Medicaments multi-objectiu per a malalties renals
Apr 20, 2023
Resum
Les malalties renals com l'IRA, l'ERC i el GN poden conduir a la diàlisi i la necessitat de trasplantament de ronyó. La patologia de la malaltia renal és molt complexa, avança a diferents ritmes i implica múltiples tipus de cèl·lules i vies de senyalització cel·lular. Les malalties renals complexes requereixen enfocaments terapèutics que puguin actuar sobre múltiples dianes. En l'última dècada, el disseny de drogues en un xip ha donat lloc al ràpid desenvolupament de fàrmacs multi-orientats des del concepte fins a la realitat. S'han utilitzat amb èxit diversos fàrmacs multi-orientats dirigits a vies AA i factors de transcripció per tractar malalties inflamatòries, fibròtiques i metabòliques. Els fàrmacs multidirigits també han demostrat un gran potencial per al tractament de la nefropatia diabètica i la nefropatia fibròtica. Aquests fàrmacs actuen reduint la senyalització renal de TGF-b, la inflamació, la disfunció mitocondrial i l'estrès oxidatiu. Hi ha diversos altres agents multi-orientats desenvolupats recentment que no s'han provat per a la seva capacitat per combatre la malaltia renal. En general, hi ha un gran potencial perquè els fàrmacs multi-orientats actuïn sobre diversos tipus de cèl·lules i vies de senyalització per tractar la malaltia renal.
Feu clic aquí per saber què són el Cistanche i els efectes del Cistanche
S'estima que 37 milions de persones als Estats Units tenen malaltia renal i que Medicare gasta més de 130.000 milions de dòlars per tractar la malaltia renal. Els tipus de malaltia renal inclouen AKI, CKD i GN. Els principals factors de risc de la malaltia renal són la hipertensió, la diabetis i els antecedents familiars. Les malalties cardiovasculars i una elevada morbiditat i mortalitat s'associen a la malaltia renal. Malgrat la gravetat de la malaltia renal, les opcions de tractament són limitades i molts pacients requereixen diàlisi i trasplantament de ronyó.
L'IRA, l'ERC i la malaltia glomerular tenen una varietat d'etiologies. Les causes de l'IRA inclouen la toxicitat dels fàrmacs, la isquèmia quirúrgica toràcica i les infeccions sèptiques. La fisiopatologia de l'IRA inclou hipotensió sistèmica, hipòxia sistèmica i reducció del subministrament d'oxigen a la sang a causa de la interrupció del lliurament local d'oxigen al ronyó. Les vies de senyalització i metabòliques en segments tubulars renals i cèl·lules epitelials inclouen l'activació de factors induïbles per la hipòxia, l'activació de la via del receptor g activat per proliferador de peroxisomes (PPARg) -PPARg coactivador 1a (PGC-1a), senyalització mitocondrial i activació de la fructoquinasa. La CKD es deu principalment a la hipertensió i la diabetis mellitus que condueixen a danys renals progressius mitjançant mecanismes cel·lulars molt diferents. La nefropatia diabètica és el resultat de l'estrès oxidatiu, la inflamació, la disfunció mitocondrial i el metabolisme dels àcids grassos que condueixen a una fibrosi renal que perjudica el transport tubular renal, l'hemodinàmica renal i la filtració glomerular. La malaltia glomerular, com la glomerulonefritis, comença amb una lesió glomerular, que pot provocar una lesió estructural renal extraglomerular. Els complexos immunitaris i els components del complement, com ara C3 i C5, poden provocar una infiltració de cèl·lules inflamatòries glomerulars. Les cèl·lules tilacoides glomerulars, els podòcits i les cèl·lules endotelials estan danyades i un augment de la matriu extracel·lular condueix a la glomeruloesclerosi. Posteriorment, els mecanismes no immunitaris condueixen a un dany renal progressiu que resulta en fibrosi intersticial. En general, les malalties renals són extremadament complexes perquè impliquen múltiples tipus de cèl·lules i múltiples vies de senyalització cel·lular, i progressen a diferents ritmes.
Suplements de Cistanche
La complexitat de la malaltia renal requereix el desenvolupament d'enfocaments terapèutics que puguin actuar sobre múltiples dianes (Figura 1). Les malalties renals, com ara AKI, nefropatia diabètica, CKD, FSGS, GN i ESKD, impliquen múltiples tipus de cèl·lules renals i la progressió de la malaltia depèn dels canvis en moltes vies de senyalització cel·lular. En els darrers anys, l'aparició de fàrmacs multidireccionals ha donat lloc a noves teràpies per al tractament de les malalties renals.
