Malalties neurodegeneratives-Caps: un sistema de cribratge precoç basat en xarxa de càpsules per a la classificació de malalties neurodegeneratives

a b s t r a c t

Els ARN llargs no codificants (lncRNAs) són transcripcions codificants sense proteïnes o baixes en proteïnes que contenen més de 200 nucleòtids. Representen una gran part de la producció transcripcional de la cèl·lula i demostren atributs funcionals, com ara. expressió específica del teixit, determinació del destí cel·lular, expressió controlada, processament i edició de l'ARN, compensació de la dosi, impressió genòmica, trets evolutius conservats, etc. Aquestes variants llargues no codificants estan ben associades amb la patogenicitat de diverses malalties, com ara trastorns neurològics com la malaltia d'Alzheimer, l'esquizofrènia, la malaltia de Huntington, la malaltia de Parkinson, etc. Els trastorns neurològics estan generalitzats i allà conèixer els mecanismes subjacents esdevé crucial. Els lncRNAs participen en la patogènesi mitjançant una gran quantitat de mecanismes com el segrest, la bastida, el segrest de mi-ARN, els modificadors d'histona i la interferència transcripcional. El coneixement detallat del paper dels lncRNAs pot ajudar a utilitzar-los encara més com a nous biomarcadors per a aspectes terapèutics. Aquí, en aquesta revisió, discutim la regulació i els papers funcionals dels lncRNAs en vuit malalties neurològiques i trastorns psiquiàtrics i els mecanismes pels quals actuen. Amb aquests, intentem establir el seu paper com a marcadors potencials i eines de diagnòstic viables en aquests trastorns.

Beneficis de cistanche tubulosa-Contra la malaltia d'Alzheimer

1. Introducció

Ara s'ha demostrat que gairebé el 90 per cent del genoma humà es transcriu a molècules d'ARN [1], i només l'1,2 per cent d'aquestes transcripcions es tradueixen a molècules de proteïnes [2]. Abans, es pensava que aquestes transcripcions no codificants eren els productes degradats de la maquinària de processament d'ARN [3]. Tanmateix, els consorcis ENCODE han restablert que les transcripcions (majoritàriament no codificants) cobreixen el 62% -75% del genoma humà [4,5]. Un cop finalitzat el projecte del genoma humà, es va iniciar l'exploració de la biologia d'aquestes enormes quantitats d'ARN no codificants (ARNnc) i va donar lloc al fet que serveixen com a reguladors importants de múltiples funcions fisiològiques i cel·lulars. Segons la seva longitud, els ARNnc es classifiquen en petites transcripcions no codificants com miRNA, snRNA, ARN piwi i ARN llarg no codificant (lncRNAs) (transcripcions de més de 200 nucleòtids) [6]. Nombrosos estudis han demostrat la implicació de petits ARNnc com els microARN (miRNAs) en diverses malalties complexes [1]. Simultàniament, la importància dels lncRNAs com a reguladors crucials en el desenvolupament, la progressió i la manifestació de malalties metabòliques ha començat a desvetllar-se. Els LncRNA es classifiquen en diferents categories en funció de la longitud de la transcripció, associació amb gens que codifiquen proteïnes anotades, associació amb altres elements d'ADN de funció coneguda, semblança de l'ARN codificant proteïnes, associació amb repeticions, associació amb una via bioquímica o estabilitat, conservació de seqüències i estructura. , expressió en diferents estats biològics, associació amb estructures subcel·lulars, ubicació del genoma i context, funcionament i mecanisme d'orientació [7,8]. Algunes de les característiques més destacades dels lncRNA inclouen una mala conservació de la seqüència a través de la jerarquia i seqüències amb menys exons. Els lncRNAs poden o no estar poliadenilats i aquestes molècules depenen principalment de la seva estructura secundària per a la seva funció i els patrons d'expressió dels lncRNA són específics del teixit [9]. De manera semblant als ARNm, els lncRNA es transcriuen per l'ARN polimerasa II, es tanquen als 5 extrems, s'empalmen i tenen regions promotores. La majoria d'ells també estan poliadenilats a l'extrem 3 [10].

Beneficis de la cistanche tubulosa-Malaltia d'Alzheimer

Els rols funcionals d'aquests lncRNAs es poden classificar àmpliament com a segrest, bastida, segrestador de mi-ARN, modificadors d'histones i en la interferència transcripcional [11, 12]. Poden actuar tant en cis com en trans en funció del seu silenciament o activació de l'expressió gènica al mateix cromosoma o a un cromosoma diferent [9]. Els LncRNA són molt heterogenis i presenten funcions biològiques polifacètiques i interactuen amb una varietat d'altres proteïnes [11]. Depenent de la seva localització subcel·lular al nucli o al citoplasma, els lncRNA poden interferir amb moltes regulacions de gens transcripcionals i post-transcripcionals mitjançant el reclutament o la inhibició de factors de transcripció [13,14], splicing alternatiu 15], així com la traducció de l'ARNm [5,11, 16]. Les transcripcions nuclears, per exemple, poden mediar en modificacions gèniques epigenètiques [17,18] o en l'activació i silenciament transcripcionals, mentre que els lncRNA citoplasmàtics sovint interaccionen amb miRNAs per regular post-transcripcionalment l'expressió gènica o actuar com a bastides moleculars per als complexos ARN-proteïna [15,19] ,20]. A la figura 1 es mostren diverses maneres de funcionament dels lncRNAs. En l'última dècada, s'han establert un gran nombre d'estudis funcionals i ara s'ha demostrat que aquestes transcripcions tenen funcions reguladores en l'afinació de diversos processos biològics. La prevalença mundial de trastorns neurodegeneratius fa que sigui de màxima importància. La malaltia d'Alzheimer (MA) contribueix a més del 60 per cent del total de 50 milions de pacients amb demència a tot el món [21], mentre que més de deu milions de persones viuen amb la malaltia de Parkinson (MP) [22]. Es va estimar que l'ocurrència mundial de la malaltia de Huntington (HD) era de 2,71 per 100 000 (IC del 95 per cent: 1,55-4,72) segons una metaanàlisi de 13 estudis [23]. La malaltia neuronal motora com l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) té una taxa d'incidència de 2,2 per 100 000 anys-persona (py) a la població europea, tal com estima el consorci de registre europeu anomenat EURALS, 0,89 per 100 000 any. a l'est d'Àsia, i 0,79 per 100 000 py al sud d'Àsia [24]. Segons l'OMS, a tot el món un de cada 160 nens pateix un trastorn de l'espectre autista (TEA) [25], mentre que més de 264 milions de persones de totes les edats pateixen depressió a tot el món [26]. Els LncRNA també estan implicats en trastorns neurològics. Aquí resumim la implicació dels lncRNA en vuit trastorns neurològics i trastorns psiquiàtrics, a saber, AD, esquizofrènia, HD, PD, TEA, ALS, trastorn depressiu major, lesió cerebral i trastorn neuroimmunològic.

