Mecanismes moleculars i biomarcadors associats amb AKI Ⅱ induïda per la quimioteràpia

5. Diagnòstic guiat per biomarcadors

ElIniciativa de qualitat de la malaltia aguda (ADQI)El grup va proposar una definició ampliada d'AKI, que inclou biomarcadors d'AKI classificats com a biomarcadors funcionals i de dany segons els aspectes d'AKI, que recapitulen. El nivell de SCr i la producció d'orina són dos biomarcadors funcionals àmpliament utilitzats en la pràctica clínica, però tenen diverses limitacions [140]. De fet, en pacients sans, els nivells de sCr només augmenten si almenys el 50% delnefrones funcionalses perden, mentre que durant les malalties crítiques (és a dir, en pacients de la UCI), molts factors de confusió probablement juguen un paper.n disminució de la creatinina(és a dir, cirrosi, hiperbilirrubinèmia, sobrecàrrega de líquids, pacients grans, desgast muscular), fent eGFRbasat en creatinina poc fiableper estimar correctament la funció renal [141,142]. Aquestes advertències limiten la capacitat de les mesures de sCr per diagnosticar AKI precoç. A més,valoració de la creatininano aclareix fins a quin punt contribueixen els episodis d'IRA subclínicescurçament de la vida renal i ERC. De la mateixa manera, la producció d'orina pot estar influenciada per la hipovolèmia i l'ús de diürètics, donant lloc a una especificitat relativament baixa d'aquest paràmetre [143]. La cistatina C és una molècula de baix pes molecular produïda per totes les cèl·lules epitelials. Es filtra lliurement pelfiltració glomerularbarrera i completament reabsorbida per TEC proximal en individus sans [144]. Per tant, només es detecta a l'orina després d'una lesió epitelial tubular. A diferència de sCr, la seva mesura no es confonmalaltia aguda i crònica, canvis en la dieta,idisminució de la massa muscular, el que el converteix en un millor predictor de mortalitat en comparació amb el basat en sCrCàlculs d'eGFR[142,145–148].

NOVA FORMULACIÓ D'HERBES PER AKI

A diferència dels biomarcadors funcionals, els biomarcadors associats al dany són específicslesió tubulari potencialment pot identificar pacients amajor risc de desenvolupar AKI. Això és especialment rellevant en casos clínicament silenciosos o en IRA subclínica, onnivell de creatininai les mesures de la producció d'orina no són fiables.Dany renal precoçsovint no provoca un canvi rellevant en la producció d'orina o sCr, mancant els criteris diagnòstics d'IRA. Si el dany és greu o perllongat en el temps (és a dir, progressió a AKD), superant la reserva de funció renal, unReducció de GFR, i s'observarà una alteració posterior del sCr i de la producció d'orina. Tanmateix, el dany renal sense cap pèrdua de funció també afecta els resultats [149,150]. És important destacar que tant el deteriorament funcional (elevació del nivell de sCr i/o disminució de la producció d'orina) com la presència de biomarcadors de danys que indiquen danys estructurals s'associen a un augment marcat de la mortalitat en contextos clínics específics, com els associats a malalties crítiques [151–154]. Per tant, identificar pacients amb un alt risc de desenvolupament d'AKI associat a la quimioteràpia és un repte i els biomarcadors de danys ofereixen una solució potencial per guiar els metges en les seves decisions terapèutiques per prevenir els resultats d'AKI (taula 2) [155].

Danyar els biomarcadors. Les nefrotoxines contribueixen a aproximadament el 30% dels casos d'IRA en pacients crítics, i la mala gestió del tractament nefrotòxic excessiu juntament amb una exposició innecessària sovint és un factor que contribueix [156,157]. Com que l'ús d'agents nefrotòxics representa un dels pocs factors de risc modificables per a l'IRA, els metges han de ser capaços d'identificar ràpidament els pacients amb alt risc de lesió renal induïda per fàrmacs.

S'han identificat i utilitzat diversos biomarcadors amb diferents orígens anatòmics, cinètica, funció i moment després de l'insult amb finalitats clíniques i/o d'investigació. Aquestes molècules es produeixen generalment després d'una lesió parenquimatosa i s'alliberen a l'orina a causa d'una fallada en la reabsorció tubular. Diverses isoformes de lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils (NGAL) són alliberades pel ronyó (extremitat ascendent gruixuda i conductes col·lectors) i per cèl·lules immunitàries [158]. En individus sans, la concentració de NGAL a l'orina és molt baixa, però augmenta considerablement després d'un insult, mostrant una gran sensibilitat i especificitat per predir AKI en pacients amb una funció renal prèviament normal [159,160], així com en pacients amb ERC. [161,162]. Es descriuen diversos estudis in vivo que avaluen la resposta NGAL a nefrotoxines conegudes, com ara aminoglucòsids, amfotericina B, cisplatina, intoxicació per paraquat, metotrexat, fàrmacs antiinflamatoris no esteroides i vancomicina [130–132,163,164].

