El llegat de Metchnikoff: la naturalesa displàstica de la immunitat innata en les síndromes mielodisplàstiques

Fa més d'un segle, les investigacions a la vora del mar de Metchnikoff sobre la resposta d'un organisme eucariota a la inflamació induïda van conduir a l'inici de la nostra comprensió del sistema immunitari innat.1 El desequilibri dels components limfoides/macròfags d'aquest sistema en les síndromes mielodisplàstiques (SMD) genera un efecte advers. medi immunològic per al desenvolupament de trastorns autoimmunes en aquest espectre de malalties.

El sistema immunitari innat és una força de defensa immune amb la qual neix el cos humà. Pot identificar i atacar patògens estrangers que envaeixen el cos produint una sèrie de substàncies antibacterianes i fagòcits, per protegir el cos humà de malalties i infeccions. La immunitat és la suma de totes les defenses immunitàries del cos, incloent el sistema immunitari innat i el sistema immunitari adquirit. A més de la immunitat innata, també hem de parar atenció a la millora de la immunitat diària. A partir dels recursos, hem trobat que Cistanche pot millorar la immunitat i es pot utilitzar com a suplement dietètic diari. Cistanche conté diversos ingredients biològicament actius, com ara polisacàrids i dos bolets, Huangli, etc. Aquests ingredients poden estimular diverses cèl·lules del sistema immunitari i augmentar la seva activitat immune.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

Tenint en compte la contribució inherent de les cèl·lules mieloides i limfoides a la immunitat innata, no és d'esperar que la desregulació d'aquestes cèl·lules tingui un impacte en els trastorns crònics de la sang mieloide clonal, especialment en el SMD.2 Les citopènies i el potencial de progressió d'aquests trastorns es generen principalment per les seves anomalies immunològiques, el microambient inflamatori de la medul·la òssia, l'estat de mutació de les cèl·lules mare hematopoètiques i la vulnerabilitat a les citocines inhibidores.

Diversos estudis epidemiològics i clínics han demostrat una incidència augmentada ({0}} per cent ) de trastorns autoimmunes i inflamatoris en associació amb el SMD,3-5 que van des de manifestacions hematològiques limitades, com l'anèmia hemolítica autoimmune i la púrpura trombocitopènica immune, fins a malalties sistèmiques que afecten diversos òrgans, com ara vasculitis, malalties del teixit connectiu, artritis inflamatòria i malalties neutròfiles.3-5 Alguns d'aquests trastorns poden estar associats a resultats adversos (p. ex., vasculitis) o progressió del SMD. Per contra, els pacients amb trastorns autoimmunes tenen més probabilitats de desenvolupar SMD que els membres de la població general.6

Els estudis que avaluen els processos biològics alterats que impliquen la immunitat innata que subjacent a la connexió d'aquestes malalties neoplàsiques i autoimmunes/inflamatòries han proporcionat informació important sobre la patogènesi de la seva coaparició. Les cèl·lules T reguladores (Treg) tenen un paper crític en el control de la inflamació i els trastorns autoimmunes7 i estan presents amb una alta freqüència a la medul·la òssia.

En els SMD de menor risc, es va demostrar que el nombre de Treg es va reduir, la qual cosa va permetre potencialment l'aparició de respostes autoimmunes, incloses les dirigides contra el clon displàstic.8 A més, es va demostrar per separat que hi ha interleucina (IL){{ 2}} produint cèl·lules T i nivells sèrics elevats de les citocines proinflamatòries IL-7, IL12, RANTES i interferó- en el MDS de menor risc.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90 per cent de monòcits de tipus clàssic,9 que, després de l'estimulació amb patògens, produeixen nivells elevats d'una àmplia gamma de citocines, inclòs el factor estimulant de colònies de granulòcits, proteïnes inflamatòries IL-10, CCL2, IL{-6 i S100. . Aquestes últimes proteïnes es generen en resposta a l'activació de la piroptosi, un procés de mort cel·lular mediat per l'inflamsoma en els trastorns clonals mieloides.2 Augment de la resposta de les cèl·lules precursores hematopoètiques de CMML neoplàsiques a les citocines inflamatòries microambientals, com ara el factor estimulant de colònies granulòcits-macròfags, també s'ha demostrat.

