Efectes moduladors de les herbes medicinals xineses sobre el metabolisme energètic en les cardiopaties isquèmiques-Ⅰ

INTRODUCCIÓ

La cardiopatia isquèmica (CI) és la causa més freqüent de mort entre les malalties cardiovasculars, la qual cosa imposa una càrrega social i econòmica important. El Global Burden of Disease Study de 2017 (GBD 2017) ha informat que el nombre total de morts per IHD va augmentar de 7,30 a 8,93 milions entre el 2007 i el 2017 a nivell mundial (GBD 2017 Causes de la mort Col·laboradors, 2018). La CI comprèn principalment la malaltia coronària (incloent angina de pit, infart de miocardi no mortal i mort coronària), isquèmia miocàrdica asimptomàtica, mort cardíaca sobtada i insuficiència cardíaca isquèmica.Wong, 2014; Guo et al., 2018). Els enfocaments terapèutics actuals depenen principalment d'intervencions mèdiques com les estatines, els fàrmacs antiagregants, els receptors beta.bloquejadors (bloquejadors b) i inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (IECA), a més de procediments quirúrgics com la intervenció coronària percutània (ICP) i la cirurgia d'empelt de derivació de l'artèria coronària (CABG). Tot i que aquestes teràpies mèdiques i quirúrgiques han demostrat ser efectives per reduir la morbiditat i la mortalitat després de la CI, milions de pacients encara presenten símptomes clínics, com ara opressió al pit, palpitacions del cor, dificultat per respirar i fatiga. Per tant, el desenvolupament d'estratègies de tractament noves que impliquin diferents mecanismes en la isquèmia miocàrdica i fins i tot en la reperfusió és crucial.

TUBULOSA NATURAL DE CISTANCHE PER AL TRACTAMENTCARDIACA ISQUÈMICAPHGS75% ECH 30% ACT 12%

El metabolisme energètic cardíac té un paper important en la progressió de les malalties cardiovasculars. Van Bilsen et al. (2004) van proposar el concepte de remodelació metabòlica del miocardi. Amb el desenvolupament de la ciència moderna i les tecnologies avançades, les alteracions en l'energia del miocardi, com ara els canvis en la utilització del substrat energètic, la fosforilació oxidativa mitocondrial deteriorada i la reducció de la transferència i la capacitat d'utilització de l'adenosina trifosfat (ATP) són cada cop més reconegudes com a un paper crucial en la mecanismes de la IHD (Fukushima et al., 2015; Tuomainen i Tavi, 2017). La privació d'energia cardíaca condueix a una disfunció contràctil cardíaca, remodelació del ventricular esquerre i fins i tot insuficiència cardíaca (IC). En conseqüència, l'evidència creixent recolza que la modulació del metabolisme energètic cardíac pot ser un mitjà eficaç per millorar la funció cardíaca i frenar la progressió cap a IC (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi i Young, 2015; Yang et al., 2016; ; Tuomainen i Tavi, 2017). Les herbes medicinals xineses (CHM) han cridat molt l'atenció recentment com a estratègia terapèutica potencial per a la prevenció i el tractament de la isquèmia del miocardi mitjançant la modulació del metabolisme energètic. És una nova estratègia per aprotegint el miocardi isquèmic contra la IHD. Aquesta revisió se centra en l'eficàcia potencial de les herbes, els principals components bioactius (MBC) i les fórmules d'herbes xineses (CHF) per modular el metabolisme de l'energia cardíaca en la IHD i els mecanismes associats.

OBJECTIUS I SENYALITZACIÓ DEL METABOLISME DE L'ENERGIA CARDIACA PER A LES HERBES MEDICAMENTS XINESOS

La teoria "Qi-sang" de la MTC està relacionada amb el metabolisme de l'energia cardíaca

