Disseny de nanomedicaments basat en les propietats fisiològiques del glutatió Ⅱ

El nanomedicament amb -SMono enllaç tioèter (-S-) com a aglutinant s'aplica àmpliament aantitumorali disseny de sistemes de lliurament de nanomedicaments. Cong et al. [73] va desenvolupar amb èxit un nou nanosistema de profàrmacs dual de resposta redox (PTX-S-OA/TPGS NPs) muntat per profàrmacs hidrofòbics de molècules petites. Els NP PTX-S-OA/TPGS eren significativament superiors al conjugat de disulfur (PTX-2S-OA) pel que fa a l'alliberament dual de fàrmacs sensibles a redox i in vivoeficàcia antitumoral. Els NP PTX-S-OA/TPGS tenen una càrrega de fàrmacs elevada impressionant i són efectius per alliberar de manera selectiva fàrmacs al lloc del tumor, tal com es mostra a la figura5A. Meng et al. [74] va sintetitzar un nou profàrmac DTX-S-LA, que utilitzava l'enllaç mono tioèter com a enllaç per a unir l'àcid linoleic (LA) i el docetaxel (DTX). DTX-S-LA es va autoassemblar amb DEPEG-PEG per formar nanopartícules amb una capacitat de càrrega de fàrmacs del 53,4 per cent. Aquestes nanopartícules tenien les característiques de mida de partícula uniforme, alta estabilitat de la sang i alliberament ràpid de fàrmacs a les cèl·lules tumorals i tenien taxes d'inhibició del tumor més altes in vivo en comparació amb DTX lliure, tal com es mostra a la figura.5B. Zhang et al. [75] va sintetitzar una mena de profàrmac CUR-S-CUR acoblant dues molècules CUR amb enllaços mono-tioèter per al lliurament de fàrmacs sensibles a GSH, tal com es mostra a la figura5C. Aquests NP CUR-S-CUR van mostrar una bona estabilitat col·loide, una captació cel·lular més eficient i un lliurament intracel·lular/nuclear de fàrmacs en comparació amb el CUR lliure.

Figura 5. Disseny esquemàtic de diferents GSH-responsivefàrmacs anticancerígensamb -S-. (A) Representació esquemàtica de la preparació de NPs de profàrmacs PEGilats de PTX-S-OA i clivage per GSH o ROS [73]; (B) representació esquemàtica de l'autoassemblatge de DTX-S-LA a l'aigua i la divisió amb GSH a les cèl·lules tumorals [61]; (C) representació esquemàtica de l'autoensamblatge del profàrmac CUR-S-CUR i la seva captació per les cèl·lules tumorals [75].

Nano-droga amb Pt-O

L'enllaç Pt-O es pot reduir i escindir per GSH per alliberar el metabòlit actiu Pt(II). A partir d'aquesta teoria, Ling et al. [76] va dissenyar les nanopartícules de profàrmacs sensibles a GSH Pt(IV) per al lliurament eficaç de fàrmacs i la teràpia contra el càncer. Els nanomedicaments Pt (IV) podrien resistir la desintoxicació mediada per tiol mitjançant l'esgotament de GSH. Després que les nanopartícules de Pt (IV) es reduïssin per GSH, Pt-O es va trencar i va alliberar prou metabòlits actius de Pt (II), que es van unir de manera covalent amb l'ADN objectiu i van induir l'apoptosi (figura 6A). Huang et al. [77] va trobar que Pt (IV) NP-cRGD mostrava forts senyals ecogènics i una excel·lent persistència d'eco sota imatges ecològiques. A més, el sistema de lliurament de fàrmacs sensibles a GSH no només va maximitzar l'efecte terapèutic sinó que també va reduir la toxicitat de la quimioteràpia. Pt (IV) NP-cRGD, juntament amb imatges per ultrasons, GSH esgotat i augment dels nivells de ROS, donant lloc a una apoptosi mediada per mitocondris (figura 6B).