Disseny de fàrmacs de molècules petites multiobjectiu per a malalties renals
El disseny pensat i racional de fàrmacs per a múltiples objectius ha guanyat impuls en l'última dècada. Els sistemes biològics tenen integrats mecanismes compensatoris i funcions redundants que els permeten resistir pertorbacions d'un sol punt; així, les malalties sovint són causades per múltiples factors genètics i/o ambientals que contribueixen a la fallada dels sistemes fisiològics. Les malalties complexes, com ara malalties metabòliques, malalties fibròtiques, AKI, CKD i malalties glomerulars, tenen més probabilitats de ser tractades mitjançant la modulació simultània de múltiples dianes.
L'aprovació de sulpirida/valsartan, una combinació d'inhibidor del receptor de neprilisina i angiotensina tipus 1 (AT1) per al tractament de la insuficiència cardíaca, va inspirar el concepte de desenvolupar molècules d'acció dual per al tractament de la malaltia renal. El nostre grup i altres s'han centrat en les vies moleculars per a molècules petites de doble acció dirigides a la fibrosi d'òrgans i la malaltia renal que amenaça la vida. Aquests fàrmacs multi-objectiu tenen un potencial més gran que els fàrmacs d'una diana i altament específics a causa de (1) millors efectes modificadors de la malaltia, (2) efectes terapèutics additius i/o sinèrgics, (3) farmacocinètica més predictible que la teràpia combinada (4). ) una durada efectiva més llarga i (5) menor potencial d'interaccions amb medicaments (taula 1). Cada cop es reconeix més que la modulació equilibrada d'ambdues dianes pot proporcionar una eficàcia terapèutica i efectes secundaris superiors.
Tipus de fàrmacs multi-objectiu
Un repte important en el desenvolupament de fàrmacs multi-objectiu (també coneguts com fàrmacs multilligant) és la necessitat d'optimitzar el fàrmac per a múltiples dianes biològiques mantenint les propietats adequades del fàrmac. De mitjana, els fàrmacs multi-objectiu tenen una potència molar més gran i són més lipòfils que els compostos dissenyats per modular un únic objectiu. Tot i que s'han desenvolupat fàrmacs multiobjectiu amb propietats semblants a fàrmacs adequades, un aspecte clau del procés de disseny i desenvolupament de fàrmacs és la selecció de dianes biològiques. Les eines computacionals i la informació estructural permeten el modelatge de farmàcòfors, permetent el disseny de fàrmacs multi-orientats que siguin selectius per a l'objectiu biològic previst. Determinar l'equilibri d'activitat requerit, equilibrar les propietats farmacològiques i la selectivitat de la diana biològica és un altre repte important en el desenvolupament de fàrmacs multi-orientats.
Els fàrmacs multiobjectiu es poden dividir en tres categories principals: fàrmacs farmacòfors enllaçats, fusionats i combinats (figura 2). Els fàrmacs multiobjectiu enllaçats consisteixen en dos farmàcòfors diferents per a cada diana que estan connectats per un enllaçador. Aquests fàrmacs multi-objectius vinculats tendeixen a tenir pesos molars més grans. Sulbactrim/valsartan és un exemple de fàrmac multi-objectiu enllaçat amb un farmacòfor únic que inhibeix l'enzim neprilisina i un farmacòfor únic que antagonitza el receptor AT1. La reducció de la mida de l'enllaç d'un fàrmac multiobjectiu enllaçat eventualment condueix al contacte essencial del farmàcòfor, donant lloc a un fàrmac multiobjectiu fusionat. Així, els fàrmacs multiorientats fusionats tenen diferents grups farmacodinàmics que no estan separats per enllaçadors. Els desavantatges dels fàrmacs multidireccionals enllaçats i fusionats són els grans pesos molars i una gran lipofilia. Els fàrmacs multi-objectiu combinats es basen en un farmàcòfor comú combinat dissenyat per comprometre un objectiu biològic d'interès alhora que tenen un pes molar baix i compleixen altres aspectes de la regla de Lipinski. El disseny i l'optimització de fàrmacs farmacòfors combinats multi-orientats han estat els més difícils fins ara. L'aparició de relacions inequívoques entre l'estructura del fàrmac i l'activitat mitjançant la informació estructural de raigs X i el disseny de microarrays d'objectius de proteïnes pot ajudar a trobar el punt de partida per fusionar fàrmacs multiobjectiu. S'han desenvolupat i provat diversos fàrmacs multiorientats amb farmàcòfors enllaçats, fusionats o combinats per a la seva capacitat per combatre la malaltia renal mitjançant models basats en cèl·lules i animals.