La mida d'una població cel·lular està orquestrada per l'apoptosi, una forma ordenada de mort cel·lular programada, que es produeix de manera variable durant les diferents etapes de la trajectòria d'una malaltia. Tanmateix, en l'entorn clínic on es produeixen trastorns inflamatoris, la piroptosi generada pels inflamasomes activats també contribueix substancialment a la mort cel·lular en MDS.2 Els inflamasomes són una classe de complexos de poliproteïnes intracel·lulars compostes principalment per un sensor, una proteïna adaptadora i un efector. 10,11 El domini d'unió de nucleòtids (NOD), com el receptor NLRP3, és un sensor citosòlic sensible a redox que recluta la proteïna adaptadora ASC (proteïna semblant a la molla associada a l'apoptosi que conté un domini de reclutament de caspasa). NEK7, un membre de la família de cinases relacionades amb NIMA (NEK), està implicat en el control de la funció efectora de l'inflamsoma.12

En resposta a diversos estímuls patògens que desencadenen una cascada de reaccions aigües avall, l'homeòstasi cel·lular desordenada, inclosa la disfunció mitocondrial i la senyalització del receptor de peatge mitjançant espècies reactives d'oxigen (ROS) són senyals que regulen l'activació de l'inflamsoma NLRP3 mediada per NEK7-.{{2 }} Aquesta interacció al seu torn provoca la polimerització de l'ASC en grans agregats citoplasmàtics anomenats taques d'ASC, que permeten l'acoblament i l'activació de la caspasa-1, que produeix IL-1 i IL-18 (interferó) madurs - factor inductor) citocines proinflamatòries que es secreten a l'espai extracel·lular com a efectors inflamatoris de la piroptosi.

En aquest número d'Haematologica, Wang et al.13 descriuen la presència al plasma d'un marcador (taques ASC) de mort de cèl·lules piroptòtiques generada per l'activació de l'inflamsoma dins de cèl·lules de medul·la òssia MDS de pacients tractats amb eritropoietina recombinant i lenalidomida. Els autors van utilitzar la microscòpia confocal i electrònica per visualitzar i citometria de flux per quantificar aquestes taques, que s'alliberen després de la citòlisi i circulen per la sang perifèrica durant períodes prolongats a causa de la seva resistència inherent a la degradació.

Proporcionen dades que suggereixen la utilitat potencial d'aquestes mesures per definir l'activació de l'inflamsoma, identificada per aquest biomarcador piroptòtic (taques ASC) i suggereixen que aquesta característica, juntament amb una avaluació dels nivells d'eritropoietina sèrica, pot representar un mètode per detectar pacients amb MDS de menor risc. l'anèmia del qual podria beneficiar-se del tractament amb lenalidomida i eritropoietina. Aquestes troballes proporcionen un enfocament potencialment útil per a l'avaluació clínica de la inflamació. Tanmateix, requereixen una confirmació addicional, especialment pel que fa a la seva especificitat i sensibilitat a la resposta dels pacients amb MDS a la teràpia.

Hi ha una base genètica per als fenòmens inflamatoris que contribueixen a algunes de les condicions clíniques associades al SMD. Tant les mutacions germinals com les somàtiques s'han associat amb malalties inflamatòries associades al mieloide, inclosa la síndrome de Schwachman-Diamond, una malaltia hereditària autosòmica recessiva amb insuficiència medul·lar òssia i símptomes inflamatoris, i la síndrome periòdica associada a criopirina restringida al mieloide (CAPS), una malaltia autoinflamatòria. malaltia relacionada amb mutacions en el gen NLRP3.14 Els polimorfismes en aquest gen poden tenir un paper en les característiques clíniques inflamatòries variables en pacients amb MDS. Les mutacions del gen TET2 i d'empalmament, comunes en MDS, contribueixen a l'expressió gènica inflamatòria en macròfags i s'associen a comorbiditats inflamatòries cardiovasculars. La transformació leucèmica aguda és més freqüent en pacients amb SMD amb característiques autoinflamatòries que en aquells sense.

Recentment, s'ha atribuït una malaltia autoinflamatòria clínicament greu associada amb MDS i altres trastorns mieloides anomenada síndrome VEXAS (caracteritzada per vacúols en precursors mieloides, funció anormal de l'enzim ubiquitinador E1-, lligat a X, trastorns autoinflamatoris, mutació somàtica). una mutació somàtica en el gen UBA1.15 Aquest trastorn ha escapat a molta atenció clínica prèvia ja que el gen no és capturat per la majoria dels panells de mutació de seqüenciació de la propera generació actuals.\