El cor d'un adult sa té demandes energètiques perpètuament altes i necessita contraure's per subministrar al cos sang i oxigen contínuament. Com a centrals de cardiomiòcits, els mitocondris proporcionen contínuament l'energia necessària per a la contracció del múscul cardíac. En condicions normals, gairebé la generació d'ATP al cor adult sa prové de la fosforilació oxidativa mitocondrial, i la resta deriva principalment de la glucòlisi. En un cor isquèmic, la fosforilació oxidativa mitocondrial deteriorada proporciona un subministrament insuficient d'ATP als cardiomiòcits. L'evidència disponible suggereix que el metabolisme de l'energia cardíaca està en bona correlació amb la funció cardíaca. La capacitat reduïda de transducció d'energia cardíaca condueix a una disfunció de la bomba cardíaca, alteracions del flux sanguini, disfunció contràctil cardíaca i fins i tot insuficiència cardíaca (Huss i Kelly, 2005). La recerca d'estratègies de tractament per modular el metabolisme energètic cardíac és un dels grans reptes de les malalties cardiovasculars.

Medicina tradicional xinesa (MTC)es caracteritza per un "concepte holístic" que l'organisme es considera com un tot. En la MTC, el Qi i la sang són les substàncies essencials dels organismes, que mantenen l'activitat vital dels humans. El Qi té funcions de promoció, escalfament, consolidació i retenció, que proporcionen energia per afavorir la circulació sanguínia i mantenir la sang fluint dins dels vasos. Com el primer clàssic de la medicina xinès i l'origen de la teoria de la MTC, el Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic descriu el cor que regeix la sang i els vasos. Significa que Heart-Qi promou i manté la formació i la circulació de la sang als vasos per nodrir els òrgans i teixits, mantenir l'equilibri de fluids corporals i mantenir activitats fisiològiques normals. L'abundància del Cor-qui, la suficiència de sang i la permeabilitat vascular són tres components principals que controlen la circulació normal de la sang. Al cor, el Heart-Qi impulsa la síntesi d'ATP mitjançant l'ATP sintasa als mitocondris cardíacs per proporcionar l'energia vital necessària per a la contracció i la relaxació del múscul cardíac. Els símptomes d'isquèmia miocàrdica en pacients clínics inclouen principalment opressió al pit, palpitacions del cor, dificultat per respirar i debilitat. Aquests símptomes d'isquèmia miocàrdica corresponen als símptomes de la síndrome de deficiència de Qi cardíac, que a més provoca un trastorn de la circulació sanguínia i una alteració de la microcirculació cardíaca que condueix a la síndrome d'estasi de la sang. La deficiència de Heart Qi també pot provocar una insuficiència del HeartYang, que s'acompanya d'una sèrie de símptomes com la suor freda i la intolerància al fred i les extremitats fredes. A més, la deficiència de Qi cardíac pot induir una hiperpermeabilitat microvascular, donant lloc a un excés de líquid, flegma, edema i hemorràgia. Basant-se en la teoria "Qi-sang" de la MTC, les herbes medicinals xineses que poden tonificar o regular el Qi i activar la sang tenen una promesa com un enfocament terapèutic important per a la modulació del metabolisme de l'energia cardíaca en cardiologia.

Els possibles objectius del metabolisme energètic cardíac per a les herbes medicinals xineses

Les herbes medicinals xineses, com les herbes botàniques naturals, tenen una llarga història d'ús clínic en el tractament de malalties cardiovasculars i tenen propietats de nombroses dianes farmacològiques potencials. Tenen un gran i únic potencial en la gestió del metabolisme energètic cardíac, especialment en els aspectes de la funció mitocondrial, el metabolisme dels lípids i el metabolisme de la glucosa. Alguns d'aquests possibles objectius es descriuen a continuació, categoritzats pel procés de metabolisme energètic cardíac. El procés metabòlic implicat en el metabolisme de l'energia cardíaca consta de tres components principals (figura 1), a saber, la preferència del substrat energètic, la fosforilació oxidativa mitocondrial i la transferència i utilització d'ATP (Neubauer, 2007).

La utilització del substrat energètic representa el primer component. Els cardiomiòcits poden metabolitzar totes les classes de substrats energètics, inclosos els àcids grassos, la glucosa, el glicogen, el lactat, els cossos cetònics i certs aminoàcids (Heggermont et al., 2016). Els àcids grassos lliures (FFA) i la glucosa entren primer al miocardi des del plasma i després es converteixen respectivament en acil-coenzim A (acil-CoA) i en piruvat del producte final glicolític al citoplasma dels cardiomiòcits. L'acil-CoA gras de cadena llarga es transporta als mitocondris mitjançant la carnitina palmitoil transferasa 1 i 2 (CPT1 i CPT2), mentre que el piruvat és absorbit als mitocondris pel portador de piruvat mitocondrial (MPC) (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. ., 2018).