Figura 6. Nanopartícules de Pt (IV) autoassemblades per al lliurament específic de fàrmacs Pt. (A) Pt (IV) es va reduir amb GSH a Pt (II) [76]. (B) Pt (IV) NP-cRGD es va reduir amb GSH a Pt (II) [77].

Nano-droga amb enllaç conjugat al diselenid Se-Se (Se-Se) té una sensibilitat redox dual única. L'alta expressió de GSH en tumors o la generació de ROS per estrès oxidatiu, com l'H2O2, pot trencar l'enllaç conjugat amb diselenur per completar la resposta redox. Manjare et al. [78] va sintetitzar una nova sonda fluorescent activada per la reducció de GSH (A) connectant dues molècules de BODIPY-Se mitjançant l'enllaç conjugat amb diselenid, que es podria utilitzar per detectar GSH o H2O2 a les cèl·lules cancerígenes. L'enllaç conjugat amb diselenid de la sonda flfluorescent (A) va ser escindit per GSH, després va reaccionar amb ROS per emetre fluorescència. Han et al. [79] va preparar les nanopartícules de SeDSA de diselenur de molècula fluorescent que contenien 9, 10-derivat de distirilantracè (DSA) (SeDSA) amb emissió induïda per agregació (AIE). SeDSA podria reunir-se amb el profàrmac antitumoral i el paclitaxel que conté diselenid (SePTX), per formar Co-NPs SeDSA-SePTX (Co-NPs). Els Co-NP SeDSA-SePTX es desintegren ràpidament i alliberen colorant AIE i PTX sota l'entorn reductor, que va tenir el paper de la imatge del tumor i la teràpia del tumor. Zhao et al. [80] va dissenyar gels de polímers reticulats amb diselenur (SeSey-PAA-TPEx) mitjançant la copolimerització de radicals lliures. El reticulant diselenid dels gels es podria fragmentar en presència d'H2O2 o GSH a causa de la seva propietat de resposta redox per al diagnòstic d'un tumor.

Feu clic aquí per obtenir herbes de Cistanche per a anti-Càncer

Nano-droga amb Se-N

L'enllaç conjugat de Se-N és un nou enllaç dual sensible a redox, que no només respon amb GSH per formar Se-H, sinó que també respon amb H2O2 per formar Se-N, aconseguint un efecte redox dual. Xu et al. [81] va desenvolupar una nova sonda fluorescent dual sensible a redox (Cy-O-Eb) basada en aquesta teoria, que podria fer un seguiment dinàmic dels canvis d'H2O2 i GSH a les cèl·lules vives i supervisar directament l'estat redox de les cèl·lules. El procés d'apoptosi del tumor HepG2 va ser observat amb èxit per Cy-O-Eb. En aquest informe, el trencament i la generació de l'enllaç Se-N a l'estructura provoquen un canvi de fluorescència a la sonda fluorescent en dos entorns diferents. Sota l'acció de GSH, l'enllaç Se-N es trenca i genera estructura Se-H, i la intensitat de fluorescència es redueix molt. Per contra, es va regenerar l'enllaç Se-N i es va restaurar la fluorescència sota l'efecte de l'H2O2, tal com es mostra a la figura 7.

Figura 7. La reacció dual de la sonda (Cy-O-Eb) amb GSH/H2O2 [81]. L'enllaç Se-N (fluorescència forta) a Cy-O-Eb es va reduir amb GSH per formar un enllaç Se-H (fluorescència feble). Es va regenerar Se-N i es va restaurar la fluorescència sota l'efecte de l'H2O2.

Nano-Drug amb -Se Mono enllaç de seleni (-Se-) és un enllaç sensible als estímuls d'oxidació, que s'oxida principalment per ROS, com l'H2O2, i es trenca per alliberar nanomedicaments. Wang et al. [82] va preparar les nanopartícules polimèriques carregades amb fàrmacs del copolímer inserit amb seleni (I/D Se-NPs). Els I/D-Se-NP es dissocien ràpidament en pocs minuts mediats per ROS i van promoure l'alliberament continu de fàrmacs antitumorals. A més, Jiang et al. [83] va desenvolupar un sistema de micel·les de doble resposta als estímuls i semblant a un cuc (C11-Se-C11) mitjançant un tensioactiu commutable que conté seleni. Zhang et al. [84] va dissenyar una solució micel·lar viscoelàstica com a cuc basada en un nou tensioactiu sensible a la redox, és a dir, dodecilselanilpropil sulfat de sodi (SDSePS). L'enllaç de seleni anterior a les nanopartícules es pot oxidar per H2O2 per formar Se=O per exercir activitat relativa.

