Consorci mexicà d'investigació del càncer colorectal (MEX-CCRC): etiologia, diagnòstic/pronòstic i teràpies innovadores part 1

Resum:

L'any 2013, reconeixent que el càncer colorectal (CCR) és la segona causa de mort per càncer a nivell mundial i que era una malaltia desatesa que augmentava ràpidament a Mèxic, la comunitat d'investigadors de la Unitat de Recerca en Biomedicina de la Facultat d'Estudis Superiores Iztacala de la La Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) va establir un consorci intramuros que implica un grup multidisciplinari d'investigadors, tècnics i estudiants de postgrau per contribuir a la comprensió d'aquesta patologia a Mèxic.

Hi ha una estreta connexió entre el càncer i la immunitat humana. El sistema immunitari humà és un conjunt de processos fisiològics i bioquímics complexos i altament coordinats, que poden protegir el cos humà de l'amenaça d'infeccions i malalties, i és un dels sistemes més importants per a l'autoprotecció del cos. Però quan el nostre sistema immunitari està compromès, el nostre cos es torna més vulnerable a molts tipus diferents de malalties, inclòs el càncer.

I per a molts pacients amb càncer, el seu sistema immunitari ja està compromès. Per tant, millorar la immunitat pot prevenir eficaçment el càncer i altres malalties. Els estudis han demostrat que els aliments rics en fruites, verdures i cereals poden ajudar a millorar la immunitat. Aquests aliments contenen moltes vitamines, oligoelements i altres nutrients, que ajuden a millorar la vitalitat de les cèl·lules immunitàries, millorant així la força de resistència del cos.

A més, l'exercici físic adequat també pot ajudar a millorar la immunitat. L'exercici adequat pot afavorir la circulació sanguínia, millorar la funció cardiopulmonar, augmentar el metabolisme corporal, reduir l'acumulació de toxines al cos i, per tant, millorar l'eficiència del sistema immunitari.

El més important és que mantenir una actitud positiva pot ajudar les persones a prevenir moltes malalties, inclòs el càncer. Els factors psicològics hi tenen un impacte important. Una bona actitud pot promoure el funcionament normal de les funcions corporals i millorar la immunitat del cos.

En resum, la millora de la immunitat pot prevenir eficaçment l'aparició de malalties com el càncer. Els bons hàbits de vida i la mentalitat són molt importants per a la salut del sistema immunitari. Per tant, hem de fer tot el possible per mantenir una alimentació saludable, exercici moderat i una actitud positiva, per millorar la nostra immunitat i protegir la nostra salut. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat, perquè la cendra de carn conté una varietat de components biològicament actius, com ara polisacàrids, dos bolets, Huang Li, etc. Aquests components poden estimular el sistema immunitari. Diversos tipus de cèl·lules del sistema augmenten la seva activitat immune.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

 
Aquest article tracta sobre el treball desenvolupat pel Consorci Mexicà d'Investigació del Càncer Colorrectal (MEX-CCRC): com es va crear el Consorci, els seus membres i els seus objectius a curt i llarg termini. A més, és una narració dels èxits d'aquest projecte. Finalment, reflexionem sobre les possibles estratègies contra el CCR a Mèxic i contrastem totes les dades presentades amb una altra estratègia internacional per prevenir i tractar el CCR. Creiem que s'han de mantenir les característiques del Consorci per iniciar una estratègia nacional, i les dades informades podrien ser útils per establir futures col·laboracions amb altres països d'Amèrica Llatina i del món.

Paraules clau:

Consorci Mexicà d'Investigació del Càncer Colorrectal (MEX-CCRC); càncer de colon; diagnòstic de càncer colorectal; pronòstic del càncer colorectal; teràpia del càncer colorectal; resposta immune antitumoral.

1. El problema

El CCR ocupa el tercer lloc en incidència i és la segona causa de mort per càncer a tot el món, amb més d'1,9 milions de casos estimats per al 2020 [1]. La majoria dels epidemiòlegs consideren que els casos de CCR arribaran als 3,2 milions el 2040 [2].