El segon component és la fosforilació oxidativa mitocondrial, que proporciona més del 95% de l'ATP requerit pel cor madur. Normalment, la beta-oxidació d'àcids grassos (FAO), la principal font de fosforilació oxidativa mitocondrial, proporciona més de dos terços de les demandes energètiques del miocardi adult, i la resta la proporciona l'oxidació de substrats com els hidrats de carboni, lactat, cetona. cossos i diversos aminoàcids (Heggermont et al., 2016). Aquests fluxos de substrat mitocondrial mitjançant passos metabòlics específics (especialment la beta-oxidació d'àcids grassos i l'oxidació del piruvat) produeixen acetil coenzim A (acetil-CoA), que posteriorment entra al cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA) (Kolwicz et al., 2013). El dinucleòtid de nicotinamida adenina (NADH) i el dinucleòtid de flavina adenina (FADH2) es generen pel cicle TCA i la beta-oxidació, respectivament (Schwarz et al., 2014). NADH i FADH2 alimenten electrons d'alta energia a la cadena de transport d'electrons mitocondrials (ETC), generant un gradient electroquímic a través de complexos ETC (complex IV) a través de la membrana mitocondrial interna (IMM) que posteriorment impulsa la síntesi d'ATP (Huss i Kelly, 2005). Entre ells, l'ATP sintasa (complex V), com a pas final de la fosforilació oxidativa mitocondrial, genera ATP mitjançant la fosforilació de l'adenosina difosfat (ADP). La transferència d'electrons entre complexos està mediada per la ubiquinona (CoQ) i el citocrom c (cit c). A més de generar NADH i FADH2, el cicle TCA també produeix un excés de citrat al citosol, on es converteix en acetil CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). L'acetil CoA citosòlic es converteix encara més en malonil CoA mitjançant l'acetil CoA carboxilasa (ACC), mentre que la malonil CoA, un potent inhibidor de CPT-1, es pot tornar a convertir en acetil CoA mitjançant la malonil CoA descarboxilasa (MCD), regulant així l'entrada. de FFA als mitocondris una vegada més (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). El tercer component inclou la transferència i la utilització d'ATP cardíac mitjançant el sistema de creatina cinasa (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Els fosfats d'alta energia es transfereixen de l'ATP generat mitjançant la fosforilació oxidativa en els mitocondris a la creatina (Cr), formant així fosfocreatina (PCr) i ADP per l'acció de la creatina cinasa mitocondrial. La fosfocreatina es difon ràpidament des dels mitocondris cap a les miofibril·les i després reforma l'ATP i el Cr mitjançant l'acció de la creatina quinasa miofibril·lar (Neubauer, 2007). Posteriorment, l'ATP és utilitzat per la miosina ATPasa per produir la força de contracció cardíaca, mentre que el Cr lliure es difon de nou als mitocondris.

TUBULOSA NATURAL DE CISTANCHE PER A REGULAR EL CARDIOMETABOLISME PHGS75% ECH 30% ACT 12%

La possible senyalització transcripcional del metabolisme energètic cardíac per a les herbes medicinals xineses