5.3.4. Teràpia fotodinàmica sensible al glutatió

La fototeràpia es pot dividir en teràpia fototèrmica (PTT) i teràpia fotodinàmica (PDT). El PTT és un mètode de tractament per matar tumors injectant materials fototèrmics al cos i irradiant-los amb llum infraroja propera (750 ~ 1400 nm). Quan els teixits/cèl·lules tumorals s'escalfen a 40-45 ◦C, les membranes cel·lulars i els àcids nucleics es danyen o es produeix una disfunció mitocondrial en el procés d'hipertèrmia. L'exposició prolongada a la calor alta condueix finalment a la mort del teixit/cèl·lules tumorals. Durant el PTT, el teixit/cèl·lules tumorals tenen una menor tolerància a la calor que el teixit/cèl·lules normals. Per tant, és possible matar selectivament els teixits/cèl·lules tumorals utilitzant la capacitat d'escalfament local del tumor, sense danyar els teixits/cèl·lules normals [85].

La PDT ha sorgit com una tècnica per al tractament de malalties que requereix tres components essencials: fotosensibilitzadors (PS), longituds d'ona específiques de la llum (llum ultraviolada, llum visible i infraroja propera) i oxigen. L'excitació de la llum en un lloc específic desencadena una reacció fotoquímica en PS que resulta en la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS), que posteriorment produeix danys i mort en teixits / cèl·lules. La PDT pot proporcionar un estímul precís que desencadena la producció de ROS en un moment definit i un lloc específic, donant lloc a una reducció significativa dels efectes fora de l'objectiu sobre els teixits sans [86,87).

La concentració de ROS intracel·lular determina directament l'efecte de la teràpia fotodinàmica. Per tant, una disminució de GSH pot augmentar el nivell de ROS i promoure l'apoptosi cel·lular, que proporciona la teoria primària per a la teràpia fotodinàmica. Ruan et al. [88] va construir un nanosistema, nanopartícules de Cu-triptona (Cu-Try NPs), que va promoure la teràpia fotodinàmica mitjançant el consum de GSH. Va demostrar que els NP Cu-Try podrien esgotar GSH per augmentar la ROS intracel·lular i millorar la teràpia fotodinàmica. Chen et al. [89] va desenvolupar una mena de polímers d'amida de polidisulfur a base de cisteïna hidròfob (Cys-PDSA) i els va utilitzar com a nanoportador de punts quàntics de fòsfor negre. El paclitaxel (PTX) es va carregar a les nanopartícules per aconseguir una combinació de quimioteràpia i teràpia fototèrmica per al càncer mitjançant la reducció de GSH mediada per l'enllaç disulfur. Yang et al. [90] va preparar un nou tipus de nanopartícules de quitosà de resposta múltiple pH/GSH (SA-CS-NAC) i un fotosensibilitzador ICG carregat amb SA-CS NAC per formar les nanopartícules de quitosà mercapto anfòteres (SA-CS-NAC@ICG NPs) per autoassemblatge. SA-CS-NAC@ICG NPS va aconseguir amb èxit una resposta múltiple per alliberar ICG en un microentorn amb pH baix i GSH alt a les cèl·lules tumorals. Al mateix temps, experiments amb cèl·lules in vitro van confirmar que SA-CS-NAC@ICG NPS tenia una forta capacitat d'absorció cel·lular, baixa biotoxicitat i una bona inhibició del tumor.