Suplement de Cistanche a prop meu-Millora la memòria

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Improve Memory

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Paper dels lncRNAs en els trastorns neurològics

2.1. Paper dels lncRNAs en AD

La MA es caracteritza principalment per l'acumulació de plaques beta amiloide (A) al teixit cerebral i confereix contribucions subtils a la patogènesi de les malalties que donen lloc a la demència [27]. Un enzim 1 d'escissió de l'APP del lloc b de la proteasa aspártica unida a la membrana (BACE1) és responsable de catalitzar la divisió de la proteïna precursora de l'amiloide (APP) i la producció de plaques A. Una transcripció antisentit conservada de BACE1, la cadena antisentit de l'enzim 1 de l'APP del lloc b (BACE1- AS) està regulada a l'alça al cervell dels pacients amb Alzheimer [28,29]. BACE1-AS s'uneix a les transcripcions BACE1 i les estabilitza, augmentant així la síntesi de l'enzim BACE1 i, de manera consecutiva, les plaques A [28]. S'ha informat que un microRNA miR- 485-5p inhibeix l'expressió de BACE1 en unir-se competitivament amb BACE1-AS [30]. El lncRNA antisentit al factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF-AS) és una transcripció antisentit a BDNF i regula negativament els nivells de BDNF tant in vivo com in vitro [31], que regula encara més a la baixa un gen immediat i precoç, implicat en la sinaptogènesi i la plasticitat sinàptica. anomenada proteïna associada al citoesquelet regulada per l'activitat (ARC) [32]. El tractament amb A a les cèl·lules PC12 disminueix la concentració de BDNF però augmenta el nivell de BDNF-AS. La repressió de BDNF-AS augmenta els nivells de BDNF, la qual cosa afavoreix la viabilitat cel·lular [33]. El primer factor de cèl·lules B 3 (EBF3) (també conegut com olf), un factor de transcripció d'unió a l'ADN, s'expressa a les neurones del receptor olfactori i els seus precursors [34] i està implicat en la neurogènesi, l'aturada del cicle cel·lular i l'apoptosi [35,36] . Es troba que el nivell d'EBF3 està elevat a l'hipocamp dels ratolins AD. El lncRNA EBF3-AS es transcriu des de la cadena oposada d'EBF3 i està regulat a l'alça a l'hipocamp dels ratolins APP/PS1. A les cèl·lules humanes SH-SY5Y, la deficiència d'EBF3-AS disminueix els nivells d'EBF3 i inhibeix l'àcid okadaic (OA) o l'apoptosi induïda per A, mostrant la seva rellevància com a biomarcador i objectiu terapèutic de l'AD [37]. L'ARN no codificant nucleolar llarg de lncRNA (LoNA) s'uneix a la nucleolina i disminueix la seva activitat, regulant així la transcripció de l'ARNr. També interacciona amb la fibril·lina i regula la metilació de l'ARNr. La traducció de proteïnes que té lloc al soma neuronal té un paper crucial en el desenvolupament sinàptic i la plasticitat. A nivell de traducció, LoNA té activitat reguladora mitjançant la modulació dels components ribosòmics i el seu muntatge [38–40]. La concentració de LoNA està significativament regulada a l'hipocamp dels ratolins AD juntament amb nivells d'ADNr reduïts. El silenciament de l'ADNr és responsable de la deficiència ribosòmica relacionada amb l'AD i va suprimir la relació d'ARNr 28 S/18 S [41]. L'eliminació de LoNA ha demostrat la restauració dels nivells d'ARNr i la millora dels dèficits cognitius en els ratolins AD [42]. El lncRNA lincRNA-Cox2 del ratolí té diverses funcions tant per induir com per reprimir gens immunitaris, ja que interacciona amb la ribonucleoproteïna nuclear heterogènia A/B i A2/B1 que es requereix per a la inhibició del gen objectiu [43]. L'altre lncRNA antisentit del ratolí UchL1 roman parcialment superposat amb l'ARNm d'UchL1 i activa polisomes per a la seva traducció [44]. Altres dos lncRNA de ratolí MIAT i Pnky estan implicats en el compromís neurogènic i la regulació de la neurogènesi de les poblacions de cèl·lules mare neuronals embrionàries i postnatals. El MIAT desregulat provoca un empalmament defectuós de Wnt7b i té efectes pleiotròpics en el desenvolupament del cervell [45], mentre que la regulació de la neurogènesi mediada per Pnky de les poblacions de cèl·lules mare neuronals embrionàries i postnatals té lloc per la seva interacció amb el factor d'empalmament PTBP1 [46]. El lncRNA PVT1 media l'autofàgia i protegeix les neurones de l'hipocamp de la plasticitat sinàptica deteriorada [47], mentre que el lncRNA Evf2 controla l'expressió de Dlx5, Dlx6 i Gad1 mitjançant el reclutament de factors de transcripció DLX i MECP2 a la regió intergènica Dlx5/6 [48]. Un altre ARN citoplasmàtic cerebral (BC)-200 lncRNA (BCYRN1) està implicat en la patogènesi de l'AD en unir-se amb la proteïna d'unió a poli(A) 1 (PABP1), un regulador de l'inici de la traducció, després de ser transportat com a partícules de ribonucleoproteïna al dendrític. processos. Així, en regular el procés de traducció, modula l'expressió gènica [49]. També s'ha trobat que està associat amb una localització anormal de proteïnes mitjançant la interacció amb proteïnes d'unió a l'ARN [50]. La degeneració sinàptica o dendrítica pot tenir lloc per sobreexpressió de BC-200, ja que suposa una localització pericarial agrupada en un mecanisme de compensació de l'estrès mediat per la germinació i la remodelació dendrítiques [50]. El nivell de BC-200 també s'ha trobat més alt a la regió cerebral afectada per l'EA, a l'àrea 9 de Brodmann en pacients amb Alzheimer en comparació amb individus sans [50]. Un estudi més detallat pot proporcionar informació sobre el paper de BC-200 en la patogènesi de l'AD [51].