La mesura de NGAL en l'AKI associada al cisplatí i l'amfotericina va ser eficaç en la detecció precoç d'AKI, amb un millor rendiment que la sCr, però no era tan evident en l'AKI crònica associada al cisplatí [131,138].

Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) és una glicoproteïna transmembrana de tipus 1 que està marcadament regulada a l'alça a l'epiteli tubular proximal lesionat després d'una lesió isquèmica o una exposició nefrotòxica i s'aboca al lumen tubular [165]. Se suggereix que KIM-1 és un biomarcador més sensible/específic per detectar l'AKI induïda per amfotericina i cisplatí [166]. KIM-1 i NGAL urinaris podrien discriminar de manera eficient els pacients amb o sense AKI associada a vancomicina abans que sCr, i la seva combinació va mostrar una discriminació justa en comparació amb els biomarcadors individuals [137]. Estudis addicionals en pacients sotmesos a quimioteràpia de platí, nivells urinaris de KIM-1, NGAL i cistatina C van mostrar un augment precoç estadísticament significatiu després de l'inici del tractament, abans de l'augment de sCr, en pacients amb AKI [133,167]. En conseqüència, un estudi canadenc va mostrar la capacitat de KIM-1 i NGAL per proporcionar una detecció precoç d'AKI i la seva utilitat per identificar pacients amb risc de complicacions a llarg termini d'AKI en una cohort de pacients oncològics pediàtrics [130]. Després d'això, la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA va aprovar KIM-1 com a biomarcador nefrotòxic per a diferents fàrmacs en ús, la qual cosa va provocar que s'han desenvolupat diverses mesures quantitatives de KIM-1 [168–170]. La proteïna que uneix àcids grassos de tipus fetge (L-FABP) és produïda principalment pel fetge, però també per altres òrgans, com el ronyó. L-FABP es pot detectar a l'orina predicant AKI en pacients després de cirurgia cardíaca o en pacients crítics, aparentment millor que NGAL [171,172]. Estudis posteriors van demostrar un benefici addicional de l'ús de biomarcadors (NGAL, KIM-1, L-FABP) juntament amb els criteris funcionals de sCr i producció d'orina, ja que la seva combinació millora la predicció de pitjors resultats [155]. Altres biomarcadors estan representats per l'enzim lisosomal N-acetil-bD-glucosaminidasa (NAG) i la proteïna citosòlica lactat deshidrogenasa (LDH) [173,174]. La relació entre el NAG i la malaltia renal induïda per fàrmacs s'ha avaluat en diversos estudis [135,163,175], centrats principalment en l'ús d'aminoglucòsids i cisplatí, demostrant que els nivells més alts de NAG mostraven una relació amb la nefrotoxicitat durant la teràpia amb aminoglucòsids i amb una combinació de metotrexat i cisplatí. 134–136]. En un estudi de prova de concepte, els biomarcadors urinaris de dany (KIM-1, NGAL i NAG) van proporcionar una identificació precoç de la toxicitat renal del túbul proximal relacionada amb els aminoglucòsids, que va permetre l'ajust del tractament i la identificació dels nadons amb risc de patir llargament. - insuficiència renal a termini [163].

Altres biomarcadors de nefrotoxicitat inclouen gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), glutatió S-transferasa (GST) i alanina aminopeptidasa (AAP). GGT i NAG van predir AKI en pacients de cures crítiques, especialment a la UCI [176], i les concentracions urinàries de NAG van augmentar en ratolins exposats a gentamicina o liti [136,177]. Recentment, s'ha demostrat que la dickkopf urinaria -3 (DKK3), una glicoproteïna profibròtica derivada de l'epiteli tubular induïda per l'estrès, prediu l'IRA postoperatòria i proporciona informació sobre la fibrosi tubulointersticial en curs i la pèrdua d'eGFR a curt termini [177-179]. L'estudi RUBY va demostrar que el CCL14 urinari elevat prediu una IRA persistent en una gran cohort heterogènia de pacients crítics amb IRA severa [180]. Tanmateix, encara no hi ha evidència de la possible aplicació de DKK3 i CCL14 en el context de l'IRA induïda per la quimioteràpia.