6. Disseny de nanomedicaments basat en el paper del GSH en les malalties neurològiques

La GSH participa en els canvis neurodegeneratius demalaltia de Parkinson, principalment contra la producció de ROS intracel·lular durant l'estrès oxidatiu. La concentració de GSH a la substància negra en pacients amb malaltia de Parkinson va disminuir dràsticament, cosa que indica una estreta relació entre GSH, estrès oxidatiu i malaltia de Parkinson. A partir de la teoria anterior, Ma et al. [91] va preparar nanocúmuls de plata Ag44(SR)30 amb un lligand d'àcid 5-mercapto-2-nitrobenzoic i va completar la detecció d'alta precisió de GSH, que permet un diagnòstic i una avaluació més precís i exhaustius de la malaltia de Parkinson. S'havia informat que els trastorns de l'espectre autista (TEA) també estaven associats amb GSH [92–95]. La investigació va trobar que tant els nivells de GSH reduïts com els de GSH total eren més baixos en el grup TEA que en el grup control [96]. A més, alguns estudis havien trobat que el tractament amb GSH podria protegir eficaçment les cèl·lules epitelials tubulars renals, reduir l'aparició de dany renal agut o fins i tot insuficiència renal aguda i millorar la taxa de supervivència dels pacients amb hemorràgia cerebral [97]. Tot i que el GSH està directament o indirectament implicat en la patogènesi de malalties neurològiques, no s'ha informat del disseny de nanomedicaments basat en el paper del GSH en l'estrès oxidatiu. Aquesta és una àrea de debilitat i cega en la investigació en nanociència, podem aprofitar al màxim els avantatges de la nanotecnologia, combinant les característiques de les malalties del sistema nerviós per desenvolupar nous nanomedicaments dirigits.

7. Disseny de nanosondes fluorescents basat en les propietats fisiològiques del GSH

Els mètodes tradicionals per a la determinació quantitativa visual de ROS i GSH intracel·lulars són majoritàriament anàlisis instrumentals. Tanmateix, el procés de pretractament de la mostra és complicat, la determinació requereix molt de temps i el GSH i ROS in vivo no es poden controlar en temps real. En canvi, la tecnologia de la sonda fluorescent té els avantatges d'una alta sensibilitat, una bona selectivitat i un bon rendiment en temps real, que mostren característiques destacades per al seguiment de GSH i ROS in vivo i in vitro [98–100]. A continuació es presenta una introducció al disseny de nano-sondes fluorescents basades en les propietats fisiològiques de GSH, amb l'esperança de proporcionar algunes referències per a l'aplicació clínica de nano-sondes a través del resum d'aquest article.

Liu et al. [101] va sintetitzar una nova sonda de fluorescència de dos fotons MT-1 per a la detecció de mercaptans biològics principalment GSH als mitocondris. 4-grup dinitrobenzè sulfonil (DNBS) en una sonda fluorescent, que actuava com a grup sensible de GSH. La fluorescència de la sonda s'apagaria a causa de l'acció d'absorció d'electrons del DNBS. Però quan la sonda va reaccionar amb GSH als mitocondris, es va eliminar el DNBS i es va restaurar la fluorescència de la sonda per observar directament el mercaptan biològic a les cèl·lules i teixits vius, que es van utilitzar per detectar i observar l'estat cel·lular. Chen et al. [102] va preparar una sonda fluorescent per a la detecció de GSH en solució aquosa i cèl·lules vives mitjançant la introducció de dinitrofenil èter en 2-(20 -hidroxi{-30 -etoxifenil)benzotiazol. La fluorescència de la sonda es va apagar a causa de la forta absorció d'electrons del grup nitro, però quan la sonda es va reduir per GSH, el fluoròfor es va alliberar per emetre una forta fluorescència a 485 nm. Els dos dissenys anteriors introdueixen un fort grup d'absorció d'electrons a l'estructura de la sonda i la fluorescència de la sonda s'apaga o ressuscita després de la regulació de GSH. També hi ha algunes referències per a l'aplicació d'aquest disseny [103–109].