Beneficis de cistanche tubulosa-Millora la memòria

L'homòleg de BC-200 en ratolins, anomenat BC1, s'uneix a la proteïna de la síndrome X fràgil (FMRP) i indueix la traducció de l'APP [52]. L'agregació de la placa A s'inhibeix en els ratolins d'Alzheimer en esgotar el complex BC1 o BC1-FMRP. També millora l'aprenentatge i la memòria en ratolins [52]. El lncRNA-17A provoca un excés de producció d'A quan es sobreexpressa. També empalma alternativament el receptor B de GABA (GABAB) i en produeix una variant d'isoforma dirigint el receptor 51 acoblat a proteïna G (GPR51). La isoforma A del receptor GABA no pot unir-se amb aquesta variant de la isoforma i no pot produir receptors heterodimèrics funcionals [53]. Un altre lncRNA, SNHG1 (petit gen hoste d'ARN nucleolar 1) media l'esponja miR-137 que provoca l'atenuació de l'efecte mediat A en dirigir-se selectivament a la regió no traduïda d'un kringle del receptor transmembrana pro-apoptòtic intrínsec que conté la proteïna transmembrana 1 (KREMEN1) . Un tractament indueix l'expressió de SNHG1 mentre que la repressió d'aquest a les cèl·lules tractades amb A redueix l'efecte d'A sobre el potencial de la membrana mitocondrial i la viabilitat cel·lular [54–56]. En SH-SY5Y i en cèl·lules neuronals primàries humanes, això té lloc per una esponja miR-137 mediada per SNHG1-que s'adreça selectivament a la regió no traduïda d'un receptor transmembrana amb activitat pro-apoptòtica intrínseca, anomenada KREMEN1 d'orientació [56]. ]. SNHG1 també interactua amb els seus socis proteics MATR3, Ezh2 [56]. El lncRNA NAT-Rad18 està regulat a l'alça en l'Alzheimer i regula post-transcripcionalment la proteïna Rad-18, implicada en la ubiqüitinació de l'antigen nuclear cel·lular proliferant (PCNA), la reparació de l'ADN i les lesions nervioses i augmenta la susceptibilitat a l'apoptosi neuronal i a la cèl·lula. mort [57]. De la mateixa manera, lncRNA 51A, produït a partir de l'intró 1 del gen del receptor 1 relacionat amb proteïnes de classificació (SORL1), ajuda a l'acumulació d'A 42 alterant la forma empalmada de l'ARNm de SORL1 [58]. Un lncRNA-GDNFOS (antisentit del factor neurotròfic derivat de la línia de cèl·lules glials) se solapa amb 5 -UTR de GDNF (factor neurotròfic derivat de la línia cel·lular glial) i regula negativament l'expressió de GDNF i promou la patogènesi de l'AD. En el gir temporal madur dels pacients amb AD, el pèptid GDNF està regulat a la baixa mostrant una aturada de l'efecte neuroprotector mediat per GDNF [59,60]. El lncRNA LRP1-AS disminueix l'expressió de LRP1 tant a nivell de proteïnes com d'ARN; LRP1-AS disminueix la transcripció de la transcripció de LRP1 reduint l'activitat del promotor de LRP1 induïda per un complex transcripcional que consisteix en el factor de transcripció Srebp1, que regula la transcripció de LRP1 i el seu soci interactiu Hmgb2 [61]. A l'escorça cerebral del cervell del ratolí en desenvolupament, Sox2OT s'uneix a les proteïnes FUS i YY1 i promou la neurogènesi i la diferenciació neuronal reprimint Sox2 [62]. Sox2OT també s'expressa de manera diferent en les etapes primerenques i tardanes de la malaltia en el ratolí model d'AD, cosa que suggereix el seu paper potencial com a biomarcador en l'AD [63]. El marcador de diferenciació del neuroblastoma 29 (NDM29), transcrit per l'ARN polimerasa III, condueix a induir la secreció d'Ab i la síntesi d'APP a l'AD [64]. El lncRNA H19 promou la polarització microglial M1 depenent de HDAC1- i provoca neuroinflamació [65]. S'ha demostrat que Lethe, un lncRNA en ratolins, regula la senyalització inflamatòria. La interacció Lethe-RelA (subunitat NF-B RelA) inhibeix la unió de RelA amb l'ADN i, en conseqüència, dificulta les expressions gèniques diana [66]. El lncRNA Dali està implicat en la regulació de la diferenciació neuronal mitjançant la regulació de la metilació de l'ADN dels promotors associats a l'illa CpG mitjançant la interacció de la metiltransferasa d'ADN DNMT1 en trans [67]. Es necessita un altre lncRNA RMST per a la unió de regions promotores de factors de transcripció neurogènics a Sox2 i està implicat en la regulació del destí de les cèl·lules mare neuronals [68]. La transcripció 1 del conjunt de paraspeckle nuclear de lncRNA (NEAT1), s'uneix amb NONO, SFPQ, PSF i Ezh2 i trasllada SFPQ del promotor IL8 als paraspeckle, la qual cosa dóna lloc a l'activació transcripcional de citocines antivirals com IL8 [69–73]. El lncRNA MALAT1 està implicat tant en la resposta immune com en la regulació de la densitat sinàptica. Afavoreix la regulació de la regulació positiva mediada per glucosa de les citocines inflamatòries IL-6 i TNF-alfa mitjançant l'activació de l'expressió SAA3 [74] i regula la densitat sinàptica modulant el reclutament de la família rica en serina/arginina (SR). factors d'splicing pre-mRNA (SRSF1, SFPQ) al lloc de transcripció [75–77]. Polimorfisme en el gen lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 a rs7990916 (T > C) Fig. 2 – Diversos papers dels lncRNA en la malaltia d'Alzheimer. està present de manera diferent en pacients amb Alzheimer en comparació amb individus sans [78]. Zhou et al. han trobat 84 lncRNA regulats a la baixa i 24 regulats a l'alça principalment intergènics en pacients amb AD, un d'aquests lncRNAs regulats a la baixa, n341006 mostra una associació amb la via d'ubiquitinació de proteïnes, mentre que un altre lncRNA regulat a l'alça, n336934, s'associa amb l'homeòstasi del colesterol després del gen. anàlisi d'enriquiment de conjunts (GSEA) [79]. Zhang et al. han descobert 114 transcripcions de lncRNA significativament regulades a la baixa i 97 significativament regulades a l'alça del model SAMP8 (ratolí propens a la senescència 8) i SAMR1 (resistent a la senescència 1). Aquestes transcripcions estan implicades en la via de senyalització de la proteïna cinasa activada per mitògens, el terme del factor de creixement nerviós i la via de l'AD [80]. La taula 1 i la figura 2 resumeixen diversos mecanismes reguladors dels lncRNAs a l'AD.

Fig. 1 – Diverses maneres de funcionament dels lncRNAs. I. Els LncRNAs poden regular els processos transcripcionals actuant com a remodelador de la cromatina o modificant les proteïnes histones. També pot actuar com a bastida per a proteïnes o cromatines. II. Els LncRNA també poden tenir funcions reguladores post transcripcionals. Pot modular l'splicing, ajudar a la degeneració de l'ARNm o pot inhibir la traducció. Alguns lncRNAs també poden generar endo siRNA. III. A nivell de traducció, pot actuar com a modulador de l'activitat de la proteïna, bastida, señu o com una esponja de miRNA.

Fig. 2 – Diversos papers dels lncRNAs en la malaltia d'Alzheimer.

2.2. Paper dels lncRNAs en HD

La HD és un trastorn neurodegeneratiu hereditari caracteritzat per alteracions psiquiàtriques, discinesies progressives, corea i demència, i és causada per una expansió anormal del trinucleòtid CAG en el primer exó del gen de la huntingtina. La transcripció antisentit del gen Htt anomenada lncRNA HttAS_v1 té un nivell d'expressió més baix a l'escorça frontal dels pacients amb HD, el que resulta en una expressió més alta d'ARNm de Htt i patogènesi de HD [95]. Htt funciona com a modulador de la translocació nuclear del factor de transcripció silenciador RE1 del repressor transcripcional/factor silenciador neurorestrictor (REST/NRSF). Una mutació en Htt dóna lloc a un transport nuclear-citoplasmàtic anormal de REST/NRSF, donant lloc a una expressió anormal dels gens objectiu REST [96,97]. Un altre lncRNA antisentit al factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF-OS), regula la concentració de BDNF i té un paper protector de les neurones i, per tant, millora el fenotip de la malaltia de Huntington [98]. La concentració de NEAT1 s'ha trobat més alta en ratolins R6/2 i pacients amb HD [99]. També és essencial per a la producció i manteniment dels cossos subnuclears que es troben a les cèl·lules de mamífers anomenades paraspeckles [100].