A Mèxic, la taxa de mortalitat per CCR ha augmentat anualment un 2,7% per als homes i un 1,3% per a les dones [3]. En particular, els registres de mortalitat associats al CCR per a ambdós sexes mostren que entre 1990 i 2020 va augmentar un 489 per cent. Una cosa semblant està passant en altres països llatinoamericans (figura 1a, b), on la incidència i la mortalitat del CCR augmenten ràpidament a causa d'un estil de vida més sedentari i dels mals hàbits alimentaris.

Al mateix temps, els EUA i el Canadà van aplicar estratègies de detecció precoç de cribratge que semblen ajudar a conduir a un estat estable de morts per CCR. Així, la qualitat dels exàmens endoscòpics així com la seva aplicació precoç s'hauria de millorar als països llatinoamericans com un pas endavant per detectar el CCR en etapes primerenques i reduir-ne la incidència i la mortalitat.

Tot i que a Mèxic la detecció adequada per a un diagnòstic precoç i un tractament adequat i oportú del CCR és responsabilitat del sistema sanitari estatal, el suport a la investigació per al descobriment de biomarcadors i el desenvolupament de noves teràpies ajudarà a millorar aquesta responsabilitat.

En aquesta revisió, hem resumit les troballes recents realitzades pel Mex-CCRC, un grup multidisciplinari d'investigadors mexicans centrat en la investigació del CRC. El nostre primer objectiu va ser aprofundir en la comprensió de tres aspectes de la malaltia: l'etiologia, el diagnòstic i el pronòstic, i la teràpia a nivell biomèdic bàsic per ampliar el coneixement d'aquesta malaltia.

2. Creació del Consorci

Al voltant de 2013, la investigació bàsica i clínica sobre CCR era gairebé inexistent a Mèxic. Una recerca bibliogràfica de trenta anys (1983-2013) sobre estudis de CRC va donar com a resultat només uns quants articles originaris de Mèxic. La majoria dels informes de casos eren d'hospitals mexicans i es van trobar alguns estudis d'investigació originals. Així, una malaltia creixent i important com és el CCR ha alimentat el nostre grup per generar nou coneixement en aquest camp.

Per això, des de l'any 2013, un grup d'investigadors ha decidit treballar en alguns projectes per donar llum a la recerca biomèdica bàsica sobre CCR, consolidant així el MEX-CCRC, que treballa per ajudar a entendre els mecanismes que intervenen en el desenvolupament i la prevalença del CCR, des dels factors de risc fins a possibles noves teràpies (figura suplementària S1).

En aquesta revisió, comentem les nostres contribucions fins ara i tractem diversos factors associats al desenvolupament de CRC des de diferents punts de vista. Actualment ens estem aventurant en l'estudi amb pacients humans, on en alguns casos volem aplicar i/o aprofundir en els resultats de la nostra investigació.

3. Antecedents

Els factors que donen lloc al CCR són múltiples i poden ser extrínsecs, com l'estil de vida, i intrínsecs, com ara l'acumulació irreversible de noves mutacions, mutacions preexistents de la línia germinal o inflamació crònica i persistent [3].

Tanmateix, més de la meitat dels casos i morts relacionats amb el CCR són atribuïbles a factors de risc modificables, com ara el tabaquisme, les dietes riques en aliments processats, el consum d'alcohol, la inactivitat física i el sobrepès [4]. A més, les afeccions inflamatòries cròniques, caracteritzades per un reclutament i activació excessius de cèl·lules del sistema immunitari, com les malalties inflamatòries intestinals (EII), que inclouen la colitis ulcerosa, augmenten el risc de desenvolupar CCR en 2-3- vegades. 5–7].

Està àmpliament acceptat que el CCR es produeix després que el teixit sa progressa a pòlips precancerosos que poden donar lloc al tumor maligne característic del CCR. És important tenir en compte que les mutacions en el gen APC inicien entre el 80 i el 90 per cent dels pòlips i tumors CRC [8].