Totes les anteriors són petites sondes fluorescents moleculars, i la seva pobra capacitat i solubilitat orientada al tumor han limitat la seva aplicació in vivo. Per tal de penetrar eficaçment els tumors, especialment els tumors amb estroma dens, Niko et al. [110] va dissenyar una sonda flfluorescent sensible a GSH en la qual el material fluorescent amfifílic NR12D es va autoassemblar i es va recobrir amb un DSP de polímer que contenia enllaços disulfur. Li et al. [111] van preparar micel·les enllaçant de manera covalent el colorant fluorescent NIR dimetil-4H-piran (DCM) amb el fàrmac antitumoral gemcitabina utilitzant un enllaç disulfur com a pont per aconseguir el posicionament objectiu i l'efecte terapèutic de la nanosonda. Zhang et al. [112] va sintetitzar una sonda sensible a GSH utilitzant el material fluorescent amantadina-naftalimida i el fàrmac anticancerígen camptotecina per aconseguir imatges de fluorescència activa a les cèl·lules canceroses. Lu et al. [113] va utilitzar carboni mesoporós buit (HMC) recobert amb doxorubicina i un colorant infraroig proper sensible a la reducció empeltat (HMC SS-CDPEI) per preparar una nanosonda per controlar l'alliberament de doxorubicina. Choi et al. [114] va dissenyar i sintetitzar una nanosonda de carboni fluorescent que respon a GSH. Totes aquestes sondes es desintegren sota l'acció del GSH i l'emissió de fluorescència pot controlar l'alliberament del fàrmac en temps real.

8. Disseny de nanoimatges basat en les propietats fisiològiques del GSH

La tecnologia de nanoimatge és dissenyar nanopartícules sensibles a GSH en les quals els materials de nanoimatge s'encapsulen a les nanopartícules per a imatges de mode dual i teràpia combinada. Li et al. [115] va informar que el medicament paclitaxel (PTX) i el midó d'hidroxietil estaven units per enllaços disulfur, i després el fluoròfor DiR es va encapsular al nucli de nanopartícules durant l'auto-assemblatge, durant el qual es va apagar la fluorescència de DiR. Quan les nanopartícules van ser endocitades per cèl·lules tumorals, els enllaços disulfur es van escindir per GSH excessiu, donant lloc a l'alliberament simultània de DiR i PTX a les nanopartícules. La fluorescència de DiR es va recuperar i es va poder aplicar en imatges fotoacústiques. Yang et al. [116] va sintetitzar una nanopartícula de copolímer d'àcid hialurònic (HA) i poli (ε-caprolactona) que respon a GSH encapsulada amb DOX i òxid de ferro superparamagnètic (SPIO). Sota l'acció d'alts nivells de GSH, els enllaços disulfur d'aquestes nanopartícules es van trencar, alliberant DOX i SPIO interns. SPIO es podria utilitzar en imatges de ressonància magnètica, mentre que DOX es va utilitzar en quimioteràpia, permetent la combinació d'imatges i quimioteràpia. Yang et al. [117] van informar que els derivats de dextran amfifílics es van desenvolupar a partir de polímer d'empelt de dextran-g-poli-(N-3-carbobenzyloxi-L-lisina) lligat a disulfur (Dex-g-SS-PZLL) i s'utilitzaven com a nanoportadors teranòstics per quimioteràpia i ressonància magnètica. En conseqüència, aquestes nanopartícules sensibles a la reducció són nanoportadors teranòstics prometedors per a imatges de ressonància magnètica i quimioteràpia.

9. Aplicació del GSH a nanoescala en l'àmbit alimentari

El disseny de nanoliposomes GSH modificats amb alginat de sodi i quitosà bicapa va ser informat per Wei et al. [118]. Els resultats de l'estabilitat d'emmagatzematge i l'estabilitat gastrointestinal van demostrar que l'alginat de sodi i els liposomes modificats per la bicapa de quitosà no només van millorar l'estabilitat de GSH, sinó que van reduir significativament la taxa d'alliberament de GSH al tracte gastrointestinal. Per tant, en un sistema de processament d'aliments complex, l'ús d'alginat de sodi i liposomes modificats per bicapa de quitosà podria evitar l'alliberament ràpid de GSH, augmentar l'estabilitat de GSH i, per tant, promoure l'absorció de GSH per les cèl·lules gastrointestinals i millorar l'alimentació. valor dels aliments. Aquest estudi proporciona una base de referència i suport de dades per a l'aplicació de nanoliposomes GSH modificats per alginat de sodi i quitosà al camp alimentari.

