'està discutint si els efectes adversos del Cd sobre els ronyons o l'esquelet s'han de considerar com a efectes crítics, és a dir, efectes que es produeixen a les exposicions externes més baixes, els efectes sobre els ronyons es produeixen a exposicions baixes i encara es consideren efectes crítics. 19]. Kjellstrom i Nordberg 1978 [48] van presentar un model toxicocinètic i multicompartiment per a la cinètica i l'acumulació de Cd als ronyons basat en la identificació d'un paper crucial de MT, en gran part tal com es descriu a la figura 2 (vegeu també [49]). Choudhury et al., 2001 [50] van desenvolupar aquest model encara més, utilitzant evidències posteriors. El model esmenat en combinació amb càlculs basats en la distribució de la concentració crítica de Cd a l'escorça renal s'ha utilitzat amb èxit en avaluacions de risc per Diamond et al., 2003 [51], ATSDR 2012 [52] i la Unió Internacional sobre Pure. i Química Aplicada 2018 [19]. En aquest darrer document, aquests càlculs del model van proporcionar una perspectiva sobre els resultats dels estudis epidemiològics. Els càlculs mostren que el nivell d'exposició més baix de Cd que dóna lloc adisfunció renalés molt baixa.

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ACONSEGUIR EXTRACTE DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL AMB 25% ECHINACOSIDE I 9% ACTEOSIDE PER A LA INFECCIÓ RENOLÓ