Les signatures neuronals de la codificació de la memòria en l'esquizofrènia estan modulades pel tractament antipsicòtic
Mar 17, 2022
Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com
Resum
No hi ha cap tractament farmacològic per remeiar el deteriorament cognitiu en l'esquizofrènia (SZ). És imprescindible caracteritzar les patologies subjacents del processament de la memòria per desenvolupar eficaçment nous tractaments.
En aquest estudi longitudinal, vam combinar fMRI durant una tasca de codificació de memòria amb espectroscòpia de protons MR per mesurar el glutamat de l'hipocamp més la glutamina (Glx). Es van escanejar disset SZ sense medicació i després de 6 setmanes de tractament amb risperidona i es van comparar amb un grup de controls sans (HC) comparats analitzats amb 6 setmanes de diferència.
Feu clic a Cistanche beneficis i efectes secundaris per a la memòria
Els pacients sense medicació van mostrar una resposta reduïda depenent del nivell d'oxigen en sang (BOLD) en diverses regions, inclòs l'hipocamp, i una resposta BOLD més gran a les regions de la xarxa de mode predeterminat (DMN) durant la codificació correcta de la memòria. Els contrastos post hoc de les interaccions significatives grup per temps van indicar una reducció de la resposta BOLD de l'hipocamp a la línia de base amb un augment posterior després del tractament. Hipocampal Glx no era diferent entre els grups a la línia de base, però a la setmana 6, l'hipocampal Glx era significativament més baix en SZ en comparació amb HC. Finalment, a la SZ no medicada, la Glx hipocampal més alta va predir una desactivació menor de la resposta BOLD a les regions de la DMN.
L'ús de dues modalitats d'imatge cerebral ens va permetre investigar simultàniament diferents mecanismes implicats en la disfunció de codificació de la memòria en l'esquizofrènia. La patologia de l'hipocamp durant la codificació de la memòria deriva de la disminució del reclutament de l'hipocamp i la desactivació defectuosa del DMN, i el reclutament de l'hipocamp durant la codificació es pot modular mitjançant un tractament antipsicòtic. L'alt Glx en pacients no medicats va predir menys desactivació de la DMN; aquests resultats suggereixen un mecanisme pel qual s'aconsegueix una desactivació defectuosa de la DMN, un segell distintiu de les troballes patològiques a SZ.
Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,
Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*
1Departament de Psiquiatria i Neurobiologia del Comportament, Universitat d'Alabama a Birmingham
2Departament de Neurologia de la Universitat d'Alabama a Birmingham
Paraules clau:
codificació; recuperació; hipocamp; xarxa en mode predeterminat (DMN); glutamat; tractament antipsicòtic; ressonància magnètica funcional; espectroscòpia de ressonància magnètica (MRS)
Introducció
Aproximadament entre el 75 i el 85 per cent dels pacients amb esquizofrènia presenten deficiències en la cognició amb dèficits selectius en l'aprenentatge i la memòria (1). És important destacar que els deterioraments de la memòria episòdica no s'expliquen exclusivament per deterioraments generals del coeficient intel·lectual o del funcionament executiu (2). Recentment, una combinació de tècniques d'imatge cerebral s'ha convertit en una pràctica habitual en la investigació per aprofitar la informació creuada i millorar la identificació de signatures patològiques de malalties (3). Els correlats neuronals del processament de la memòria episòdica en pacients amb esquizofrènia (SZ) es poden estudiar mitjançant paradigmes de comportament adequats juntament amb imatges de ressonància magnètica funcional (fMRI) (4, 5). L'espectroscòpia de ressonància magnètica de protons (1H-MRS) permet mesurar in vivo els metabòlits cerebrals com el glutamat, un aminoàcid implicat en la neurotransmissió excitadora (6) i el metabolisme (7, 8). Tenint en compte el paper del glutamat com a principal neurotransmissor excitador implicat en la cognició (9) i el paper de l'hipocamp en els processos d'aprenentatge i memòria, la mesura del glutamat a l'hipocamp podria proporcionar una visió de la patologia de les alteracions de l'aprenentatge i la memòria a SZ. És important destacar que diversos grups ara han informat nivells elevats de glutamat en SZ ingènua o no medicada a diferents regions del cervell (10, 11), inclòs a l'hipocamp (12).
L'evidència acumulada indica que els dèficits de memòria en SZ podrien estar relacionats amb deficiències en la codificació intencionada (13, 14). Estudis anteriors han demostrat una relació positiva entre l'èxit de la codificació i la resposta depenent del nivell d'oxigen en sang de l'hipocamp (BOLD), apuntant al paper de l'hipocamp en la integració de la informació de diferents regions corticals (15-17). S'ha demostrat que l'activació de l'hipocamp i el gir parahipocampal durant la codificació és predictiva de l'èxit de la recuperació posterior (18, 19). Diversos estudis de neuroimatge van reportar anomalies del senyal BOLD a l'hipocamp i al gir parahipocampal tant a SZ (20) com en parents no afectats (21-24). Tanmateix, aquests estudis han produït troballes discrepants, demostrant tant una resposta BOLD augmentada com disminuïda en SZ durant les tasques de memòria (25).