10. Resum i perspectives

Les tauletes de GSH i les injeccions de GSH s'utilitzen àmpliament a les clíniques. El GSH és una mena de polipèptid, que no existeix de manera estable durant el transport i la conservació, cosa que comporta algunes dificultats per aconservació clínica, transport i aplicació. Per tant, és molt important desenvolupar-senanodroguesi tecnologies basades en elCaracterístiques patològiques de la GSHde manera que la GSH pugui tenir un paper molt més important en la pràctica clínica. Tanmateix, les nanopartícules de GSH es limiten a experiments bàsics i no s'han utilitzat àmpliament en la pràctica clínica. Davant la problemàtica que afronta la nanotecnologia en les malalties clíniques, és necessari dissenyar nanopartícules intel·ligents amb l'ajuda de la integració interdisciplinària. Les nanopartícules ajusten les seves funcions químiques i biològiquesestimulant canvis estructurals sensibles, per tal de realitzar aplicacions biomèdiques intel·ligents, que és una nova direcció de recerca interdisciplinària.

de GSH i desenvolupar excel·lents mètodes de disseny de nanomedicaments, que proporcionen una importància científica important i un valor d'aplicació per a la investigació de malalties relacionades en què participa GSH.

Finançament: els autors agraeixen al campus de Daqing de la Universitat Mèdica de Harbin Yu Weihan Outstanding Youth Fund (DQYWH201603) i al programa de formació de personal innovador per a joves de pregrau ordinari de la província de Heilongjiang (UNPYSCT-2015036). Fundació Nacional de Ciències Naturals de la Xina (82173153).

Conflictes d'interessos: els autors declaren no conflicte d'interessos.

Referències

1. Liu, Y.; Hyde, AS; Simpson, MA; Barycki, JJ Paradigmes reguladors emergents en el metabolisme del glutatió. Adv. Càncer Res. 2014, 122, 69–101.

2. Harington, CR; Mead, TH Síntesi de glutatió. Bioquímica. J. 1935, 29, 1602–1611. [Ref creuat]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Metabolisme i funcions del glutatió en microorganismes. Adv. Microbi. Physiol. 1993, 34, 239–301.

4. Bachhawat, Alaska; Yadav, S. El cicle del glutatió: el metabolisme del glutatió més enllà del cicle gamma-glutamil. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [Ref creuat]

5. Bachhawat, Alaska; Kaur, A. Degradació del glutatió. Antiòxid. Redox. Senyal. 2017, 27, 1200–1216. [CrossRef] [PubMed]

6. Jana, A.; Josep, MM; Munan, S.; Sharma, K.; Maiti, KK; Samanta, A. Una sola sonda fluorescent de benzè per a la detecció eficient del formaldehid en cèl·lules vives utilitzant glutatió com a amplificador. J. Photochem. Fotobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Shuhua, X.; Ziyou, L.; Ling, Y.; Fei, W.; Sun, G. Un paper del fluor en la generació de radicals lliures i l'estrès oxidatiu a les cèl·lules de la microglia BV-2. Mediat. Inflamm. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Meister, A. Glutatió, ascorbat i protecció cel·lular. Càncer Res. 1994, 54, 1969–1975.

9. Rodrigues, C.; Percival, SS Efectes immunomoduladors del glutatió, derivats de l'all i sulfur d'hidrogen. Nutrients 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Cançó, D.; Lin, Z.; Yuan, Y.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. DPEP1 Balance GSH Implica en la resposta a l'estrès de cadmi en granola de cloïssa de sang Tegillarca. Davant. Physiol. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Agarwal, P. Avaluació de l'eficàcia anti-envelliment del glutatió antioxidant mestre. Int. J. Sci. Aplicació bàsica. Res. 2017, 33, 257–265.