Taula 1 – Paper dels lncRNAs en la malaltia d'Alzheimer.

Taula 2 – Paper dels lncRNAs en la malaltia de Huntington

Els lncRNAs HAR1F i HAR1R, el gen antisentit a HAR1 (regió humana accelerada 1) estan implicats en la plasticitat sinàptica, l'estructura de la memòria i la neurotransmissió al cervell madur, i estan regulats a la baixa a l'estriat del cervell humà HD tal com es va informar [101]. A l'estriat de la HD, s'ha trobat un intercanvi nuclear-citoplasmàtic REST excessiu que reprimeix eficaçment HAR1 transcripcionalment [102]. Un altre lncRNA DGCR5 (regió crítica de DiGeorge 5) conté un lloc d'unió del genoma per a REST i està regulat a la baixa en HD, jugant així un paper crucial en la fisiopatologia de la HD [103]. També s'ha trobat que REST inhibeix la regulació a la baixa del lncRNA MEG3 (gen 3 expressat per via materna), que d'altra manera està regulat a la baixa en el teixit cerebral HD [104]. En estudis recents, s'ha trobat que eliminar el gen lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 en humans) en el model de ratolí HD produeix neurotoxicitat, però la sobreexpressió d'Abhd11os té un efecte neuroprotector i neutralitza la toxicitat de l'ARNm Htt en models murins de HD [105]. Un altre lncRNA TUG1, que està regulat a l'alça en HD interacciona amb PRC2 després de ser activat per p53 i regula els gens aigües avall [104,106]. El lncRNA TUNA està molt expressat al tàlem i l'estriat. La desregulació de hTUNA al nucli caudat pot tenir implicació en la fisiopatologia de la HD [107]. La taula 2 i la figura 3 mostren el paper dels lncRNA en la malaltia de Huntington.

2.3. Paper dels lncRNAs en la PD

La PD és un trastorn neurodegeneratiu causat per l'esgotament de les neurones secretores de dopamina, que provoca un deteriorament de les capacitats motrius. Els LncRNA tenen un paper crucial i un perfil d'expressió alterat en la patogènesi de la PD [108]. S'ha trobat que la lncRNA antisentit ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa L1 (AS-UchL1) augmenta l'expressió de la proteïna UchL1, que està estretament relacionada amb la funció cerebral i les malalties neurodegeneratives, a nivell post-transcripcional depenent d'una seqüència superposada 5r i una seqüència SINEB2 invertida incrustada [67]. Com a component de la xarxa de gens dependents de Nurr-1-, ASUch1 regulat a la baixa provoca una disminució de la traducció de la proteïna UchL1 en models neuroquímics de PD. Això condueix a la inhibició del sistema ubiquitina-proteasoma [109] (Fig. 5). La funció motora deteriorada o l'alliberament anormal de dopamina s'associa amb una anomalia en l'expressió de la cinasa 1 induïda per PTEN (PINK1) [110]. S'ha trobat que un ARN NaPINK1 no codificant específic per a humans estabilitza PINK1, augmentant així la seva expressió [111]. La transcripció 1 d'adenocarcinoma pulmonar associada a metàstasi de lncRNA (MALAT1) (també anomenada NEAT2) s'expressa molt a les neurones i regula la producció de sinucleïna quan es sobreexpressa [75,98]. L'orientació de MALAT1 amb -asarona redueix el seu nivell i, per tant, pot servir com a diana terapèutica potencial per a la MP [112]. Un altre lncRNA HOTAIR de 2,2-kb de llarg conegut comunament (ARN intergènic antisentit de transcripció Hox), està regulat a l'alça en el model de Parkinson dels ratolins després de la injecció intraperitoneal de MPTP i estabilitza la quinasa repetida 2 rica en leucina (LRRK{43}). }) implicats en l'inici i el desenvolupament de la MP [113]. A més indueix l'apoptosi neuronal [114]. Pocs lncRNAs H19 conservats aigües amunt 1 i 2 (Huc1 i Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 i TncRNA s'expressen de manera diferent a la PD, cosa que suggereix la seva implicació en la patogènesi de la malaltia, que encara està per descobrir [115]. Estudis recents han demostrat que a les cèl·lules neuronals SH-SY5Y els lncRNA AL049437 i SNGH1 contribueixen a la citotoxicitat de MPP [116–118]. El lncRNA MAPT-AS1 (proteïna tau antisentit 1 associada a microtúbuls) està regulat a la baixa en el cervell dels pacients amb PD i actua com a regulador epigenètic de l'expressió MAPT que té un paper patogènic en la PD [119]. A les cèl·lules SH-SY5Y tractades amb MPP i a la substància negra dels pacients amb PD, NEAT1 està significativament regulada. Afavoreix l'autofàgia i té un paper protector contra l'estrès oxidatiu i les lesions neuronals [120–122]. A les cèl·lules SH-SY5Y induïdes per MPP, s'ha trobat que LncRNA-p21 regula la lesió neuronal mitjançant l'eix miR-626-TRMP2 [123]. El lncRNA BACE1-AS redueix l'òxid nítric sintasa i prevé l'estrès oxidatiu mitjançant la regulació positiva del microARN{-34b{-5p en el model de rata PD [124]. LncRNA HAGLROS està regulat a l'alça a les cèl·lules SH-SY5Y i al model de ratolí PD i s'associa amb la inhibició de l'apoptosi i l'autofàgia mitjançant l'activació de la via PI3K/Akt/mTOR i la regulació de l'eix miR-100/ATG10 [125]. En els models de PD de ratolins, s'ha trobat que el lncRNA H19 que es va informar anteriorment en múltiples càncers i malalties cardíaques mostra un paper protector contra l'apoptosi i la pèrdua neuronal dopaminèrgica mitjançant la regulació de miR- 301b-3p i miR{ {96}}–3p [126,127]. De nou, en models de ratolins de PD, s'ha trobat que el lncRNA GAS5 promou la inflamació microglial mitjançant la regulació de la via NLRP3 mitjançant l'esponja miR- 223-3p [128]. A les cèl·lules SH-SY5Y del model de malaltia PD tractades amb MPP, s'ha trobat NORAD regulat a la baixa. Té funcions protectores contra la citotoxicitat induïda per MPP [129]. El lncRNA UCA1 regula l'SNCA i promou el desenvolupament de PD [130]. S'ha trobat que el lncRNA LINC-PINT ha augmentat l'expressió a la substància negra dels pacients amb PD. L'esgotament d'aquest lncRNA mediat per RNAi mostra una major mort de cèl·lules N2A i SHSY5Y cultivades sota estrès oxidatiu, suggerint així una funció neuroprotectora de LINC-PINT en la fisiopatologia de la PD [131]. La derrota d'AK021630 va donar lloc a una disminució de la massa mitocondrial, el potencial transmembrana mitocondrial (ψm), la viabilitat cel·lular i la secreció de tirosina hidroxilasa (TyrH) en la línia cel·lular SH-SY5Y del neuroblastoma humà que suggereix el paper protector d'AK021630 en PD[109, i lnc33] NR_030777 ha demostrat un paper protector en la neurotoxicitat induïda per Paraquat mitjançant la regulació de Zfp326 i Cpne5 [133]. A la substància negra del paraquat i el model de ratolí induït per MPTP, els lncRNA relacionats amb Nrf{132}} estan implicats en l'estrès oxidatiu [134]. En els ratolins transgènics anti-NGF AD11, el lncRNA Sox2OT està implicat en la regulació de l'expressió del gen Sox2 cotranscrit per a la neurogènesi [135]. Els lncRNAs UchL1-AS, PINK{{1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL es troben en pacients amb EP de la població hongaresa. Estan implicats en interferir amb l'afinitat d'unió de factors de transcripció com HNF4A, que pot provocar una expressió anormal de gens diana, com ara BCYRN1 [136]. Els mecanismes reguladors de lncRNA implicats en la PD es mostren a la taula 3 i la figura 4.