La supressió de les regions de xarxa de mode predeterminat (DMN) durant la codificació de la memòria té un paper important per aconseguir un rendiment òptim de la memòria (26). La DMN es suprimeix durant les demandes cognitives, però s'activa durant el repòs (27). A SZ, s'ha informat àmpliament de la hiperactivació de DMN durant les tasques cognitives (28, 29). D'acord amb el paper del glutamat en la neuroenergètica (30), Hu et al. (31) van informar d'una relació positiva entre l'alta concentració de glutamat a la DMN posterior i la reducció de la desactivació de la DMN durant una tasca de memòria de treball. A més, Kapogiannis et al. va identificar una relació entre el glutamat de DMN posterior (escorça posteromedial) i la connectivitat funcional intrínseca del DMN (32). Dos estudis ara han identificat una relació entre el glutamat de l'escorça cingulada anterior (ACC) i la resposta BOLD a la DMN posterior en controls sans i es va trobar que aquesta relació era oposada a SZ (33, 34). Hi ha una necessitat d'aclarir la neuroquímica de la hiperactivació de DMN a SZ.
La gran majoria d'estudis d'imatge de la funció de memòria han inscrit SZ medicada, però, s'ha demostrat que els medicaments antipsicòtics tenen efectes moduladors sobre la funció cerebral durant el repòs (35, 36) i durant les tasques cognitives (37). Per tant, no està clar fins a quin punt aquestes troballes estan relacionades amb el tractament antipsicòtic en lloc de les característiques intrínseques de la malaltia. A més, encara que el paper crític dels medicaments antipsicòtics per a l'alleujament dels símptomes, com les al·lucinacions o els deliris, està ben establert, els seus beneficis sobre les funcions cognitives són més controvertits (38). Tanmateix, estudis que van incloure un gran nombre de subjectes com el CATIE (39) i l'EUFEST (40) han demostrat que el tractament amb una gran varietat d'antipsicòtics de primera i segona generació s'associa amb millores moderades en les proves cognitives. Rellevants per als nostres objectius, estudis recents han informat que la medicació antipsicòtica disminueix els nivells de glutamat (41-43).
L'objectiu de l'estudi actual era examinar la resposta BOLD relacionada amb la codificació i els nivells de glutamat de l'hipocamp en estat de repòs a SZ mitjançant un disseny longitudinal (abans, sense medicació i després de 6 setmanes de tractament antipsicòtic) per comparar controls sans i la resposta SZ sense l'efecte. de la medicació com a factor de confusió i investigar l'efecte de la medicació sobre les respostes cerebrals a SZ. Vam plantejar la hipòtesi que a SZ replicaríem les troballes de la resposta BOLD reduïda a les regions que es trobaven anteriorment associades al processament de la memòria i l'augment de la resposta BOLD a les regions de la DMN, així com els canvis com a resultat del tractament. A partir de troballes anteriors, vam plantejar la hipòtesi que els nivells de glutamat de l'hipocamp s'elevarien abans i es reduirien després del tractament. A més, vam explorar la relació entre el glutamat de l'hipocamp i la resposta BOLD a la DMN abans i després del tractament.
Materials i mètodes
Participants
Els subjectes amb esquizofrènia i trastorn esquizoafectiu (SZ) van ser reclutats a les clíniques de psiquiatria ambulatòria i a la sala d'urgències de la Universitat d'Alabama a Birmingham per participar en l'estudi basat en estar sense medicació antipsicòtica durant almenys 10 dies (la medicació no es va suspendre per complir amb això). criteri). Entre ells, 17 pacients van completar sessions de codificació i recuperació del paradigma de memòria en dos punts de temps (línea de base/no medicada i setmana 6). Disset subjectes de control sans (HC), sense antecedents personals o familiars en un familiar de primer grau de trastorns significatius de l'Eix I del DSM-IV-TR, van ser reclutats mitjançant anuncis en fulletons i en el diari de la universitat. Els criteris d'exclusió van ser afeccions mèdiques importants, abús de substàncies o dependència (excepte la nicotina) en els sis mesos posteriors a la imatge, lesió al cap anterior, un trastorn neurològic, pèrdua de consciència durant més de dos minuts i embaràs. La Junta de Revisió Institucional de la Universitat d'Alabama a Birmingham va aprovar l'estudi i tots els subjectes van donar el consentiment informat per escrit abans de participar. Els diagnòstics es van establir mitjançant la història clínica dels subjectes i l'entrevista diagnòstica per a estudis genètics (DIGS) (44). La funció cognitiva general de cada subjecte es va caracteritzar per la bateria repetible per a l'avaluació de l'estat neuropsicològic (RBANS) (45).
Els pacients van ser analitzats sense medicació i després van entrar en un assaig de 6-setmanes amb risperidona (règim de dosificació flexible), al final del qual van rebre una segona exploració. La gravetat dels símptomes es va avaluar amb la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) i les seves subescales positives i negatives. El compliment de la medicació es va controlar mitjançant el recompte de píndoles. HC es va escanejar dues vegades a intervals de 6-setmanes. Abans de cada sessió d'exploració, tots els subjectes es van sotmetre a un control de drogues d'orina.