Avenços amb fàrmacs multi-objectiu per a malalties renals
Un pas clau en el disseny de fàrmacs multi-orientats per a la malaltia renal és la identificació de dianes moleculars. Els objectius han de ser modificacions de la malaltia que ataquen diferents vies de senyalització o la mateixa via de senyalització des de diferents angles. Per exemple, en la malaltia renal, un mecanisme d'interès és bloquejar la senyalització de TGF-b que condueix a la fibrosi. La resposta clau en cascada de senyalització s'inicia principalment pel TGF-b, però també implica citocines inflamatòries i molècules de senyalització que estimulen una resposta pro-fibròtica en miofibroblasts i són dianes terapèutiques potencials. Com que el TGF-b té un paper clau en la formació de fibres, inicialment es va pensar que dirigir-se a TGFb podria controlar la fibrosi dels òrgans. Malauradament, aquest enfocament va fallar perquè el TGF-b també juga un paper crucial en molts processos biològics importants, com ara la immunitat i el creixement cel·lular. Per tant, l'enfocament ideal per tractar la nefropatia fibròtica és modular diversos mecanismes aigües avall sense bloquejar processos biològics importants regulats per TGF-b. Els fàrmacs multi-orientats per a la malaltia renal es dirigeixen a factors de transcripció, metabòlits AA, entretenen els receptors acoblats a proteïnes g i el sistema renina-angiotensina.
Extracte de Cistanche
Durant els últims 5 anys, l'avaluació d'agents multidireccionals per a la malaltia renal s'ha anat ampliant. Aquests esforços s'han centrat en la diabetis i la hipertensió i la fibrosi renal. Els fàrmacs multi-objectiu poden tractar no només les malalties renals, sinó també la diabetis, les malalties metabòliques i la hipertensió simultàniament. Això s'aconsegueix mitjançant una comparació inicial de fàrmacs multi-objectiu amb els seus respectius enfocaments d'un sol objectiu en sistemes enzimàtics o cel·lulars. Com que les combinacions dianes en la CKD impliquen dianes individuals expressades en diferents teixits del cos, es requereix la validació in vivo de fàrmacs multi-objectiu anti-CKD. Aquest és un obstacle important, ja que assolir aquest pas requereix esforços importants de química medicinal per desenvolupar fàrmacs multi-objectiu que modulen selectivament objectius individuals d'interès mantenint les propietats farmacocinètiques adequades. Emocionantment, el desenvolupament d'alt risc i alta recompensa de fàrmacs multi-objectiu per al tractament de la malaltia renal ha fet que una sèrie d'agents prometedors s'apropin o ja estiguin en assaigs clínics en humans.
Els fàrmacs que modulen la via AA tenen efectes antiinflamatoris, antifibròtics, antihipertensius i antidiabètics i tenen el potencial de tractar la malaltia renal. Una de les vies principals utilitzades en fàrmacs multi-orientats és la via de la ciclooxigenasa. La inhibició de l'enzim epoxid hidrolasa soluble (sEH) s'ha utilitzat en combinació amb la inhibició de la ciclooxigenasa (COX) o l'agonisme del factor de transcripció. Els enzims sEH promouen la hidròlisi dels àcids epoxi dicarbonil trienoics (EET) del metabòlit AA als corresponents diols menys actius biològicament (DHETEs). En inhibir la sEH, els nivells d'EET s'eleven. L'EET és el principal eicosanoide del ronyó humà i té propietats antiinflamatòries. L'expressió elevada de sEH o els nivells reduïts d'EET al ronyó s'han associat amb hipertensió, diabetis i malaltia renal. La inhibició de sEH també prevé la inflamació renal i la fibrosi intersticial mitjançant la inhibició de la conversió de cèl·lules endotelials en cèl·lules mesenquimals i l'expressió de l'actina del múscul llis a i TGF-b. Així, la inhibició de la sEH en combinació amb un altre objectiu terapèutic podria tractar la hipertensió o la diabetis mentre lluita contra la malaltia renal.