No obstant això, les vies exactes implicades en la transformació del pòlip a tumor no s'entenen completament [9]. A l'inici i a les primeres etapes del CCR, és asimptomàtic; no obstant això, en el moment en què es manifesten els símptomes, la majoria dels pacients es troben en estadis avançats de la malaltia, amb un pronòstic pitjor que en estadis primerencs.

Aproximadament el 25 per cent dels pacients són diagnosticats amb CCR en una etapa localment avançada, i prop del 50 per cent desenvoluparà metàstasi, cosa que provocarà dificultats en el tractament i morts posteriors relacionades amb el CCR [10,11].

És important destacar que a tot el món, la majoria dels programes de diagnòstic es basen en la detecció de pòlips o tumors al còlon [12]. Per tant, la detecció precoç i l'eliminació oportuna dels pòlips precancerosos prevenen metàstasis, redueixen la mortalitat i milloren el pronòstic i la qualitat de vida [13].

S'han implementat diferents tractaments basats en quimioteràpies citotòxiques per combatre el CCR suprimint el creixement tumoral i la metàstasi. Malgrat això, la probabilitat de supervivència del pacient durant més de cinc anys és baixa a causa de la prevalença de la resistència tumoral innata o adquirida, que es produeix en aproximadament el 90 per cent dels pacients amb càncer metastàtic [14,15].

4. Aportacions del Consorci d'Investigació del Càncer Colorrectal de Mèxic

4.1. Etiologia

4.1.1. Microbiota

Estudis recents s'han centrat a avaluar l'efecte de la manipulació dels nutrients a la dieta i com podrien estar implicats en la prevenció i el tractament del CCR [16].

Per exemple, les preferències dietètiques influeixen en factors que alteren la composició de la microbiota hoste [17]. Així, la gestió de la dieta mitjançant la inclusió d'aliments com ara fruites, cereals integrals, productes lactis i verdures pot reduir la incidència de CRC a tot el món perquè hi ha prou evidència del seu paper preventiu en el desenvolupament del càncer de còlon associat a la colitis (CAC) [18]. La dieta mediterrània inclou la majoria dels aliments esmentats anteriorment i s'ha associat amb un risc reduït de desenvolupar CCR (Figura 2a) [19].

D'una banda, l'anàlisi del microbioma intestinal de donants sans que consumeixen una dieta mediterrània va revelar que la seva microbiota presenta una major abundància dels fils Verrucomicrobia i Bacteroidetes, que afavoreixen un microambient antiinflamatori. D'altra banda, es van detectar quantitats més baixes dels fils Firmicutes, Euryarchaeota i Fusobacteria en el microbioma intestinal d'aquests donants sans.

En canvi, els pacients amb malaltia inflamatòria intestinal (MII) o CRC mostraven una major abundància de membres de la microbiota que promouen un entorn proinflamatori, inclosos els phyla Proteobacteria, Fusobacteria i Euryarchaeota. A més, els pacients amb IBD van mostrar una major abundància de Firmicutes i Actinobacteria, però una menor abundància de Verrucomicrobia que els subjectes sans [20].

A més, aquests patrons de composició de la microbiota eren similars en pacients amb immunodeficiència variable comuna, on quantitats més altes de fils proinflamatoris (Firmicutes, Actinobacteria i Verrucomicrobia) es van associar amb la disbiosi intestinal [21]. Aquestes troballes posen de manifest la rellevància dels hàbits dietètics en la relació entre el sistema immunitari i la microbiota intestinal.