Els mecanismes del metabolisme energètic cardíac són complexos i estan controlats principalment per proteïnes metabòliques (enzims i components transcripcionals) que regulen l'expressió d'un gran nombre de gens implicats en el metabolisme energètic del miocardi a través de múltiples vies metabòliques (Stanley et al., 2005). En particular, l'estructura i la funció mitocondrial estan regulades per nombrosos gens, inclosos els 37 codificats en l'ADN mitocondrial i un nombre considerable codificat en l'ADN nuclear (Ham i Raju, 2016). Cada cop està més clar que les vies de senyalització i la diafonia nuclear-mitocondrial múltiples tenen un paper important en la regulació del metabolisme de l'energia cardíaca en condicions isquèmiques (Qi i Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Les herbes medicinals xineses també poden modular nombroses vies potencials a causa de les seves propietats de multicomponent. Algunes d'aquestes possibles vies es descriuen a continuació (figura 2). La proteïna cinasa activada per adenosina monofosfat (AMPK) és un sensor d'energia intracel·lular crític i la seva activació està implicada en múltiples vies de senyalització, com ara la modulació del metabolisme de la glucosa i els àcids grassos, la funció mitocondrial i l'autofàgia (Murphy et al., 2016; Nishida i Otsu). , 2016). AMPK consta de tres subunitats proteiques: una subunitat catalítica, que conté el lloc Thr172 que s'ha de fosforilar per activar AMPK, i dues subunitats reguladores (g i b) (Zaha i Young, 2012). L'activitat AMPK s'activa en part per un augment de la relació AMP/ATP en estats de baixa energia. Durant la isquèmia miocàrdica, l'activitat de l'AMPK al miocardi s'activa com a resposta adaptativa a l'estrès dels cardiomiòcits, donant lloc a una sèrie de canvis en les vies metabòliques. L'activació de l'AMPK augmenta la captació de glucosa cel·lular mitjançant la mediació del transport del transportador de glucosa 4 (GLUT4) des del citosol a la membrana del sarcolema en la isquèmia en una fase d'adaptació primerenca (Russell et al., 2004; Qi i Young, 2015) i promou glucòlisi mitjançant fosforilació de la fosfofructocinasa 2 (PFK2) (Marsin et al., 2000). L'AMPK pot inhibir l'activitat de la glucogen sintasa (GS), que afavoreix indirectament la utilització del glucogen (Qi i Young, 2015). A més, AMPK també té un paper crític en la modulació del metabolisme dels lípids. L'AMPK activat facilita la captació miocàrdica d'àcids grassos afavorint la translocació del transportador d'àcids grassos CD36 (Luiken et al., 2003). Mentrestant, l'activació d'AMPK resulta encara més en una disminució dels nivells de malonil-CoA mitjançant la inactivació de l'ACC, que afavoreix eficaçment l'oxidació d'àcids grassos alleujant la supressió de CPT-1 (Dyck i Lopaschuk, 2006) (Figura 1). Mentrestant, el procés de biogènesi mitocondrial es manté en un equilibri dinàmic, que pateix una fusió i fissió constants. Se sap que la proteïna 1 relacionada amb la dinamina (Drp1) i la fissió 1 (Fis1) promouen la fissió mitocondrial. La mitofusina 1 i 2 (MFN1 i MFN2) medien principalment l'exterior

fusió de la membrana, mentre que Opa1 és principalment responsable de la fusió de la membrana interna. El desequilibri de la dinàmica mitocondrial condueix a defectes en la morfologia mitocondrial i a la disfunció mitocondrial durant els contextos isquèmics. L'activació de l'AMPK induïda per la hipòxia pot promoure la fissió mitocondrial mitjançant la fosforilació del factor de fissió mitocondrial (MFF), que es considera un receptor de membrana externa mitocondrial per a Drp1, un enzim essencial per proporcionar una força motriu en la fissió mitocondrial (Garcia i Shaw, 2017). ). A més, l'autofàgia està regulada per l'activació de l'AMPK, que restaura la funció miocàrdica deteriorada mitjançant l'objectiu mecanicista de la rapamicina (mTOR) (Wu et al., 2020a).