Disseny de tasques i anàlisi del comportament
La tasca de memòria episòdica (vegeu a (4, 47) per a més detalls) consistia en una fase de codificació intencionada, seguida d'una fase de memòria de reconeixement després d'un retard de 15-minuts. Per maximitzar el rendiment de la recuperació, es va utilitzar un paradigma de codificació profunda que utilitzava una decisió d'animació. Durant la tasca de codificació, els participants van veure una sèrie de 60 paraules, presentades una a la vegada durant 300 ms seguides d'una pantalla de fixació. Una 2-segona indicació de prestímul ("Viu?") va indicar que el participant havia de respondre prement un botó si la paraula següent era viva o no. Després d'un interval de 15 minuts, els participants van realitzar la tasca de recuperació, on van veure 60 paraules, incloses 30 paraules vistes prèviament (paraules antigues) i 30 paraules noves, presentades una a la vegada durant 300 ms. Un 2-segon estímul d'advertència ("Llest?") va indicar que el participant havia de respondre prement un botó si la paraula següent era "vella" o "nova". Segons les respostes dels participants, aquests ítems es van classificar com encerts, errors, rebuigs correctes i falses alarmes. Un sistema IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) amb programari E-Prime (versió 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsilvània) controlava el lliurament d'estímuls i registrava les respostes i els temps de reacció.
Es considerava que una paraula estava codificada correctament si s'havia recuperat correctament a la sessió de recuperació posterior. La participació de la tasca es va calcular mitjançant la pressió de botons durant les proves de codificació. Hem utilitzat d-prime (d'), calculat a partir de la informació durant les sessions de recuperació, com a mesura principal del rendiment de la memòria. d' és una mesura de sensibilitat calculant la distància entre el senyal i el soroll en unitats de desviació estàndard (d′=z(HITS) − z(FALSES ALARMES)) (48)
Paràmetres d'imatge
Totes les dades d'imatge es van adquirir en dues sessions en un escàner de capçal 3T (Siemens Allegra, Erlangen, Alemanya), equipat amb una bobina de capçal de transmissió/recepció polaritzada circularment. Les dades de fMRI es van adquirir mitjançant la seqüència d'imatges ecoplanars (EPI) recordada en gradient (temps de repetició/temps d'eco [TR/TE]=2100/ 30 ms, angle de volta=70 graus, camp de visió {{6} }} × 24 cm2, 64 × 64 matriu, 4 mm de gruix de rodanxes, 1 mm d'espai, 26 rodanxes axials). Es va adquirir una exploració estructural d'alta resolució mitjançant la seqüència d'eco de gradient d'adquisició ràpida preparada per magnetització ponderada T{1- (MPRAGE) (TR/TE/temps d'inversió [TI]= 2300/3,93/1100 msec, angle d'inversions).=12 grau , matriu 256 × 256, voxels isòtrops d'1 mm). Es va adquirir una sèrie d'exploracions anatòmiques ponderades T1-sagittals, coronals i axials que serveixen com a localitzadors de MRS per a la col·locació de voxels espectroscòpics. Les rodanxes es van alinear a la línia mitjana anatòmica per controlar la inclinació del cap. Per facilitar la col·locació de voxels, les imatges axials es van obtenir al llarg de l'eix llarg de l'hipocamp, tal com es veu des de les imatges sagitals. El voxel es va col·locar a l'hipocamp esquerre de manera que es maximitzés la quantitat de matèria grisa (mida del voxel 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Es va realitzar un shimming manual per optimitzar l'homogeneïtat del camp a través del voxel i es van utilitzar polsos selectius de canvi químic (CHESS) per suprimir el senyal d'aigua. Els espectres es van adquirir mitjançant la seqüència d'espectroscòpia resolta en punts (PRESS; TR/TE=2000/80ms per optimitzar el senyal de glutamat (49) i minimitzar la contribució de macromolècules; ample de banda espectral de 1200 Hz; 1024 punts; 640 mitjanes).
Anàlisi estadística
Comportament i dades demogràfiques.—Les anàlisis es van realitzar mitjançant SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Les comparacions de grups es van realitzar mitjançant chi quadrat o anàlisi de variància, segons correspongui. Les anàlisis de resposta als assaigs de codificació, el temps de reacció (RT) per als assaigs correctes, el percentatge de paraules codificades correctament i els valors d' es van analitzar mitjançant models lineals mixtes comparant els efectes fixos del grup (HC vs SZ), el temps (no medicat vs la setmana 6). ), i interaccions. Les anàlisis post hoc es van realitzar, si escau, amb la correcció de Bonferroni.
Anàlisi MRS.-Després d'eliminar el pic d'aigua residual, les dades MRS es van quantificar en el domini del temps mitjançant l'algorisme AMARES (50) a jMRUI (versió 3.0). El coneixement previ derivat dels espectres de metabòlits in vitro i in vivo es va incloure al model (51), que consistia en pics de N-acetil-aspartat (NAA), colina (Cho), creatina (Cr) i tres pics de glutamat més. glutamina (Glx). L'amplitud, l'amplada de línia i el desplaçament químic es van optimitzar per a cada pic. Es van calcular els límits inferiors de Cramer-Rao (CRLB) (52) per a cada pic. Els criteris d'exclusió van ser CRLB superior al 25 per cent. No es van excloure dades segons aquests criteris. Es van quantificar Glx pel que fa a Cr. Faltaven dades de MRS per a 1 SZ, tant a la línia de base com a la setmana 6, i per a 2 HC a la línia de base i 3 HC a la setmana 6. Les diferències entre els grups es van provar mitjançant una prova t de mostra independent a la línia de base i la setmana 6. El nivell alfa va ser fixat a .05.