Fig. 3 – Mecanismes reguladors dels lncRNAs en HD

Fig. 4 – Vista en xarxa dels lncRNAs en la MP i la seva implicació en diverses funcions biològiques com l'autofàgia, l'apoptosi, l'estrès oxidatiu, la neuroinflamació i la ubiqüitinació de proteïnes.

2.4. Paper dels lncRNAs en l'esquizofrènia

Taula 3 – Paper dels lncRNAs en la malaltia de Parkinson.

L'esquizofrènia és una malaltia mental caracteritzada per alteracions neurocognitives. La fisiopatologia de l'esquizofrènia és causada tant per factors genètics com ambientals, inclosos els lncRNAs [137–139]. Diversos lncRNAs han alterat l'expressió tant a la perifèria com al SNC de pacients amb esquizofrènia [138,140–142]. Els estudis han demostrat que el lncRNA MIAT (que resideix al cromosoma 22q12.1, a prop de la regió candidata a l'esquizofrènia, el cromosoma 22q11.2), està regulat a la baixa en pacients amb esquizofrènia [143]. El polimorfisme G a T del MIAT SNP rs18944720 també s'ha relacionat amb la susceptibilitat a l'esquizofrènia paranoide [144]. MIAT regula l'empalmament alternatiu en l'esquizofrènia unint-se als factors d'empalmament, SF1, QKI, SRSF1 i CELF [143,145,146] i s'expressa en poblacions neuronals del SNC, on les transcripcions madures estan localitzades al nucli [147,148]. Després de l'activació neuronal, el lncRNA MIAT, (també anomenat Gomafu [143] o RNCR2), està regulat a la baixa en l'esquizofrènia [149] i actua com un ARN endogen competitiu (ceRNA) per a miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p o miR-150, indueix així la proliferació cel·lular, l'apoptosi, MIAT també es pot unir amb l'homòleg de tremolor del regulador d'empalmament (QKI) i SF1 i pot alterar les expressions gèniques a la neurona ( Fig. 6). DISC1 (pertorbat a l'esquizofrènia 1), ERBB4 (homòleg 4 de l'oncogen viral de la leucèmia eritroblàstica v-erb-a) i variants d'empalmada alternativament d'ells estan regulats a la baixa a causa de la regulació a l'alça de MIAT a la regió de l'hipocamp postmortem del cervell de pacients amb esquizofrènia [150– 152] ja que actua com a bastida per afectar l'empalmament alternatiu d'aquests gens relacionats amb l'esquizofrènia, tal com es va descriure anteriorment [153,154,149]. Un nou lncRNA, EU358092 al cromosoma 1p21.3, expressat al SNC s'associa amb l'esquizofrènia mitjançant anàlisis bioinformàtiques i GWAS [155]. EU358092 també va mostrar una expressió alterada a les cèl·lules neuronals humanes SHSY5Y en resposta a les drogues psicoactives [155], mostrant així relacions potencials amb la patologia de l'esquizofrènia.

Fig. 5 – Paper regulador de HOTAIR i As-UchL1 en la DP.

Fig. 6 – Paper regulador del MIAT en l'esquizofrènia.

2.5. Paper dels lncRNAs en el TEA

Un grup de trastorns del neurodesenvolupament heterogeni, caracteritzats per interaccions socials recíproques deteriorades, comunicació i comportaments estereotipats repetitius, es defineix com a TEA [156]. S'han identificat un total de 222 lncRNAs expressats de manera diferent en el TEA. S'ha demostrat que una sèrie de lncRNAs expressats de manera diferent són més altes en individus control en comparació amb mostres autistes [157]. Molts dels lncRNA expressats de manera diferent estan associats amb malalties psiquiàtriques i del neurodesenvolupament. Per exemple, UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) està implicada en la síndrome d'Angelman, que comparteix característiques comunes amb el TEA. Un lncRNA MSNP1AS de 3,9 kb, codificat per la cadena antisentit del pseudogen 1 de la moesina (MSNP1), s'ha identificat en estudis d'associació a tot el genoma (GWAS) de TEA. Regula el nivell de proteïna moesina i participa en l'arquitectura neuronal i en les respostes immunitàries. A l'escorça temporal postmortem, ASD, MSNP1AS està significativament regulat [158,159].

2.6. Paper dels lncRNAs en l'ELA

La malaltia neurodegenerativa de l'ELA es caracteritza per la paràlisi progressiva de les extremitats i els músculs i la degeneració de les motoneurones espontànies que provoca dificultats en la parla i la respiració. La primera mutació causant identificada en l'ELA i la demència temporal frontal va ser l'amplificació repetida d'un motiu de sis nucleòtids (GGGGCC) en el gen codificador de proteïnes C9ORF72 (cromosoma 9 ORF 72) [160,161]. La transcripció bidireccional al locus C9ORF72 que produeix tant ARN sentit com antisentit [162] es localitza al nucli [163] i ambdues s'eleven en pacients amb ELA i el lncRNA antisentit pot inhibir l'expressió d'ARNm de C9ORF72. Tot i que s'ha trobat que el gen corregit relacionat amb la malaltia del fibroblast no pot curar la malaltia [163]. Dos nuclis de proteïnes d'unió a l'ARN localitzats, és a dir, TDP43 (proteïna del domini d'unió a l'ADN TAR 43) i FUS/TLS (fusionat en sarcoma/traduït en liposarcoma) s'acumulen de manera anormal al citosol i provoquen un plegament incorrecte de wtSOD1 (superòxid de Cu/Zn de tipus salvatge). dismutasa) en SALS (ELA esporàdica) i FALS no SOD1 (ELA familiar), contribuint així a la fisiopatologia de l'ELA [164]. S'ha trobat que els LncRNA recluten FUS/TLS al locus genòmic de la ciclina D1 per reprimir la transcripció de la ciclina D1 [165,166]. (Fig. 7)