El coactivador gamma del receptor activat per proliferador de peroxisomes (PPARg) (PGC-1a) és un mediador ben caracteritzat de la biogènesi i la respiració mitocondrial, i la seva activitat també es pot modular per la fosforilació AMPK (Gundewar et al., 2009) ( Figura 2). A més de la fosforilació de l'AMPK, l'activitat de PGC- 1està estretament controlada per la desacetilació de la deacetilasa sirtuïna-1 (SIRT1) dependent de NAD+ -, que promou la biogènesi mitocondrial (Fernandez-Marcos i Auwerx, 2011; Zaha i Young, 2012; Ham i Raju, 2016). Com a cofactor, se sap que PGC-1a controla l'expressió de múltiples receptors nuclears i factors de transcripció, regulant així tot el fenotip metabòlic dels cardiomiòcits. PGC-1a modula la biogènesi mitocondrial i la fosforilació oxidativa activant directament els factors respiratoris nuclears (NRF1 i NRF2) i el factor de transcripció del receptor alfa relacionat amb els estrògens (ERRa). NRF1 activa la síntesi aigües avall del factor de transcripció mitocondrial A (mtTFA), que regula la replicació, la transcripció i el manteniment de l'ADNmt (Kang i Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Com a soci transcripcional principal de PGC-1a, ERRa pot induir un augment de l'expressió de NRF2, modulant el cicle i la diferenciació dels cardiomiòcits i la biogènesi mitocondrial (Ham i Raju, 2016). PGC-1a també coactiva el PPARa, que està implicat en el metabolisme dels àcids grassos als cardiomiòcits (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). A més, l'activació de PGC-1a millora la respiració mitocondrial augmentant l'expressió del citocrom c, les subunitats II i IV del citocrom c oxidasa (COX II i IV) i l'ATP sintasa (Choi et al., 2008; Espinoza et al. , 2010).

EFECTES MODULATORIS DE LES HERBES MEDICAMENTS XINESOS SOBRE EL METABOLISME ENERGÈTIC EN IHD

El metabolisme de l'energia cardíaca és altament flexible pel que fa als substrats energètics, amb un equilibri dinàmic que es veu modificat per l'envelliment, així com els contextos fisiològics i patològics (Huss i Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). L'augment de la beta-oxidació dels àcids grassos amb l'envelliment s'acompanya d'una disminució progressiva del metabolisme glicolític. El cor fetal utilitza l'oxidació de la glucosa com a font principal d'energia, mentre que el miocardi adult depèn considerablement més del metabolisme dels àcids grassos. Curiosament, durant les condicions isquèmiques, el perfil metabòlic cardíac mostra similituds significatives amb el del fetus. Es considera que aquest fenomen torna a la "fase fetal" (Tuomainen i Tavi, 2017). A més dels canvis en la utilització del substrat cardíac, les alteracions en l'ultraestructura i la funció mitocondrials tenen un paper crucial en els mecanismes de la DHI. Els mitocondris cardíacs, com a centrals energètiques dels cardiomiòcits, impliquen una sèrie complexa de processos de fosforilació oxidativa. No només són una font primària de síntesi d'ATP i producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) en miòcits cardíacs, sinó que també tenen un paper crític en el procés d'apoptosi. La hipòxia/isquèmia miocàrdica inhibeix una sèrie de processos de fosforilació oxidativa mitocondrial i desvia el piruvat a lactat que condueix a l'acidificació cel·lular. El cardiomiòcit isquèmic mostra una capacitat reduïda marcada per sintetitzar ATP, una producció de ROS mitocondrial significativament augmentada, afluència de calci i fins i tot una sobrecàrrega de Ca2+ que condueix a la transició de la permeabilitat de la membrana mitocondrial, la pèrdua del potencial de la membrana mitocondrial (MMP) i el mitocondrial. inflor amb l'alliberament de citocrom c. Aquests fenòmens provoquen encara més l'activació de l'apoptosoma i l'apoptosi mediada per la caspasa (Ham i Raju, 2016). A la reperfusió, es produeix una sèrie de trastorns mitocondrials, incloent el restabliment ràpid de la fosforilació oxidativa, la inhibició de l'activitat de la cadena respiratòria, l'acumulació de ROS mitocondrial, la sobrecàrrega de Ca2+, l'obertura del porus de transició de la permeabilitat de la membrana mitocondrial (mPTP), depenent dels mitocondris. apoptosi i fins i tot mort cel·lular (Ham i Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