Anàlisi fMRI.—Les anàlisis de dades es van implementar en SPM12 que s'executa a MATLAB (versió R2013b). El preprocessament de les dades de fMRI incloïa la correcció del temps del tall, la realineació i el relliscat al volum funcional mitjà, la correcció d'artefactes/moviment (moviment > 1 mm) mitjançant ArtRepair, el coregistre a l'exploració estructural i la normalització a l'espai MNI mitjançant DARTEL (53) amb { {4}}mm FWHM suavització gaussià del nucli. Els participants van ser exclosos de més anàlisis si el 33% o més de les seves dades es van reparar durant la correcció d'artefactes i moviments.
L'anàlisi estadística a nivell de matèria va consistir en un GLM relacionat amb esdeveniments amb els següents regressors: codificar l'efecte principal, codificar correctes i codificar assaigs incorrectes. Es considerava que una paraula estava codificada correctament si s'havia recuperat correctament a la sessió de recuperació posterior. Tots els esdeveniments es van modelar mitjançant una funció de resposta hemodinàmica canònica i les dades es van filtrar de pas alt (tall=256 segons). A nivell de grup, es van generar mapes paramètrics estadístics del senyal BOLD durant la codificació i es van realitzar comparacions entre grups mitjançant proves t de dues mostres. Per a correccions de comparació múltiples, el llindar de la mida del clúster es va definir dins de SPM12, basat en la teoria de camps aleatoris gaussià, com el nombre de voxels contigus amb p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">
Per identificar les diferències entre grups específics de la DMN, vam construir una regió d'interès combinada (ROI), inclosa la circumvolució frontal medial, el cingulat posterior, el precuneus, l'hipocamp i el gir parietal inferior, utilitzant l'atles AAL dins de l'Atles de selecció de Wake Forest University. Versió 2.4 (55). Els correlats anatòmics de la màscara de xarxa predeterminada es van basar en Buckner i col·legues (56). Correcció de petit volum (SVC) pàg< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">
Per avaluar l'efecte de la medicació, vam realitzar una anàlisi factorial completa, identificant regions cerebrals sensibles a la interacció del grup × temps durant els assaigs correctes de codificació. Les estimacions de subjectes i paràmetres de codificació d'assaigs correctes es van introduir en una anàlisi d'efectes aleatoris mitjançant el "model factorial complet" de SPM. Els factors van ser el temps (inicial/no medicat, setmana 6) i el grup (HC, SZ). Per a aquesta anàlisi de tot el cervell, el llindar de la mida del clúster per a comparacions múltiples es va definir mitjançant simulacions de Monte Carlo mitjançant un llindar de nivell de voxel a p= .05 amb 1000 simulacions. A efectes d'il·lustració, el senyal es va extreure de regions significatives mitjançant REX (CIBSR Stanford University, CA) amb un ROI de 6 mm, i després es va representar el primer senyal d'autovariable extret en cada moment i per a cada grup. A més, per explorar la relació entre les regions on es van identificar interaccions significatives de grup × temps i el rendiment de la memòria, es va representar la primera variable pròpia extreta contra el valor principal associat a cada participant.
Per explorar la relació entre DMN BOLD i Glx de l'hipocamp, es va extreure la primera variable pròpia del contrast "codificar correctament" al ROI DMN mitjançant REX i es va realitzar una correlació bivariada entre les dades extretes i les mesures de Glx de l'hipocamp mitjançant SPSS. Les relacions entre Glx i BOLD es van analitzar mitjançant la correlació de Pearson i es van comparar mitjançant la transformada r a Z de Fisher.
Resultats
Comportament i glutamat de l'hipocamp
Els grups estaven ben equiparats pel que fa a l'edat, el gènere, l'estat socioeconòmic dels pares i el tabaquisme (taula 1).
Tant HC com SZ van respondre a la majoria de proves de codificació sense diferències significatives entre grups (F1, 32= 2,778; p= .105), temps (F1, 32= 0,001; p{{ 8}} ,98) o interacció grup per temps (F1,32= 0,001; p= ,98). Els temps de reacció mitjans van ser més llargs per a SZ en comparació amb HC (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1, 29=11.141; p= .002), però un efecte significatiu del temps, o grup per- No s'ha observat la interacció temporal (línia de base HC, 1103 ms, setmana 6, 1096 ms; línia base SZ, 1530 ms, setmana 6, 1389 ms; F1, 29=2.294; p= .141). Hi va haver una diferència significativa entre grups en el percentatge de paraules codificades correctament (HC, 85 per cent; SZ, 67 per cent; F1, 32=11,141; p{= .002) sense cap diferència significativa en el temps , o interacció grup per temps (línea de base HC, 86 per cent , setmana 6, 84 per cent; línia de base SZ, 66 per cent, setmana 6, 67 per cent; F1,32= 0,306; p{{ 55}} 0,584). La comparació dels valors d' entre el grup i el temps va revelar efectes principals significatius per al grup (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7,02; p= ,012) però no el temps ni la interacció grup per temps (basal HC, 2,14, setmana 6, 2,07; Línia base SZ, 1,43, setmana 6, 1,44; F1, 32=0,152; p= ,699 ).