Figura 2. Factors d'estil de vida que augmenten el risc de desenvolupar CCR. (a) Efectes de dietes poc saludables. inclouen dany directe a les cèl·lules epitelials, canvis en la composició de la microbiota intestinal i augment de la fletxa) en bacteris proinflamatoris que condueixen a la disbiosi. Aquests efectes es poden millorar amb el diòxid de titani de qualitat alimentària (E171). (b) La disbiosi augmenta el potencial d'una IBD (fletxa vermella), com la colitis crònica, en què la inflamació crònica danya les cèl·lules epitelials (fletxa vermella). A més, E171 pot afectar l'expressió de gens associats amb l'estrès oxidatiu i les vies de reparació de l'ADN. A més, la deficiència primerenca de STAT1 va millorar el dany i la proliferació de les cèl·lules del còlon. (c) L'efecte combinat d'aquest procés atreu les cèl·lules immunitàries per detectar i eliminar les cèl·lules transformades (vermell) No obstant això, la deficiència de MIF redueix el nombre de macròfags reclutats al lloc i l'E171 pot perjudicar la resposta immune. La deficiència de STAT1 condueix a un augment de la infiltració de neutròfils, que agreuja la inflamació.

A més, la deficiència d'IL4Ra condueix a la polarització dels macròfags M1. augmentant la inflamació (fletxa vermella). d) Els mecanismes d'inici i promoció del càncer poden incloure la detecció reduïda de cèl·lules transformades pel concert d'alteracions immunes (en blau), que condueixen a una major proliferació cel·lular i creixement tumoral. A més, en aquesta etapa, diversos miRNAs s'expressen de manera diferent (fletxa vermella) i lligats estan a la tumorigènesi. Creat amb BioRender.com.accessed el 27 de juny de 2022.

4.1.2. Obesitat

Un dels principals factors de risc per desenvolupar CCR tant en homes com en dones són els hàbits alimentaris que, entre altres alteracions, augmenten la incidència de sobrepès i obesitat. L'obesitat es considera una epidèmia a diversos països desenvolupats, convertint-se en una malaltia preocupant ja que està relacionada amb un augment del risc de patir malalties cardiovasculars, diabetis i diversos tipus de càncer, entre els quals destaca el CCR. Tanmateix, aquesta associació sembla ser més forta entre els homes [22].

Although a body mass index (BMI) greater than 25 (>25) s'associa amb un major risc de desenvolupar CCR [23,24], s'ha informat que la supervivència dels pacients amb càncer gàstric és independent de l'IMC. Els pacients amb IMC > 25 tenien millors pronòstics i taxes de supervivència que aquells amb IMC < 25, cosa que suggereix la participació de mecanismes més complexos que els índexs nutricionals associats a la mortalitat per càncer [25].

Estudis recents indiquen que el sobrepès i l'obesitat podrien conduir al CCR a causa d'un estat crònic d'inflamació afavorit per les adipocines desregulades, els mediadors inflamatoris i altres factors, com la infiltració de cèl·lules immunitàries [26]. Tanmateix, la relació de l'hoste i la microbiota no s'entén del tot.

4.1.3. Additius alimentaris

El diòxid de titani de qualitat alimentària millora la formació de tumors al còlon.

El diòxid de titani de qualitat alimentària (TiO2) és una barreja de micro i nanopartícules utilitzada com un dels additius alimentaris més comuns a la indústria alimentària com a colorant per a sopes, formatges, salses i fleques, així com productes farmacèutics [27].

No obstant això, aquest additiu alimentari s'ha utilitzat com a pigment industrial, principalment en pintures, durant més de sis dècades. Recentment, la nanotecnologia ha disminuït la mida de les partícules de diòxid de titani, donant lloc a l'ús de TiO2 nanomètric. Malauradament, les partícules nanomètriques poden arribar a zones més profundes del tracte respiratori, donant lloc a la translocació del torrent sanguini.

La inflamació sostinguda i l'estrès oxidatiu són els principals contribuents a les alteracions dels teixits en models experimentals d'inhalació. L'any 2009, l'Agència Internacional per a la Recerca en Càncer (IARC) va classificar el TiO2 (també anomenat E171) en el grup 2B com a possible carcinogen per als humans per inhalació. Aleshores, la preocupació pels efectes adversos del TiO2 de qualitat alimentària va arribar immediatament a la comunitat investigadora.