TUBULOSA NATURAL DE CISTANCHE PER A LA MILLORA DE LA IMMUNITAT PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Les teràpies modernes, com els IECA i els beta-bloquejants, tenen efectes indirectes sobre el metabolisme cardíac a més dels seus efectes clàssics, però no influeixen directament en el metabolisme de l'energia cardíaca (Neubauer, 2007). L'evidència creixent suggereix que la modulació del metabolisme cardíac pot ser un enfocament terapèutic prometedor en pacients amb CI (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Els moduladors metabòlics coneguts com la trimetazidina, la L-carnitina i la coenzima Q10 s'utilitzen actualment en assaigs clínics. Els mecanismes metabòlics d'aquests moduladors impliquen principalment la inhibició de l'oxidació dels àcids grassos, l'estimulació de l'oxidació de la glucosa i la protecció de la funció mitocondrial (Suner i Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al., 2007; ., 2013). A la MTC, les herbes medicinals xineses s'utilitzen àmpliament en el tractament de malalties cardiovasculars a les clíniques. Els CHM tenen els seus avantatges que es deuen a les propietats farmacològiques de multicomponent, multi-objectiu i multi-via. Un nombre creixent d'estudis han demostrat que els CHM amb reompler Qi o Yang i activar la sang o resoldre l'estasi de la sang poden regular el metabolisme energètic cardíac en la CI (Wong i Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li). et al., 2018a).

En aquest article, resumim principalment els efectes metabòlics i els mecanismes subjacents de les herbes medicinals xineses, el principal component bioactiu dels CHMs i les fórmules d'herbes xineses a IHD, respectivament (taules 1 i 2). En particular, el model d'infart agut de miocardi sol ser induït per la lligadura de l'artèria coronària descendent anterior esquerra (LAD), que és el model animal quirúrgic més utilitzat. El model d'infart de miocardi induït per isoproterenol (Iso) és un model d'IM no quirúrgic ben desenvolupat (Kumar et al., 2016). Per tant, els principals criteris d'inclusió incloïen el model d'IM inclòs amb Iso, el model d'IM induït per la lligadura de l'artèria coronària LAD i el model de lesió per isquèmia i reperfusió (I/R) del miocardi. Els principals criteris d'exclusió incloïen entrenament amb exercici, anàlisi metabolòmica, model d'IC ​​induït per angiotensina II, model d'IC ​​induït per lligament de l'aorta abdominal, isquèmia miocàrdica induïda per clorur de cobalt i lesió miocàrdica induïda per doxorubicina.

Efectes metabòlics i mecanismes de les herbes i els principals components bioactius

Qi vigoritzant i reponent

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), també conegut com a Huang-qi a la Xina, es considera un dels principals medicaments de reposició de Qi. Classificada com una herba de primer nivell a "Shen Nong Ben Cao Jing", Astragalus mongholicus Bunge s'utilitza àmpliament per al tractament de malalties cardiovasculars (Ma et al., 2013). Estudis recents s'han centrat en els seus efectes cardioprotectors, especialment els relacionats amb la millora del metabolisme energètic. L'extracte d'Astragali Radix (ARE) exerceix un efecte cardioprotector contra l'infart de miocardi induït per la lligadura de LAD rectificant els nivells de FFA, àcid pirúvic (PA) i àcid làctic (LA) al sèrum i al teixit del miocardi, produint així més energia (Jin et al. ., 2014). Els astragalósides s'extreuen aproximadament d'Astragali Radix. Els astragalòsids (5 mg/kg/dia, ip) van mostrar efectes protectors reequilibrant l'homeòstasi intracel·lular de Ca2+ i regulant el metabolisme energètic en la lesió isquèmica del miocardi induïda per iso. Tanmateix, encara no s'ha informat del mecanisme dels astragalosids (Chen et al., 2006). S'ha informat que l'astragaloside IV (AS-IV), un component bioactiu important dels astragalosides, millora la disfunció cardíaca i modula el metabolisme energètic en el model de rata MI. El mecanisme metabòlic pot estar mediat a través de la promoció de l'expressió de la subunitat delta del Complex V i ATP sintasa (ATP5D) (Cui et al., 2018). Un altre assaig va identificar els papers metabòlics de l'ASIV en la isquèmia miocàrdica i la lesió per isquèmia/reperfusió. AS-IV també va millorar l'expressió d'ATP5D i Complex V (Tu et al., 2013). Aquests resultats indiquen que AS-IV pot regular el metabolisme energètic mitjançant la respiració mitocondrial. A més, AS-IV pot modular la biosíntesi energètica. Zhang et al. (2015) van trobar que AS-IV millorava l'hemodinàmica cardíaca, mediada per l'energia