Els nivells de Glx de l'hipocamp no difereixen significativament entre els grups a la línia de base, però a la setmana 6, els nivells de Glx de l'hipocamp d'HC eren significativament més alts que SZ (línia de base, t= 0,425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0,675; setmana6, z= 2,46, nHC{= 14, nSZ= 16, p= 0,02).
Resultats d'RMf
Comparacions inicials i efectes de la medicació
Les anàlisis de tot el cervell van demostrar que tant HC com SZ van mostrar una resposta BOLD significativa bilateralment a l'ínsula, l'escorça prefrontal i parietal dorsal i ventral, l'escorça temporal superior i mitjana, el tàlem i el putamen durant els assaigs correctes de codificació. En comparació amb l'HC, la SZ no medicada va revelar una resposta BOLD reduïda a l'ínsula dreta, l'hipocamp, l'escorça frontal inferior i temporal (taula 2, figura 1, panell superior). Utilitzant una màscara DMN, respostes més grans en NEGRETA (figura 1, panell inferior) al precuneus (coordenades MNI màximes a nivell de voxel: x= 0, y= -63, z= 27, z=3.07) i el cingulat posterior (coordenades MNI màximes a nivell de voxel x= -3, y= -51 z= 24, z= 2. 89) es van observar a SZ en comparació amb HC.
L'anàlisi factorial completa va revelar una interacció important grup × temps a l'hemisferi esquerre a l'escorça temporal superior i mitjana, el gir i la ínsula de Heschl; a l'hemisferi dret, al gir parahipocamp, a l'hipocamp, a l'amígdala i al còrtex temporal mitjà (taula 3, figura 2). En aquestes regions, els contrastos post hoc van revelar una resposta BOLD reduïda a la línia de base i un augment posterior a la setmana 6 a SZ (figura 3 A).
Per examinar si aquests patrons van afectar el rendiment, vam explorar la relació entre les regions on es van identificar interaccions importants de grup × temps i el rendiment de la memòria. A HC, però no a SZ, més activació en aquestes regions es va vincular a un millor rendiment. L'anàlisi de correlació entre l'activació en aquestes regions i d' va ser significativament diferent entre HC i SZ a la línia de base, però no a la setmana 6 a l'amígdala (línia de base, z{1}.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; setmana 6, z= -1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), i, a nivell de tendència, a la circumvolució del parahipocamp (línia de base, z= 1,54, nHC{= 17, nSZ= 17, p{=0,06; setmana; 6, z= -0,43, nHC= 17, nSZ{= 17, p{=0,33; figura 3B).
Relació entre el glutamat i el senyal BOLD
Per explorar la relació entre la resposta hipocampal Glx i DMN BOLD, vam realitzar una anàlisi de correlació entre aquestes variables. A la línia de base, a SZ però no a HC, hi va haver una correlació significativa entre la Glx hipocampal i la resposta BOLD mesurada a la regió de la DMN posterior on SZ va mostrar una activació augmentada (r{{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). La relació entre el senyal BOLD a les regions del DMN (utilitzant la màscara DMN completa) i el Glx de l'hipocamp era significativament diferent entre els grups (z= -1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) a la línia de base (figura 4). Així, en aquestes regions, els nivells més alts de glutamat es van relacionar amb una major activació de la DMN a SZ. A la setmana 6, la correlació entre els nivells de Glx de l'hipocamp i la xarxa del mode predeterminat no era significativa i no era significativament diferent de HC (z= -0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Figura 4).
Discussió
Segons el nostre coneixement, aquest és el primer estudi que utilitza un disseny longitudinal juntament amb un grup de control per avaluar la resposta BOLD durant la codificació de la memòria i les seves relacions amb el glutamat de l'hipocamp en pacients amb esquizofrènia abans (sense medicaments) i després d'un curs de 6-setmana. del tractament amb risperidona. Les nostres troballes són: 1) En pacients no medicats, presència d'una resposta BOLD reduïda a diverses regions, inclòs a l'hipocamp, i una resposta BOLD més gran a les regions de la DMN durant la codificació correcta de la memòria; 2) grup de resposta BOLD significatiu per interacció temporal a l'escorça temporal, bilateralment, inclòs a l'hipocamp dret; però no a les regions de la DMN; 3) Modulació BOLD anormal de l'hipocamp a la línia de base que sembla normalitzar-se a la setmana 6; a més, la diferència significativa de grup en la relació entre l'hipocampal BOLD i el rendiment a la línia de base, però no a la setmana 6. 3) Hippocampal Glx no va ser significativament diferent entre els grups a la línia de base, però a la setmana 6, l'hipocampal Glx va ser significativament menor en SZ en comparació. a HC; 4) A la línia de base, un Glx hipocampal més alt va predir una major activació (o menys desactivació) de la resposta BOLD a les regions de la DMN a SZ, però no a HC; no hi va haver cap diferència de grup en aquesta relació a la setmana 6.