Biomarcadors de detenció del cicle cel·lular. El cribratge imparcial de biomarcadors urinaris va revelar que els marcadors d'aturada del cicle cel·lular es trobaven entre els millors candidats capaços de predir l'AKI posterior [181]. L'aturada del cicle cel·lular de la TEC renal està implicada en la patogènesi de l'AKI [182]. Com que l'aturada del cicle cel·lular G1 a causa de l'estrès cel·lular és un dels primers esdeveniments durant l'AKI, l'inhibidor de la metaloproteinasa 2 (TIMP2) i la proteïna d'unió al factor de creixement semblant a la insulina 7 (IGFBP7) es poden detectar a l'orina molt aviat durant el desenvolupament d'AKI [181,183] . A l'estudi Sapphire [184], les mesures combinades de TIMP2 i IGFBP7 van demostrar una excel·lent capacitat per predir AKI de moderada a severa, i va ser superior a tots els altres marcadors d'AKI existents, millorant considerablement l'estratificació del risc del pacient [185,186]. La FDA va aprovar posteriorment una prova que incorporava aquesta combinació de marcadors (anomenada Nephro-Check) per a ús clínic. Diversos assaigs han demostrat que els nivells urinaris de TIMP2 i IGFBP7 prediuen el desenvolupament d'AKI, la recuperació renal i la mortalitat del pacient [181,183,187,188]. L'assaig PrevAKI va ser el primer estudi que va investigar TIMP2 i IGFBP7 en el diagnòstic d'AKI associada a la cirurgia cardíaca [183,189]. Nivell de biomarcador ([TIMP-2]·[IGFBP7] (0,3 ng/mL)2/1{000) i punt temporal de mesura (4 h després de bypass cardiopulmonar) va donar lloc a un rendiment predictiu reeixit d'aquells pacients amb alt risc de desenvolupament d'AKI. Es va aplicar una intervenció similar guiada per biomarcadors per prevenir l'IRA després d'una cirurgia important a l'assaig BigPAK [190]. El desenvolupament d'AKI moderat i greu, la incidència d'augment de sCr, la UCI i la durada de l'hospitalització es van reduir significativament en pacients els nivells de biomarcadors dels quals estaven dins del rang de 0,3-2,0 (ng/ml) 2/1000. Això suggereix que els pacients amb nivells de biomarcadors més alts poden haver patit un període prolongat d'estrès renal, donant lloc a una progressió a AKI i AKD. La predicció precoç d'AKI basada en biomarcadors seguida de la implementació del paquet d'atenció KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) va reduir la gravetat de l'AKI [190].

Segons els resultats de la prova Nephro-Check, tant en estudis PrevAKI com BigPAK, els pacients amb un risc més elevat d'IRA s'havien beneficiat de la decisió d'evitar el tractament nefrotòxic [189,190]. Per tant, és concebible que la implementació d'un enfocament basat en biomarcadors amb la detecció de la població d'alt risc pugui ser beneficiós per prevenir l'IRA. Aquests biomarcadors també es poden utilitzar per predir resultats adversos a llarg termini perquè la seva mesura precoç en el context de la malaltia crítica pot identificar pacients amb AKI amb un major risc de mort o KRT en els mesos següents [187]. A més, els millors resultats es poden aconseguir combinant diferents biomarcadors. Els valors alts de KIM-1, NGAL i [TIMP-2]·[IGFBP7] van identificar pacients amb AKI associada a vancomicina abans que sCr [137,139]. Una combinació de fàrmacs que ha cridat l'atenció recentment per un risc additiu de nefrotoxicitat és vancomicina més piperacil·lina-tazobactam. Per establir si la lesió renal associada amb aquesta combinació és una preocupació clínica vàlida, s'ha utilitzat [TIMP-2]·[IGFBP7]. Els pacients tractats amb la teràpia combinada van mostrar nivells més alts de [TIMP- 2]·[IGFBP7] en comparació amb els tractats amb monoteràpia amb vancomicina, associats a un augment dels resultats adversos a llarg termini [191]. Col·lectivament, aquesta evidència suggereix el benefici de la mesura del biomarcador de danys en la identificació precoç d'AKI nefrotòxica (figura 3). Cal avaluar les consideracions pràctiques per a la implementació d'aquests biomarcadors per predir i detectar la lesió renal induïda per la quimioteràpia. En particular, cal desenvolupar una millor comprensió de la concentració adequada per a cada biomarcador per a cada fàrmac nefrotòxic o classe de fàrmacs que augmenti el risc de lesió renal induïda per fàrmacs.