2.7. Paper de lncRNA en trastorns psiquiàtrics

Un trastorn psiquiàtric comú, el trastorn depressiu major (MDD) s'associa amb nivells significativament més alts de morbiditat, discapacitat i mortalitat [167]. S'identifiquen tres lncRNA a les posicions chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 i chr3:47,048,304–47,048,512 per interactuar amb la transcripció major i estan implicades en la transcripció de codificació [1]. Cui et al., han demostrat sis lncRNA (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 i NONHSAT142707) com a regulats a la baixa en pacients amb MDD [193]. Aquests lncRNA també van mostrar una expressió reduïda en el trastorn d'ansietat generalitzada (TAG) [194]. En una altra investigació, Li et al. van mostrar 9 lncRNAs (TCONS_L{2_00001212, NONHSAT102891, TCONS{_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST000005175733, ENST000005175733,4040405175733407 5) estan significativament regulats a la baixa en PBMC de Pacients amb MDD [195] Mitjançant l'anàlisi de l'expressió de tot el genoma de microarrays i l'anàlisi de la xarxa de coexpressió d'ARNm-lncRNA, Liu et al., han demostrat que els lncRNA localitzats a chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,640,3,64,3,456 i 47.048.512 pot ser crucial per regular l'expressió d'ARNm en MDD [196].

2.8. Paper dels lncRNAs en la lesió cerebral

L'ictus és la segona causa de mort més freqüent al món i és causada per danys hemorràgics o isquèmia cerebral al cervell [169,170]. S'han trobat patrons d'expressió temporal i espacial específics de lncRNAs en lesions per isquèmia cerebral, així com en danys cerebrals causats per isquèmia hipòxica [171–175]. La fisiopatologia post-isquèmica es pot modular per activitats de proteïnes modificadores de cromatina (CMP) dels lncRNA. Després de la isquèmia focal, es va trobar que els lncRNAs estaven desregulats en rates per oclusió de l'artèria cerebral mitjana [171]. Aquests lncRNAs eren homòlegs als gens que codificaven proteïnes [171]. A més, es va demostrar que després de la isquèmia cerebral, 177 dels 2497 lncRNA expressats a l'escorça cerebral de rata mostraven una forta unió a la proteïna de l'hèlix amfipàtica aparellada Sin3A (Sin3A) o als corepressors del factor de transcripció silenciador RE-1 (correcte) [172] ]. Recentment s'ha trobat que en un model in vitro de lesió per reperfusió isquèmica, miR- 377 juntament amb lncRNA poden modular els ARNm Ncam1 i Negr1 per mantenir l'estructura i la funció neuronals durant el desenvolupament neuronal [173]. En els cervells hipòxic-isquèmics de rates, s'ha trobat que un total de 322 lncRNAs que inclou lncRNA BC088414 (relacionats amb gens implicats en l'apoptosi) s'expressen de manera diferent [175]. A part d'aquests, després de l'ictus isquèmic, s'ha trobat que els lncRNAs selectius endotelials funcionen com una classe de nous reguladors mestres en patologies endotelials cerebrovasculars [174].

Fig. 7 – Paper regulador dels lncRNAs en l'ELA

Taula 4 - Paper dels lncRNA en l'esquizofrènia, el trastorn de l'espectre autista, els trastorns psiquiàtrics i altres trastorns neuroimmunològics.

2.9. Paper dels lncRNAs en els trastorns neuroimmunològics

Els LncRNA també s'associen amb trastorns neuroimmunològics [176,177]. S'ha trobat un lncRNA obtingut a partir del promotor T early (TEA) del ratolí en la regulació de l'ús del promotor aigües avall [178]. Un bon nombre de lncRNA s'han d'expressar dinàmicament en el procés de diferenciació que s'imbrica en introns del gen IL2RA, el lncRNA M21981 està significativament regulat durant l'activació de les cèl·lules T que suggereix en part el seu paper regulador en la patogènesi dels trastorns neuroimmunològics. . Els LncRNA han demostrat una relació reguladora significativa en l'esclerosi múltiple, un trastorn autoimmune complex. A les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de pacients amb esclerosi múltiple, s'han identificat un total de 2353 lncRNAs regulats a l'alça i 389 lncRNAs regulats a la baixa [179]. S'ha trobat que tres lncRNAs, a saber, 7SK petit nuclear (RN7SK RNA), taurina 1 regulat a l'alça (TUG1) i NEAT1, s'han trobat que estan regulats a l'alça en pacients amb esclerosi múltiple recidivant-remissió en comparació amb controls sans [180]. El lncRNA linc-MAF-4 que regula la diferenciació Th1/Th2 s'ha trobat en la patogènesi de l'esclerosi múltiple mitjançant un procés d'orientació a MAF [181]. La taula 4 resumeix el paper de lncRNA en quatre malalties neurològiques, a saber, l'esquizofrènia, el TEA, els trastorns psiquiàtrics i els trastorns neuroimmunològics.

Fig. 8 – Paper regulador de diversos lncRNAs contra trastorns neurològics i psiquiàtrics.

3. Aspectes clínics i terapèutics potencials

Els LncRNA estan apareixent com a objectius nous per al diagnòstic i el tractament d'una sèrie de malalties humanes en els últims dies [197–200], especialment contra una sèrie de trastorns neurològics (Fig. 8). Els nivells de transcripcions de lncRNA i les seves modificacions posteriors a la transcripció es poden determinar mitjançant PCR, seqüenciació d'ARN, microarrays i tècniques d'anàlisi de cèl·lules individuals, com ara la seqüenciació d'ARNc. El tràfic intracel·lular de lncRNA es pot mesurar pel contingut de microvesícules a la sang i el líquid cefaloraquidi [201]. S'estan utilitzant balises moleculars d'oligonucleòtids i nanopartícules de punts quàntics que serveixen com a noves sondes d'imatge molecular per visualitzar lncRNAs amb el potencial de ser utilitzats més en temps real en imatges in vivo. Això es pot utilitzar en l'enfocament clínic mitjançant l'ús de lncRNAs com a marcadors moleculars. Com per exemple Kam et al. va informar de balises moleculars FIT-PTA per a la detecció d'un lncRNA CCAT1 tant en cèl·lules vives com en mostres de teixit de còlon d'adenocarcinoma humà [202]. Com a estratègia terapèutica, la nucleasa recombinant de dit de zinc (ZFN) amb la propietat d'introduir elements desestabilitzadors de l'ARN ha mostrat resultats prometedors en silenciar el lncRNA NEAT2 [203]. Les estratègies inicials in vitro com l'ús de teràpies basades en ZFN per al trastorn neurològic que inclou una estratègia orientada a les cèl·lules T per al glioblastoma (NCT01082926), mostren camí cap a potencials terapèutics més prometedors. L'orientació als enzims epigenètics, ja que aquests enzims tenen funcions reguladores en el context de la malaltia, ha demostrat una evidència clara d'una expressió alterada dels lncRNAs [204]. En resum, hi havia evidències d'utilitzar lncRNAs com a dianes potencialment terapèutiques, que s'han d'investigar més en el futur.