biosíntesi i ATP5D i PGC-1regulats a l'alça, una expressió en lesió cardíaca induïda per Iso. En els miòcits ventriculars de rata neonatal (NRVM), el mecanisme cardioprotector d'AS-IV pot estar mediat mitjançant la regulació del factor nuclear NF-kB/PGC-1a senyalització (Zhang et al., 2015). La glicogen sintasa cinasa-3b (GSK{-3b), una proteïna cinasa serina/treonina, interacciona amb proteïnes mitocondrials com PI3K-Akt, PGC-1a i subunitats de mPTP, que té un paper essencial en la relació amb la biogènesi mitocondrial, la permeabilitat mitocondrial i el metabolisme del glicogen (Yang et al., 2017a). La formonetina és el principal compost isoflavonoide de Radix Astragali. La formonetina va millorar la fosforilació de GSK-3b i Akt a les cèl·lules H9c2 durant la privació d'oxigen-glucosa (OGD) i la reoxigenació, reduint així l'activitat de GSK-3b cap a l'obertura de mPTP (Cheng et al., 2016). Kaempferol, un flavonoide natural, existeix a Astragalus mongholicus Bunge i Panax ginseng CAMey. Kaempferol va mostrar efectes cardioprotectors a través de la via mitocondrial contra lesions d'isquèmia/reperfusió en NRVM. Els mecanismes cardioprotectors poden estar mediats per SIRT1 (Guo et al., 2015). Els polisacàrids de l'astràgal (AP) podrienmillorar la biosíntesi de l'energia cardíaca i prevenir la lesió isquèmica cardíaca induïda per isomitjançant la regulació del factor de necrosi tumoral TNF-a/PGC-1una biosíntesi d'energia mediada per senyalització, tant in vivo com in vitro. Entre ells, l'ATP5D, la PGC-1a i la isoforma 4 de la piruvat deshidrogenasa quinasa (PDK4) van augmentar, la qual cosa significa que l'AP pot estar relacionada amb el metabolisme energètic (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CAMey. (RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), també conegut com Ren Shen, és conegut pel seu efecte "Qi-Replenishing" en TCM i figura com una herba de primer nivell a "Shen Nong Ben Cao Jing". En l'última dècada, els ingredients actius representatius del ginseng Radix (incloent Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginsengPolisacàrid, i ginsenòsids totals) s'ha demostrat que exerceixen efectes significatius sobre el metabolisme energètic. S'ha demostrat que el ginsenòsid Rb1 (Rb1), un ingredient eficaç important del Panax ginseng, modula el metabolisme energètic en la isquèmia miocàrdica i lesions de reperfusió, hipertròfia i fins i tot IC (Zheng et al., 2017). En models de rata d'infart de miocardi, Rb1 podria augmentar l'expressió de l'ATP5D mitocondrial i del complex V (Cui et al., 2018). En lesions per isquèmia/reperfusió, Rb1 va reduir la mida de l'infart, va inhibir l'obertura de mPTP, va restaurar la MMP i va regular l'expressió p-AKT i p-GSK-3b. Aquests resultats indiquen que els efectes protectors de Rb1 contra la lesió miocàrdica induïda per I/R poden estar associats amb la protecció de la funció mitocondrial (Li et al., 2016b). De la mateixa manera, Rb1 podria protegir els miòcits cardíacs i modular el metabolisme energètic contra la lesió miocàrdica induïda per I/R mitjançant la via de senyalització RhoA (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) és un altre extracte biològicament actiu de Panax ginseng CAMey. Wang et al. (2013) van trobar que Rd exercia efectes cardioprotectors estabilitzant la MMP i atenuant l'alliberament del citocrom c mitocondrial en lesions d'isquèmia/reperfusió del miocardi. Com a compost principal del ginseng Radix, Ginsenoside Rg1 (Rg1) va modular el metabolisme energètic en lesions d'isquèmia/reperfusió millorant el contingut d'ATP i l'activitat dels complexos de la cadena respiratòria dels mitocondris, que podria estar parcialment relacionat amb la seva unió a RhoA i, consegüentment, la inhibició de RhoA. via /ROCK (Li et al., 2018b). In vitro, el tractament amb Rg1 (12,5 mM) va exercir un efecte cardioprotector mitjançant la regulació de la dinàmica mitocondrial i es va aconseguir moderant la desregulació de la glutamat deshidrogenasa (GDH) i MFN2. Tanmateix, Rg1 no va tenir efectes significatius sobre MFN1, OPA1 i Drp1 (Dong et al., 2016). L'hexoquinasa-II mitocondrial (HK-II), com a molècula clau en la glucòlisi, pot mantenir la integritat mitocondrial i prevenir la mort mitocondrial (Roberts i Miyamoto, 2015). El ginsenòsid Rg5 (Rg5) va millorar la lesió del miocardi isquèmica induïda per iso mitjançant la inhibició de l'oxidació dels àcids grassos i la regulació del desequilibri de la dinàmica mitocondrial. Rg5 pot millorar la disfunció mitocondrial regulant la unió HKII mitocondrial i reduint el reclutament de Drp1 als mitocondris mitjançant l'activació d'Akt (Yang et al., 2017c). El polisacàrid de Panax ginseng (PGP) va tenir efectes cardioprotectors i va protegir la funció mitocondrial en la lesió I/R del miocardi. In vitro, PGP va reduir l'alliberament del citocrom c mitocondrial, va mantenir la MMP i va restaurar la respiració mitocondrial (Zuo et al., 2018). S'ha informat que els ginsenòsids totals (TGS) de RG milloren el metabolisme energètic augmentant el metabolisme de la glucosa i activant l'expressió de proteïnes relacionades amb el cicle del TCA en el miocardi isquèmic de rata (Wang et al., 2012).