Cistanche estandarditzada
L'efectivitat de Cistanche en la gestió sanitària del trasplantament renal
Un dels majors reptes per a les persones que se sotmeten a un trasplantament de ronyó és el risc de rebuig i infecció. És important que aquests pacients mantinguin un estil de vida saludable, incloent una bona alimentació i exercici, per donar suport a la seva funció immune general i ajudar a prevenir les complicacions després de la cirurgia. Cistanche, una herba tradicional xinesa, s'ha estudiat pels seus beneficis potencials per a la salut i la seva eficàcia en el suport de la salut renal.
Els estudis han demostrat que Cistanche pot augmentar la capacitat antioxidant i reduir l'estrès oxidatiu en el cos, donant lloc a una millora de la funció renal. A més, s'ha trobat que Cistanche té propietats antiinflamatòries, que poden ajudar a prevenir el dany dels teixits i promoure la curació després de la cirurgia de trasplantament de ronyó.
Un estudi realitzat en receptors de trasplantament de ronyó va trobar que els que prenien suplements de Cistanche tenien nivells significativament més baixos de creatinina i nitrogen d'urea en sang (BUN), cosa que indica una millora de la funció renal. També van experimentar menys infeccions en comparació amb el grup control que no va prendre el suplement.
No obstant això, és important tenir en compte que es necessiten més investigacions per entendre completament l'eficàcia i la seguretat de Cistanche com a suplement per als pacients amb trasplantament de ronyó. Com amb qualsevol suplement, es recomana que les persones consultin amb el seu proveïdor d'atenció mèdica abans d'afegirCistancheo qualsevol altresuplement d'herbesa la seva rutina.
En conclusió, Cistanche pot ser una promesa com a suplement natural per donar suport a la gestió de la salut dels pacients amb trasplantament renal. Es necessiten més investigacions per entendre completament la seva eficàcia i els riscos potencials, però els estudis inicials suggereixen que val la pena considerar-ho com a part d'un enfocament integral per mantenir la salut renal.
Referències
1. Foley RN, Collins AJ: End-stage renal disease in the United States: An update from the United States renal data system. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Centres per al control i la prevenció de malalties del Departament de Salut i Serveis Humans dels EUA: Malaltia renal crònica als Estats Units, 2019.
3. National Kidney Foundation: Symptômes i causes de la malaltia renal crònica (ERC), 2017. Disponible a:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Cardiovascular and renal disease in chronic critical illness. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: fisiologia renal i susceptibilitat a lesions renals agudes: implicacions per a la renoprotecció. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; Grup de treball ADQI XIII: Progressió després d'AKI: Entendre els processos de reparació desadaptatius per predir i identificar tractaments terapèutics. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Fisiopatologia de la lesió renal aguda. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Obesity-related glomerulopathy: Clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Nefropatia diabètica: mecanismes moleculars nous i dianes terapèutiques. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; per als participants de la conferència: Gestió i tractament de les malalties glomerulars (part 1): Conclusions d'una malaltia renal: conferència de controvèrsies sobre la millora dels resultats globals (KDIGO). Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Participants de la conferència: Gestió i tractament de les malalties glomerulars (part 2): Conclusions d'una malaltia renal: conferència de controvèrsies sobre la millora dels resultats globals (KDIGO). Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biològics per al tractament de malalties renals autoimmunes. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Processos inflamatoris en fibrosi renal. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polifarmacologia per disseny: perspectiva d'un químic medicinal sobre compostos multitargeting. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Compostos multifuncionals: molècules intel·ligents per a malalties multifactorials. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Farmacologia multi-objectiu: possibilitats i limitacions de l'"enfocament clau de l'esquelet" des d'una perspectiva de químic medicinal. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Actualització dels inhibidors de la neprilisina del receptor d'angiotensina-2019. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartan therapeutic strategy in HFpEF: Clinical insights and perspectives. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: prospectiva per a la terapèutica cardiovascular i renal epoxigenasa del citocrom P450. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Receptors nuclears al ronyó durant la salut i la malaltia. Mol Aspectes Med 78: 100935, 2021
Joan D. Imig1 , Daniel Merk2i Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center and Cardiovascular Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Institut de Química Farmacèutica, Universitat Goethe de Frankfurt, Frankfurt, Alemanya