Suplement de Cistanche a prop meu-Millorant la memòria

4. Conclusió

Les anomalies metabòliques són complexes de manera diversa i estan determinades per xarxes intricades i converses entre diverses entitats a nivell cel·lular i de teixit. Els LncRNA tenen un paper en l'ajustament del metabolisme cel·lular. El seu descobriment ha donat un nou canvi de paradigma en la comprensió de l'ajustament dels processos cel·lulars. La facilitat de disponibilitat i l'aparició de metodologies per identificar lncRNA amb nombres de còpies molt baixos ha donat noves oportunitats per establir-los com a marcadors. Els lncRNA també tenen funcions i capacitats reguladores intracel·lulars multifacètics per alterar la comunicació i les interaccions intercel·lulars [182]. Les vides mitjanes d'aquestes molècules d'ARN són relativament més curtes que les transcripcions que codifiquen proteïnes. Però la seva associació amb proteïnes que s'uneixen a l'ARN i el plegat en una estructura secundària els proporcionen una estabilitat i resistència millorades contra la degradació per RNases. En virtut de la seva estructura secundària i la seva cua poli-A, els lncRNA són capaços de sobreviure als fluids corporals [183]. S'ha demostrat que els lncRNA es poden detectar en una àmplia gamma de fluids corporals extracel·lulars com ara sang sencera, plasma, sèrum, orina, saliva, suc gàstric i mostren una alteració dinàmica de les malalties [11,184–186]. Els LncRNA també poden entrar al torrent sanguini encapsulats en exosomes [187] i vesícules extracel·lulars o poden ser alliberats dels cossos apoptòtics [188]. Per tant, amb aquestes propietats, els lncRNAs són transcripcions d'interès particular per servir com una nova classe de marcadors/biomarcadors de pronòstic i diagnòstic no invasius [184,189,190] i han estat ben establerts en diversos trastorns neurològics [191,192]. Aquí hem intentat analitzar diversos aspectes dels lncRNAs i el seu paper en la regulació de diverses malalties neurològiques, inclosos els trastorns neurodegeneratius. Aquí, en aquesta revisió, hem intentat analitzar el potencial de diversos lncRNAs per utilitzar-los com a dianes terapèutiques i marcadors de diagnòstic en una àmplia gamma de diverses malalties neurològiques i neurodegeneratives.

referències

[1] Pertea M. El transcriptoma humà: una història inacabada. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. History, discovery, and classification of lncRNAs. AdvExp Med Biol 2017;1008:1– 46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. El paper de l'ARN no codificant llarg en les principals malalties humanes. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. La base bioquímica de la malaltia. Assajos Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Molts ARN no codificants intergènics grans humans s'associen amb complexos modificadors de la cromatina i afecten l'expressió gènica. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Sobre la classificació dels ARN llargs no codificants. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Paisatge de transcripció en cèl·lules humanes. Nature 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long noncoding RNA classification. Trends Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Regulació gènica per l'acte de la llarga transcripció d'ARN no codificant. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. El paper dels ARN llargs no codificants en la regulació de l'expressió gènica. En: Vlachakis D, editor. Perfil d'expressió gènica en càncer. Londres, Regne Unit: Intech Open; 2019. pàg. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MicroRNAs en malalties cardiovasculars: de la patogènesi a la prevenció i tractament. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. The multidimensional mechanisms of long noncoding RNA function. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. ARNs no codificants com a reguladors transcripcionals en eucariotes. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Com regulen la transcripció els lncRNA? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Regulació gènica posttranscripcional per ARN no codificant llarg. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Identificació global de seqüències transcrites humanes amb matrius de mosaics del genoma. Science 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Bucles de cromatina i bucles de causalitat: la influència de l'ARN sobre l'arquitectura nuclear espacial. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. Característiques estructurals del LncRNA en la regulació epigenètica. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Interaccions funcionals entre microRNAs i ARN llargs no codificants. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Longs ARN no codificants al citoplasma. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Disponible a https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Disponible a: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Més per cent 20 per cent que per cent 2010 per cent 20 milions per cent 20 persones, tenen per cent 20 per cent de Parkinson 20 per cent per cent 20 per cent que 20 per cent 20 dones . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. La incidència i la prevalença de la malaltia de Huntington: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Epidemiologia descriptiva de l'esclerosi lateral amiotròfica: l'origen de la diferència geogràfica. Neuroepidemiologia 2019;52(1–2):93–103.

[25] Disponible a: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiology,figures percent 20that percent 20 are percent 20substancialment un 20 per cent més. 2021