El tractament dels pacients amb MDS amb components immunològics i inflamatoris alterats ha estat problemàtic. Algunes malalties associades, com ara CAPS i síndrome de Schnitzler amb activació de NLRP3, IL-1 i antagonistes del receptor IL1 han estat beneficioses en el tractament de la malaltia i ara s'estan considerant per a SMD.11,12,16 Tot i que alguns pacients amb SMD amb tots dos els elements de la malaltia poden respondre a la teràpia amb agents hipometilants o a antagonistes de IL-1 o IL{-6 o els seus respectius receptors, aquests fàrmacs semblen tenir només efectes temporals en aquest context de malaltia; no obstant això, poden ser estalviadors d'esteroides com a ajuda per a la gestió dels símptomes.17

S'han avaluat altres dianes moleculars per al tractament d'aquests pacients, inclosa la inhibició del receptor Toll o la senyalització de la tirosina quinasa Bruton.2 El component NEK7 descobert més recentment de l'activació de NLRP3 pot proporcionar un objectiu nou per als inhibidors del braç efector aigües amunt de l'inflamsoma.12 A més, donat el paper important de Treg en el control de la inflamació i la seva deficiència en pacients amb MDS de baix risc, la consideració de l'ús de Treg com a característica dels enfocaments terapèutics cel·lulars per a aquests pacients pot resultar valuós en aquesta malaltia neoplàsica amb una immunitat innata alterada.18

Així, l'article de Wang et al.13 anuncia mètodes per millorar la comprensió dels mecanismes patògens subjacents a les interaccions crítiques entre la inflamació i la neoplàsia mieloide. Aquests avenços haurien de facilitar el desenvolupament d'enfocaments més efectius per al tractament de la immunitat innata displàstica implicada en la naturalesa hematoinflamatòria del SMD.

Divulgacions

No hi ha conflictes d'interessos per revelar.

Referències

1. Gordon S. Elie Metchnikoff: pare de la immunitat natural. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, Llista A. El paper central de la senyalització inflamatòria en la patogènesi de les síndromes mielodisplàstiques. Sang. 2019;133(10): 1039-1048.

3. Mekinian A, Grignano E, Braun T, et al. Manifestacions inflamatòries i autoimmunes sistèmiques associades a síndromes mielodisplàsiques i leucèmia mielomonocítica crònica: un estudi retrospectiu multicèntric francès. Reumatologia (Oxford). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Fenòmens autoimmunes paraneoplàstics en pacients amb síndromes mielodisplàstiques: resposta a la teràpia immunosupressora. Br J Haematol. 1995;91(2):403-408.

5. De Hollanda A, Beucher A, Henrion D, et al. Manifestacions sistèmiques i immunitàries en la mielodisplàsia: un estudi retrospectiu multicèntric. Cura de l'artritis Res (Hoboken). 2011;63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE, et al. Associació de teràpia per a malalties autoimmunes amb síndromes mielodisplàsiques i leucèmia mieloide aguda. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Cèl·lules T reguladores en càncer. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J, et al. CD4 més CD25 alt Foxp3 més cèl·lules T reguladores en la síndrome mielodisplàstica. Sang. 2007;110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V, et al. Repartició característica dels subconjunts de monòcits com a signatura diagnòstica de la leucèmia mielomonocítica crònica. Sang. 2015;125(23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu EA, et al. L'inflamsoma NLRP3 funciona com a impulsor del fenotip de la síndrome mielodisplàstica. Sang. 2016;128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang YX, Meng X, et al. NLRP3: un objectiu terapèutic prometedor per a malalties autoimmunes. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: un objectiu terapèutic potencial per a malalties relacionades amb NLRP3-. Tendències de la biociència. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF, et al. Els biomarcadors piroptòtics duals prediuen la resposta eritroïdal en les síndromes mielodisplàstiques no del(5q) de baix risc tractades amb lenalidomida i eritropoietina recombinant. Hematològics. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Trastorns autoinflamatoris monogènics: visió general conceptual, fenotip i enfocament clínic. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Mutacions somàtiques en UBA1 i malaltia autoinflamatòria greu d'inici de l'adult. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA A, van de Meer J. Tractament de la inflamació bloquejant la interleucina-1 en un ampli espectre de malalties. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian A, Grignano E, et al. Eficàcia de l'azacitidina en trastorns autoimmunes i inflamatoris associats a síndromes mielodisplàsiques i leucèmia mielomonocítica crònica. Leuk Res. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y, et al. Cèl·lules T reguladores en el tractament de la malaltia. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(11): 823-844.

Pere L. Greenberg

Stanford Cancer Institute, Stanford, CA, EUA

Correu electrònic: PETER L. GREENBERG - peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

For more information:1950477648nn@gmail.com