Patrons no medicinals i efectes dels medicaments en BOLD
El funcionament de l'hipocamp a SZ s'ha investigat mitjançant diverses tècniques d'imatge, com ara PET, SPECT, etiquetatge de spin arterial i fMRI. S'han reportat constantment anomalies en el flux sanguini cerebral regional (rCBF) (57-59), volum (60-63) i senyal BOLD (64, 65). Atès que la majoria dels estudis van incloure pacients medicats, era important avaluar subjectes no medicats. Aquí hi ha un grup de pacients no medicats, observem una hipoactivació de l'hipocamp durant la codificació correcta de la memòria i una correlació entre el BOLD de l'hipocamp i el rendiment que era significativament diferent del dels controls sans. Aquests resultats són coherents amb la majoria dels estudis que informen una disminució del reclutament de l'hipocamp durant el rendiment de la memòria en l'esquizofrènia (65-67), inclòs en el primer episodi de psicosi (68). Aquesta disfunció també s'ha identificat en germans sans (23, 24), cosa que suggereix que és un tret hereditari i un bon candidat per a un fenotip intermedi. Els nostres resultats en HC també són coherents amb altres estudis que mostren que l'activació de l'hipocamp i el parahipocamp durant la codificació és predictiva de l'èxit de la recuperació posterior (18, 19). En un grup de pacients sense medicació que es solapaven amb el grup actual, vam informar d'una disconnectivitat funcional significativa entre l'hipocamp i altres regions corticals durant un estat de repòs (69), així com una connectivitat efectiva anormal, mesurada mitjançant mètodes de causalitat de Granger, entre l'hipocamp bilateral i el prefrontal. regions durant una tasca de recuperació de memòria (4).
També s'han informat respostes BOLD anormals a les regions frontals i temporals en SZ en comparació amb HC (64, 65). A la línia de base, es va observar una resposta DMN BOLD més gran a SZ en comparació amb HC a l'escorça cingulada posterior i al precuneus. Els nostres resultats són coherents amb les troballes anteriors de la hiperactivació de DMN a SZ en una varietat de tasques cognitives (70–73).
Hem identificat un grup de resposta BOLD significatiu per interacció temporal en una regió que inclou l'hipocamp, el parahipocamp i l'amígdala; en aquestes regions, els contrastos post hoc revelen una resposta BOLD reduïda a la línia de base amb un augment posterior a la setmana 6, cosa que suggereix un patró normalitzat amb tractament. A més, cosa que suggereix encara més un efecte del fàrmac en aquesta regió, la relació entre la resposta BOLD i el rendiment ja no era significativament diferent de la dels controls sans, com ho era a la línia de base. Aquests resultats són coherents amb els d'un estudi PET anterior on vam demostrar una modulació significativa del rCBF de l'hipocamp mitjançant un tractament antipsicòtic durant un estat de repòs i el rendiment de la tasca (58). A més, després d'una setmana de tractament antipsicòtic, vam informar d'una normalització de la connectivitat efectiva anormal entre l'hipocamp i les regions prefrontals observades quan els pacients no estaven medicats (4).
Tot i observar una modulació de la resposta BOLD a l'hipocamp, no vam observar millores significatives en les puntuacions de memòria al llarg del temps en pacients. Altres han informat d'una millora tant de la resposta BOLD com de la cognició amb medicaments antipsicòtics. Durant una tasca de control cognitiu, els pacients medicats van demostrar una activació més alta de l'escorça prefrontal dorsolateral, així com un millor rendiment conductual en comparació amb els pacients no medicats (74). Tot i que en el nostre estudi el temps per interacció de grup no va suggerir un efecte de la medicació a les regions de la DMN, en un estudi longitudinal, es va trobar que 8 setmanes de tractament antipsicòtic milloraven el rendiment conductual i modulaven la connectivitat funcional de la DMN a SZ durant un tasca de memòria de treball (75). Serà important establir si els canvis observats en aquest estudi estan associats a la millora dels processos de memòria, ja que podrien proporcionar biomarcadors que poden conduir a la identificació de nous agents per al tractament de les alteracions de la memòria en l'esquizofrènia.
Com poden els fàrmacs antipsicòtics millorar la funció de l'hipocamp? S'ha trobat que els medicaments antipsicòtics atípics augmenten els nivells de proteïnes sinàptiques i afavoreixen el creixement dendrític (76). Una d'aquestes proteïnes, el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) que s'emmagatzema i allibera les neurones glutamatèrgiques, és un regulador important de la transmissió sinàptica. El BDNF també és essencial per a la plasticitat sinàptica i ajuda a protegir contra l'apoptosi (77, 78). Més evidència demostra que el BDNF està associat amb augments dels nivells de densitat de la columna vertebral (79). Una gran metaanàlisi que va incloure més de 7000 subjectes de Fernandes et al. mostra que la SZ s'associa amb nivells més baixos de BDNF i que aquests nivells van augmentar amb el tractament antipsicòtic (80). Hi ha preferència que els antipsicòtics atípics, en particular, ajuden a revertir, o almenys a alleujar, l'apoptosi dendrítica de les capes externes de l'escorça (81).