6. Gestió

Mesures generals. Atès que no hi ha proves específiques disponibles que suggereixin que l'AKI en pacients amb càncer s'ha de gestionar de manera diferent a les altres causes d'AKI, les estratègies basades en KDIGO són ​​adequades per a la prevenció i la gestió de l'AKI basada en el risc i l'etapa [140]. Els pacients amb càncer tenen un risc particular d'infecció i sèpsia [18,192]. Per tant, la detecció i el maneig precoç de la sèpsia, inclòs el control de la font de la infecció (per exemple, l'eliminació de sistemes de catèter venós central tunelitzat) i l'ús optimitzat d'antibiòtics basat en els canvis de farmacocinètica i farmacodinàmica observats a l'IRA són essencials, especialment en pacients amb neutropènia [18,193]. ]. Una revisió dels gràfics dels pacients per determinar l'exposició acumulada a agents quimioterapèutics i immunoterapèutics i altres medicaments és important per avaluar el risc de nefrotoxicitat i altres lesions associades a la teràpia menys freqüent (per exemple, microangiopatia trombòtica, nefritis tubulointersticial, malalties glomerulars i intratubulars). l'obstrucció dels medicaments) també s'ha de tenir en compte [44]. En particular, el risc de nefrotoxicitat augmenta per l'exposició acumulada a agents quimioterapèutics i altres medicaments [194,195]. El risc d'IRA augmenta amb el nombre de fàrmacs nefrotòxics utilitzats, i tots els agents potencialment nefrotòxics que es poden aturar s'han de suspendre [146,196]. Els agents indispensables només s'han d'utilitzar durant el temps necessari i només a les dosis requerides. També és obligatori un seguiment acurat de les concentracions de fàrmacs (per exemple, vancomicina) [44].

Els pacients amb IRA induïda per quimioteràpia poden presentar símptomes i signes derivats directament de la disminució de la funció renal. Aquests solen incloure edema, hipertensió, disminució de la producció d'orina o anúria en AKI greu [1]. Tanmateix, molts pacients no presenten cap símptoma, i l'únic signe de disminució de la funció renal pot ser un augment de la creatinina detectat per proves de laboratori sense una IRA manifesta [1]; en cas contrari, els signes i símptomes no es poden distingir de l'IRA d'altres etiologies. SCr segueix sent l'únic valor de laboratori utilitzat en les definicions operatives de l'IRA i el biomarcador més utilitzat en la pràctica clínica. Totes les avaluacions posteriors estan dirigides a determinar la causa subjacent de l'IRA per aconseguir una gestió ràpida i adequada. Per a tots els pacients, el moment d'inici sovint suggereix l'etiologia subjacent, tot i que la concentració de sCr s'ha de mesurar amb freqüència, un objectiu difícilment assolible tret que el pacient sigui ingressat a l'hospital. S'ha de prestar una atenció acurada a l'estat del volum per evitar la hipovolèmia, ja que els pacients poden presentar inicialment un esgotament del volum relatiu a causa de la febre i les pèrdues gastrointestinals, ja que la reanimació de volum rarament es realitza [197]. La gestió del volum i el control hemodinàmic també són necessaris en totes les etapes de l'IRA. Evitar la hiperglucèmia també és essencial perquè la glucosa filtrada augmenta la càrrega de treball de reabsorció tubular i l'estrès oxidatiu, un procés que sensibilitza el túbul renal a lesions [198]. La implementació del "paquet KDIGO", que consisteix en optimitzar l'estat del volum i l'hemodinàmica, evitar fàrmacs nefrotòxics i prevenir la hiperglucèmia en pacients amb alt risc d'AKI tal com s'identifiquen pels biomarcadors, pot prevenir l'AKI [189].