El nostre consorci va investigar si l'exposició oral a l'E171 podria agreujar la formació de tumors de còlon mitjançant el model murí CAC. En aquest model, imitem les condicions en què un ésser humà podria tenir una malaltia intestinal preexistent causada per factors genètics o un estil de vida en què les dietes riques en greixos o hidrats de carboni podrien promoure entorns proinflamatoris associats al desenvolupament del tumor de còlon (figura 2a).

Utilitzant el model AOM/DSS CAC, vam demostrar que l'E171 administrat a una dosi equivalent humana (5 mg/kg/dia) augmentava l'expressió dels marcadors de progressió tumoral al còlon de ratolins amb CRC [28]. Aquest informe va ser la primera evidència de l'E171 com a potenciador de tumors al còlon. Més tard, Bettini i el seu grup van demostrar que l'administració d'E171 durant 100 dies va induir lesions preneoplàstiques colòniques en el model AOM/DSS [29].

Més recentment, vam avaluar la desregulació gènica i vam descobrir que E171 induïa alteracions en l'expressió de gens implicats en la resposta del sistema immunitari, l'estrès oxidatiu i la reparació de l'ADN, així com gens implicats en el desenvolupament de càncers, com el CRC [30]. ]. A més, una de les troballes clau va ser el dany cromosòmic evidenciat pels micronuclis induïts per E171-a les cèl·lules del còlon [31].

Basant-se en l'evidència esmentada anteriorment i en estudis addicionals, l'Agència Francesa per a l'Alimentació i el Medi Ambient i la Seguretat de la Salut Laboral (ANSES) va prohibir aquest additiu alimentari el 2019. A més, l'Autoritat Holandesa de Seguretat dels Aliments i Productes de Consum (NVWA) va emetre un dictamen sobre els possibles efectes sobre la salut sobre el sistema immunitari del consum excessiu de TiO2. L'any 2020, l'Autoritat Europea de Seguretat Alimentària (EFSA) va indicar que l'E171 podria deixar de ser considerat segur quan s'utilitza com a additiu alimentari a causa del seu potencial genotòxic.

El nostre grup també va investigar alguns altres efectes adversos del consum oral d'E171 i vam observar un comportament semblant a l'ansietat. Hem trobat que l'E171 és un potenciador de la malaltia hepàtica induïda per una dieta alta en greixos [32]. Per tant, cal dilucidar completament el mecanisme pel qual l'E171 millora patologies com el càncer.

4.2. Diagnòstic i pronòstic

4.2.1. Detecció precoç de CRC per biòpsia líquida

Sens dubte, una de les raons crítiques de l'augment creixent del CCR a tot el món és la dificultat per detectar-lo precoçment i els procediments dolorosos i costosos disponibles fins ara, com ara la colonoscòpia, l'anàlisi histopatològic i els estudis d'imatge. No obstant això, aquestes tècniques encara no satisfan totalment les necessitats clíniques a causa de la seva baixa sensibilitat i especificitat en la detecció precoç de tumors colorectals.

El nostre grup va proposar recentment utilitzar biòpsies líquides per buscar ADN lliure circulant (cfDNA) al plasma sanguini. Aquest enfocament podria permetre la detecció precoç i un perfil molecular complet del CCR amb una invasió mínima al pacient. Aprofitant el model CAC murí, el nostre equip va realitzar anàlisis d'ADNc per detectar al·lels patògens i mutacions associades al CRC.

Les mutacions a Ctnnb1 i Kras es van detectar mitjançant cfDNA en les primeres etapes del desenvolupament del tumor de còlon, corresponents a la formació de focus de criptes aberrants, les primeres alteracions histològiques identificades en CRC. Aquestes alteracions mitjançant cfDNA es van detectar fins i tot abans que les proves d'imatge microPET/TC. Així, és possible detectar mutacions somàtiques relacionades amb el CCR en moments molt primerencs mitjançant biòpsia líquida; aquesta tècnica pot millorar el diagnòstic de CCR [33].

For more information:1950477648nn@gmail.com