Glutamat
Al principi, no hi va haver cap diferència significativa de grup en els nivells de Glx. Prèviament vam demostrar nivells elevats de Glx a l'hipocamp en un grup de 27 pacients no medicats en comparació amb un grup equiparat de controls sans (12). Per tant, és possible que el nostre estudi tingués poc poder per mostrar una diferència de grup. Després de 6 setmanes de tractament, vam observar una Glx hipocampal significativament més baixa en pacients medicats en comparació amb HC, però no en comparació amb la seva línia de base no medicada. Hi ha un nombre limitat d'estudis longitudinals que avaluen l'efecte del tractament antipsicòtic a curt termini sobre els metabòlits glutamatèrgics. En pacients crònics rentats dels medicaments, Szulc va informar d'una disminució de Glx del lòbul temporal després de quatre setmanes de tractament amb una varietat de medicaments antipsicòtics (43). En pacients amb un primer episodi de psicosi que no van rebre medicaments/trats mínims, Egerton va informar d'una reducció del glutamat de l'escorça cingulada anterior després de quatre setmanes de tractament amb amisulprida (41). En els subjectes de psicosi del primer episodi sense medicació en comparació amb els controls sans, de la Fuente-Sandoval va observar un glutamat estriatal basal més alt i una reducció significativa del glutamat estriatal després de quatre setmanes de tractament amb risperidona (42). Per tant, hi ha indicis forts que els nivells de glutamat estan modulats per medicaments antipsicòtics. Reconeixem que la mida de la nostra mostra era limitada i cal abordar aquestes preguntes amb una mida de mostra més gran.
Senyal de glutamat/BOLD
A la línia de base, un Glx més alt va predir menys desactivació de la resposta BOLD a les regions de la DMN a SZ, però no a HC; aquesta relació no estava present a la setmana 6. En controls sans, Hu et al. va informar d'una relació positiva entre l'alta concentració de glutamat a la DMN posterior i la reducció de la desactivació de la DMN durant una tasca de memòria de treball (31). També en controls sans, Kapogiannis va trobar una relació entre el glutamat de DMN posterior (escorça posteromedial) i la connectivitat funcional intrínseca del DMN (32). Aquí hem trobat una correlació entre la Glx de l'hipocamp i la resposta BOLD a la regió de la DMN, una regió fora d'aquella de la qual es mesura Glx. Tot i que les concentracions neuroquímiques locals estan obligats a afectar l'activitat neuronal local, també es pot argumentar que és probable que contribueixin a l'activitat de les àrees de projecció llunyanes; això probablement implica una transmissió sinàptica complexa. Ara hi ha hagut diversos estudis que demostren correlacions entre el glutamat i el senyal BOLD a regions llunyanes d'on es va mesurar el glutamat (33, 47, 82–84).
Com que els nivells de glutamat més elevats s'han trobat constantment en la SZ ingènua o no medicada (10-12), es podria especular que els nivells més alts de Glx en pacients no medicats representen un estat patològic que altera la relació local d'excitació sobre inhibició i l'ajust de les projeccions neuronals amb un efecte significatiu sobre el senyal BOLD a les zones de projecció. Curiosament, de manera similar als estudis anteriors (82, 85), es va observar l'associació anormal entre la resposta BOLD i Glx a SZ a la DMN posterior. La DMN posterior s'ha associat constantment amb un record reeixit (Vincent et al., 2006); a més, és una regió central important que està densament interconnectada amb altres regions central, formant conjuntament un club ric (86). A la setmana 6, davant dels nivells més baixos de Glx a SZ, aquesta associació ja no era significativa.
Conclusions
La cognició està deteriorada en l'esquizofrènia, i a dia d'avui no hi ha cap tractament farmacològic per remeiar-la. És imprescindible caracteritzar les patologies subjacents específiques del processament de la memòria en la malaltia per desenvolupar eficaçment un nou tractament. L'ús de dues modalitats d'imatge cerebral ens va permetre investigar simultàniament diferents mecanismes putatius implicats en la disfunció de la codificació de la memòria en l'esquizofrènia. Vam confirmar que la patologia de l'hipocamp durant la codificació de la memòria prové de la disminució del reclutament de l'hipocamp i la desactivació defectuosa del DMN i que el reclutament de l'hipocamp durant la codificació de la memòria està modulat pel tractament antipsicòtic amb la posterior normalització de la relació entre BOLD i el rendiment de la tasca. Finalment, vam demostrar que un alt Glx en pacients no medicats prediu menys desactivació de la DMN; aquests resultats que s'han de replicar amb grups més grans suggereixen un mecanisme pel qual s'aconsegueix una desactivació defectuosa de la DMN, un segell distintiu de les troballes patològiques a SZ.