Teràpies de substitució renal. Quan la gravetat de l'IRA requereix KRT, les venes jugulars s'han de considerar com els llocs d'inserció preferits per als catèters de diàlisi. El lloc de sortida i l'ancoratge del catèter segueixen sent visibles, i aquests llocs confereixen un menor risc d'infecció i trombosi [199]. L'inici i la continuació de la diàlisi en el pacient de càncer amb AKI s'hauria de basar en l'estat clínic general i l'esperança de vida global i les expectatives personals del pacient sobre la qualitat de vida després d'una eventual recuperació [200]. La hipofosfatèmia és freqüent en pacients amb càncer desnodrits i en pacients amb KRT continuat prolongat i pot ser que s'hagi de corregir amb suplements per prevenir les complicacions associades a la hipofosfatèmia [201]. Es poden produir convulsions intradialíticas en pacients amb càncer en tractament anticonvulsivant de manteniment a causa de l'eliminació dialítica del fàrmac, i es poden requerir dosis més altes després de la diàlisi per mantenir la concentració sèrica terapèutica [202]. Els pacients amb càncer corren el risc de patir desnutrició a causa de diversos factors, com ara la immobilització prolongada, els canvis catabòlics i la reducció de la ingesta d'aliments. Per tant, s'han de seguir les recomanacions de consens actuals per a la gestió nutricional de pacients crítics amb càncer [203]. Finalment, el trasplantament de ronyó no és un KRT vàlid des de la perspectiva del pacient crític

Transició AKI a CKD. Limitar la progressió d'AKI i AKD a CKD és un problema crucial en pacients exposats a quimioteràpia [204]. El càncer està estrictament relacionat amb AKI i CKD, i la presència de CKD redueix notablement la supervivència dels pacients amb càncer [205–207]. Els pacients amb factors de risc d'ERC (és a dir, diabetis, hipertensió, obesitat, baixa dotació de nefrona i molts altres) a punt de rebre quimioteràpia han de ser entrenats adequadament sobre el possible inici i progressió de la CKD [2]. Tots els factors de risc de la ERC esmentats anteriorment s'han de controlar estrictament sempre que sigui possible: els pacients han d'implementar una dieta saludable i activitat física, i l'anèmia, la pressió arterial alta, la dislipèmia i la diabetis s'han de controlar farmacològicament quan les mesures conservadores resulten insuficients [2] . Seria recomanable aturar els medicaments que poden augmentar el risc de nefrotoxicitat, és a dir, els antiinflamatoris no esteroides, sempre que sigui clínicament factible [189]. Expo està segur que el contrast iodat també hauria de ser limitat [189]. Pel que fa als pacients amb càncer, totes les modificacions de l'estil de vida i la implementació de nous medicaments s'han de discutir sempre col·lectivament amb els pacients i els oncòlegs. En aquest entorn, la sobrecàrrega de nefrones, les adaptacions estructurals que promouen la pèrdua accelerada d'epiteli renal en nefrones desafiades per la sobrecàrrega hemodinàmica i metabòlica, representa un motor típic de la progressió de la CKD i un objectiu terapèutic [208]. Actualment, el sistema renina-angiotensina-aldosterona i els inhibidors de SGLT2 (cotransportador de sodi i glucosa-2) representen els fàrmacs més efectius per frenar la progressió de la CKD [209–211]. És important destacar que fins ara no hi ha proves que vinculin els inhibidors de SGLT2 i un risc augmentat de càncer [212].

Orientacions futures. La millora en el diagnòstic i el tractament de l'IRA continua sent una necessitat mèdica no satisfeta important. Atès que l'AKI és un problema de salut global, hi ha una necessitat urgent de formar els treballadors sanitaris per identificar pacients amb un risc significatiu de desenvolupar una malaltia renal i la posterior progressió a AKD o CKD. Una proposta activa i eficaç hauria d'abastar des dels mètodes de vigilància del sistema sanitari fins a les intervencions clíniques. Això s'hauria de fer: (1) fomentant una col·laboració més forta entre nefròlegs, especialistes en cures intensives i oncòlegs; (2) prevenir o almenys limitar l'AKI associada a fàrmacs mitjançant la gestió de nefrotoxines i (3) implementar nous biomarcadors dirigits a una classificació adequada del pacient [213] (Figura 4). El biomarcador ideal "per a" l'IRA hauria de ser (1) sensible, hauria de funcionar com a predictor precoç de l'IRA i després alterar-se després d'una lesió en minuts o hores; (2) AKI específic proporcionant pistes sobre l'etiologia subjacent; (3) servir com a factor pronòstic; (4) predir la necessitat de KRT; (5) ser rendible i altament reproduïble.

Per tant, és essencial utilitzar els millors biomarcadors disponibles i nous per reconèixer les fases inicials d'AKI i aplicar mesures de protecció i mitigació del risc per evitar l'empitjorament de la malaltia. Finalment, fins i tot quan l'AKI s'ha desenvolupat completament, és important identificar pacients que podrien progressar a AKD o fins i tot CKD [214]. En aquests pacients, biomarcadors específics poden ajudar a planificar l'assignació de recursos.