[26] Disponible a: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. La hipòtesi amiloide de la malaltia d'Alzheimer: progrés i problemes en el camí cap a la terapèutica. Science 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. L'expressió d'un ARN no codificant està elevada en la malaltia d'Alzheimer i impulsa una ràpida regulació anticipada de la beta-secretasa. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. La derrota de BACE1-AS que la transcripció no codificant proteïnes modula la neurogènesi de l'hipocamp relacionada amb la beta-amiloide. Int J Alzheimer's Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Evidència de la inhibició natural de la funció del microARN mediada per la transcripció antisentit. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. La inhibició de les transcripcions antisentit naturals in vivo dóna lloc a una regulació de la transcripció específica del gen. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. El lncRNA BDNF-AS és un regulador epigenètic de l'amígdala humana en els trastorns del consum d'alcohol d'inici precoç. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. El silenciament del LncRNA BDNF-AS atenua la neurotoxicitat induïda per A 25-35- a les cèl·lules PC12 suprimint l'apoptosi cel·lular i l'estrès oxidatiu. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Clonació molecular del factor de transcripció neuronal olfactiu Olf-1 per selecció genètica en llevats. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. Un trastorn sindròmic del neurodesenvolupament causat per variants De Novo a EBF3. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. Un programa transcripcional mediat per EBF3-que indueix l'aturada del cicle cel·lular i l'apoptosi. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et al. L'ARN llarg no codificant EBF3-AS promou l'apoptosi de les neurones en la malaltia d'Alzheimer. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Making synaptic plasticity and memory last: mechanisms of translational regulation. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Les taxes de síntesi de proteïnes i les ocupacions de ribosomes revelen determinants de les taxes d'allargament de la traducció. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. Localització de l'ARNm: expressió gènica a la dimensió espacial. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Epigenetic silencining of nucleolar rRNA genes in Alzheimer's disease. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. LoNA dependent de l'activitat regula la traducció coordinant la transcripció i la metilació de l'ARNr. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. L'ARN llarg no codificant Malat1 promou el creixement de neurites mitjançant l'activació de la via de senyalització ERK/MAPK a les cèl·lules N2a. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Perfils de microRNA alterats a l'exosoma del líquid cefaloraquidi en la malaltia de Parkinson i la malaltia d'Alzheimer. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. La seqüenciació del transcriptoma durant el desenvolupament del cervell del ratolí identifica ARN llargs no codificants implicats funcionalment en el compromís neurogènic. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimer's disease and Hippocampal adult neurogenesis; Explorant mecanismes compartits. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. La neurogènesi adulta combinada i el BDNF imiten els efectes de l'exercici sobre la cognició en un model de ratolí d'Alzheimer. Science 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. La proteïna d'unió poli(A) s'associa amb les partícules de ribonucleoproteïnes neuronals BC1 i BC200. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA in aging and in Alzheimer's disease. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. The expanding RNA polymerase III transcriptome. Trends Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X, et al. L'expressió de BC1 perjudica l'aprenentatge espacial i la memòria en la malaltia d'Alzheimer mitjançant la traducció d'APP. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17A, un nou ARN no codificant, regula l'empalmament i la senyalització alternatius de GABA B en resposta a estímuls inflamatoris i en la malaltia d'Alzheimer. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. La proteòmica d'unió a l'ARN revela que MATR3 interactua amb lncRNA SNHG1 per millorar la progressió del neuroblastoma. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et al. El llarg ARN no codificant SNHG1 regula el creixement de cèl·lules de càncer colorectal mitjançant interaccions amb EZH2 i miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. La derrota de lncRNA SNHG1 va atenuar la lesió neuronal induïda A 25-35- mitjançant la regulació de KREMEN1 actuant com un ceRNA de miR-137 a les cèl·lules neuronals. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Una transcripció antisentit natural contra Rad18, expressada específicament a les neurones i regulada durant l'apoptosi induïda per beta-amiloide. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. El paper central de l'ARN no codificant al cervell. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Identificació de noves isoformes de GDNF i del gen GDNFOS cis-antisentit i la seva regulació en el gir temporal mitjà humà de la malaltia d'Alzheimer. J Biol Chem 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. El paper dels ARN llargs no codificants en malalties neurodegeneratives. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. L'ARN antisentit controla l'expressió de la transcripció de sentit LRP1 mitjançant la interacció amb una proteïna associada a la cromatina, HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. L'ARN llarg no codificant Sox2ot i el factor de transcripció YY1 co-regulan la diferenciació dels progenitors neuronals corticals reprimint Sox2. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Biomarcadors d'expressió gènica al cervell d'un model de ratolí per a la malaltia d'Alzheimer: extracció de dades de microarrays mitjançant classificació lògica i selecció de característiques. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, un ARN no codificant depenent de l'ARN polimerasa III, promou el processament amiloidogènic de l'APP i la secreció d'amiloide b. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et al. L'ARN H19 no codificant llarg afavoreix la neuroinflamació en l'ictus isquèmic impulsant la polarització microglial M1 depenent de la histona deacetilasa 1-. Ictus 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. ARN llargs no codificants en desenvolupament i malaltia del sistema nerviós central. Trends Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. L'ARN antisentit no codificant llarg controla la traducció d'UchL1 mitjançant una repetició SINEB2 incrustada. Nature 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Regions neurogèniques de rosegadors adults: el subependima ventricular conté cèl·lules mare neurals, però el gir dentat conté progenitors restringits. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. El llarg ARN no codificant RMST interacciona amb SOX2 per regular la neurogènesi. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Els dominis funcionals del lncRNA arquitectònic NEAT1 indueixen el muntatge de paraspeckle mitjançant la separació de fases. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1 inclou proteïnes d'unió a l'ARN i el microprocessador per millorar globalment el processament de pri-miRNA. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y, et al. L'ARN no codificant llarg Neat1 modula la miogènesi reclutant Ezh2. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. The role of the Rho GTPases in neuronal development. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Un ARN no codificant retingut a llarg termini regula la sinaptogènesi mitjançant la modulació de l'expressió gènica. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et al. L'ARN llarg no codificant MALAT1 inhibeix l'apoptosi neuronal i la neuroinflamació mentre estimula el creixement de neurites i la seva correlació amb MiR-125b media PTGS2, CDK5 i FOXQ1 en la malaltia d'Alzheimer. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. L'ARN no codificant retingut per nuclear MALAT1 regula l'empalmament alternatiu modulant la fosforilació del factor d'empalmament SR. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et al. Anàlisi a tot el genoma de SNP humans en ARN no codificants intergènics llargs. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Identificació d'ARN llargs no codificants associats a la malaltia d'Alzheimer. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Anàlisi sistemàtica d'ARN llargs no codificants en el cervell 8 propens a la senescència del ratolí accelerat mitjançant la seqüenciació d'ARN. MolTher Nucl Àcids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. El final del dogma central de la neurobiologia: cèl·lules mare i neurogènesi en el SNC adult. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. El factor de creixement endotelial vascular (VEGF) estimula la neurogènesi in vitro i in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. Una regulació de l'expressió de SORL1 depenent de l'ARNnc intrònic que afecta la formació d'Abeta està regulada en mostres de cervell de la malaltia d'Alzheimer post mortem. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. La integració d'enfocaments a tot el genoma identifica lncRNAs de cèl·lules mare neuronals adultes i la seva descendència in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Les noves canonades d'expressió gènica brollen lncRNAs. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Processament Abeta. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. L'efecte inhibidor de l'ARN BC1 neural nu o de l'ARN BC200 en sistemes de traducció in vitro eucariotes s'inverteix mitjançant la unió poli(A) proteïna (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Identificació de l'afectació biològica de l'ARN llarg no codificant BC200 en la malaltia d'Alzheimer. Neuroinforme 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Funcions emergents dels ARN no codificants en l'evolució, el desenvolupament, la plasticitat i la malaltia del cervell. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Els pèptids A 42 i A 40 d'Alzheimer formen fibrilles amiloides entrellaçades. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, un ARN no codificant depenent de l'ARN polimerasa III, promou el processament amiloidogènic de l'APP i la secreció de beta amiloide. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Paper emergent de l'ARN llarg SOX2OT no codificant en la regulació de SOX2 en el càncer de mama. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et al. L'estabilització de BDNF-AS induïda per PABPC1-inhibeix la progressió maligna de les cèl·lules de glioblastoma mitjançant la desintegració mediada per STAU1-. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Insights in lncRNAs in Alzheimer's disease mechanisms. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Una transcripció antisentit natural al locus de repetició de la malaltia de Huntington regula l'expressió de HTT. Brunzit. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin regula indirectament el tràfic nuclear del factor de transcripció RE1-silenciador/factor silenciador neurorestrictor (REST/NRSF) a través d'un complex amb la proteïna de domini LIM que interacciona amb REST/NRSF (RILP) i la dinactina p150 encolada. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtina interacciona amb REST/NRSF per modular la transcripció de gens neuronals controlats per NRSE. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Xarxes reguladores de gens codificants/no codificants del cervell humà depenent de l'activitat. Genètica 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Expressió alterada del llarg ARN no codificant NEAT1 a la malaltia de Huntington. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Un paper arquitectònic per a un ARN nuclear no codificant: l'ARN NEAT1 és essencial per a l'estructura dels paraspeckles. Mol Cell 2009;33(6):717–26.