Referència
1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Funció neuropsicològica en l'esquizofrènia. Deteriorament selectiu de la memòria i l'aprenentatge. Arch Gen Psiquiatria. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]
2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. La magnitud de l'impacte del funcionament executiu i el coeficient intel·lectual en la memòria episòdica en l'esquizofrènia. Biol Psiquiatria. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]
3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Una revisió selectiva dels mètodes de fusió multimodal en l'esquizofrènia. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]
4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Connectivitat efectiva durant la recuperació de la memòria episòdica en participants amb esquizofrènia abans i després de la medicació antipsicòtica. Mapa del cervell Hum. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]
5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. FMRI relacionat amb esdeveniments de l'activitat frontotemporal durant la codificació i reconeixement de paraules en l'esquizofrènia. Am J Psiquiatria. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]
6. Petroff OA. GABA i glutamat al cervell humà. Neurocientífic. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]
7. Magistretti PJ, Pellerin L. Cellular mechanisms of brain energy metabolism. Rellevància per a la imatge funcional del cervell i els trastorns neurodegeneratius. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]
8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetilaspartat al SNC: del neurodiagnòstic a la neurobiologia. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]
9. Robbins TW, Murphy ER. Farmacologia del comportament: més de 40 anys de progrés, amb un enfocament en els receptors de glutamat i la cognició. Tendències Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]
10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Nivells més alts de glutamat en l'estriat associatiu de subjectes amb símptomes prodròmics d'esquizofrènia i pacients amb psicosi del primer episodi. Neuropsicofarmacologia. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]
11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Nivells elevats d'àcid gamma-aminobutíric de l'escorça prefrontal i glutamat-glutamina en l'esquizofrènia mesurats in vivo amb espectroscòpia de ressonància magnètica de protons. Arch Gen Psiquiatria. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]
12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Augment del glutamat de l'hipocamp i dèficits volumètrics en pacients amb esquizofrènia no medicats. JAMA Psiquiatria. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]
13. El Caire TA, Woodward TS, Ngan ET. Disminució de l'eficiència de codificació en l'esquizofrènia. Biol Psiquiatria. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]
14. Cirillo MA, Seidman LJ. Disfunció de la memòria declarativa verbal en l'esquizofrènia: des de l'avaluació clínica fins a la genètica i els mecanismes cerebrals. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]
15. Preston AR, Eichenbaum H. Interacció de l'hipocamp i l'escorça prefrontal a la memòria. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]
16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Funció de l'hipocamp, memòria declarativa i esquizofrènia: consideracions anatòmiques i funcionals de neuroimatge. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]
17. Shohamy D, Wagner AD. Integració de memòries al cervell humà: codificació de l'hipocamp-mesencefalo d'esdeveniments superposats. Neurona. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]
18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Creació de records: activitat cerebral que prediu fins a quin punt es recordarà l'experiència visual. Ciència. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]
19. Jackson O 3r, Schacter DL. L'activitat de codificació al lòbul temporal medial anterior admet el reconeixement associatiu posterior. Neuroimatge. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]
20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Reducció de l'activació de l'hipocamp durant la codificació i el reconeixement de paraules en pacients amb esquizofrènia. Am J Psiquiatria. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]
21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Modulació anormal selectiva de l'activitat de l'hipocamp durant la formació de la memòria en el primer episodi de psicosi. Arch Gen Psiquiatria. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]
22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Risc genètic de deteriorament neuropsicològica en l'esquizofrènia: un estudi de bessons monozigòtics discordants i concordants per al trastorn. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]
23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Disfunció de l'hipocamp durant la codificació declarativa de la memòria en l'esquizofrènia i efectes de la responsabilitat genètica. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]
24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Funció alterada del parahipocamp de l'hipocamp durant la codificació de l'estímul: un indicador potencial de la responsabilitat genètica per a l'esquizofrènia. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]
25.Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC.Dèficits de memòria a l'esquizofrènia: una revisió selectiva dels estudis d'imatge de ressonància magnètica funcional (FMRI).Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]
26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Quan menys és més: TPJ i la desactivació de la xarxa per defecte durant la codificació prediuen el rendiment de la memòria de treball. Neuroimatge. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]
27. Raichle ME. La xarxa del mode predeterminat del cervell.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]
28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Dèficits de codificació i manteniment de la memòria de treball en l'esquizofrènia: evidència neuronal per a anomalies d'activació i desactivació. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]
29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Hiperactivitat i hiperconnectivitat de la xarxa predeterminada en esquizofrènia i familiars de primer grau de persones amb esquizofrènia.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]
30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Bases energètiques de l'activitat cerebral: implicacions per a la neuroimatge. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]
31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Les concentracions de glutamat i GABA en estat de repòs prediuen la desactivació induïda per la tasca a la xarxa de mode predeterminat. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]
32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. El glutamat de l'escorça posteromedial i el GABA prediuen la connectivitat funcional intrínseca de la xarxa en mode predeterminat. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]
33.Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. Impacte dels nivells de glutamat en la resposta neuronal i les habilitats cognitives en l'esquizofrènia. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]
34. Overbeek G Relació entre el glutamat i l'efecte Stroop BOLD en l'esquizofrènia del primer episodi. Manuscrit enviat el 2018.
35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL.La modulació dels circuits límbics prediu la resposta al tractament a la medicació antipsicòtica; un estudi d'imatge funcional en l'esquizofrènia. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]
36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al.Anomalies en xarxes funcionals a gran escala en pacients no medicats amb esquizofrènia i efectes de la risperidona. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]
37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Diferències en l'activació cortical frontal per una tasca de memòria de treball després de la substitució de risperidona per fàrmacs antipsicòtics típics en pacients amb esquizofrènia. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]
38. Minzenberg MJ. Carter CS. Desenvolupament de tractaments per a la cognició deteriorada en l'esquizofrènia. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]
39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Efectes neurocognitius dels medicaments antipsicòtics en pacients amb esquizofrènia crònica al CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]
40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Efectes cognitius dels fàrmacs antipsicòtics en el primer episodi d'esquizofrènia i trastorn esquizofreniforme: a