Rhodiola rosea L. (RR) S'ha demostrat que Rhodiola rosea L., una planta coneguda al Tibet, tracta una àmplia gamma d'afeccions cardiovasculars, com ara IHD, arítmia i angina de pit (Yu et al., 2014; Liu et al., 2014; al., 2016). El salidròsid (SAL) és el component principal extret i purificat de Rhodiola. Chang et al. (2016) van informar que SAL tenia efectes cardioprotectors mitjançant la regulació del metabolisme energètic en lesions miocàrdiques induïdes per l'oclusió de l'artèria coronària. SAL va millorar el contingut d'ATP i glicogen mitjançant l'eix AMPK/PGC-1i les vies de senyalització AMPK/NFkB (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Ganoderma lucidum (bolet Reishi), conegut popularment com Lingzhi als països asiàtics, té efectes antioxidants i cardioprotectors. L'extracte de Ganoderma lucidum va millorar la lesió isquèmica del miocardi millorant la disfunció mitocondrial en rates d'infart de miocardi induït. El mecanisme pot estar relacionat amb les activitats dels enzims del cicle TCA i complexos de la cadena respiratòria mitocondrial com els complexos I, II, III i IV (Sudheesh et al., 2013). El polisacàrid de Ganoderma atrium (PSG-1) es considera un ingredient bioactiu important en Ganoderma Lucidum. Li et al. (2010) van informar que PSG-1 protegia els cardiomiòcits per vies mitocondrials en lesions NRVM induïdes per hipòxia/reoxigenació. PSG-1 va reduir l'alliberament del citocrom c dels mitocondris al citosol i va augmentar els nivells de MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Com a un dels medicaments de reposició Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino exerceix efectes antihipertensius, antihiperlipidèmia, antiinflamatoris i antienvelliment (Zhang et al., 2018a). Els gipenòsids (GP) són les principals saponines de Gynostemma pentaphyllum, que tenen efectes cardioprotectors en rates d'infart de miocardi. Yu et al. (2016) van trobar que GP va reduir significativament la mida de l'infart de miocardi i va protegir la funció mitocondrial en la lesió per isquèmia-reperfusió del miocardi. GP va millorar els nivells d'ATP, va regular les activitats enzimàtiques de la cadena de respiració mitocondrial i va mantenir la integritat de la membrana mitocondrial (Yu et al., 2016).

TUBULOSA NATURAL DE CISTANCHE PER AL TRACTAMENT DE MALALTIES CARDIOVASCULARS PHGS75% ECH 30% ACT 12%