Acció neuroprotectora i immunomoduladora del sistema endocannabinoide sota neuroinflamació Part 3

El desenvolupament de LTP o LTD depèn de si la freqüència de l'estimulació és superior a la freqüència llindar [99], amb l'augment postsinàptic de Ca2+ com a principal determinant del desenvolupament de LTD o LTP.

El desenvolupament i la memòria són dos aspectes estretament relacionats, i la relació entre ells és molt important. El cos i el cervell d'una persona necessiten desenvolupar-se contínuament durant el procés de creixement, i la memòria també es millora i es desenvolupa en aquest procés.

En el procés de creixement d'una persona, el desenvolupament físic precedeix el desenvolupament del cervell. Els nens han de desfer-se de la seva dependència dels adults i aprendre a caminar, parar-se i fins i tot jugar a pilota sols. Aquestes activitats promouen de manera integral el creixement i el desenvolupament de tots els aspectes del cos i, a més, també afecten el desenvolupament del cervell. Quan fem exercici, el cos allibera moltes hormones del creixement, que no només són beneficioses per al creixement del cos, sinó que també afavoreixen el desenvolupament i la connexió de les neurones cerebrals. A més, l'exercici físic pot millorar la immunitat i la resistència de les persones, cosa que ajuda a afrontar millor les diferents pressions i reptes.

A més del desenvolupament físic, la memòria també és un aspecte molt important del creixement dels nens. El cervell dels nens està aprenent constantment nous coneixements a mesura que creixen, des dels colors, les formes i els números bàsics fins al llenguatge, les habilitats socials i els coneixements sobre temes, tots els quals cal recordar i utilitzar constantment. Els estudis han demostrat que quan els nens aprenen nous coneixements, el seu cervell generarà noves neurones i connexions, que es continuaran enfortint i consolidant, millorant així la memòria i l'eficiència de l'aprenentatge.

Per millorar la memòria dels nens, l'exercici físic és un factor indispensable. L'exercici físic adequat pot enfortir la connexió entre el cos i el cervell, millorar la circulació sanguínia i el subministrament d'oxigen i promoure l'activitat de les neurones cerebrals. A més, la concentració, l'aprenentatge actiu i l'aplicació de nous coneixements, els bons hàbits de vida i el son adequat poden millorar la memòria, factors als quals cal prestar atenció.

En el procés de creixement dels nens, el desenvolupament i la memòria són dos punts clau. La promoció mútua entre tots dos i els hàbits de vida positius poden ajudar a adonar-se millor del potencial dels nens. Per tant, hem de prestar atenció i donar-li importància al desenvolupament integral del cos i el cervell dels nens, donar-los més atenció i suport, i deixar que prosperin en un entorn millor. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè també pot regular l'equilibri de neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement, que són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell obtingui una nutrició i energia adequades, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Fes clic a Coneix maneres de millorar la teva memòria

LTD i LTP són mecanismes moleculars ben caracteritzats subjacents a l'aprenentatge i la formació de la memòria i són induïts en experiments amb estimulacions d'alta o baixa freqüència (repetició de centenars de pics pre-opostsinàptics).

A l'estriat dels rosegadors, s'observa la potenciació depenent del temps d'espiga (STDP), un fenomen que descriu la dependència de la força de la transmissió sinàptica en el temps entre la sortida de la neurona i els potencials d'acció d'entrada (puntes), desapareix durant 75-100 aparellaments. 25-50 aparellaments i torna a emergir per a 5-10 aparellaments.

STDP que és induït per molt pocs aparellaments és independent dels receptors NMDA, però mediat per 2-AG i AEA, actuant tant en CB1 com en TRPV1 [100].

Figura 5. Els estímuls implicats en l'establiment de la plasticitat sinàptica i la senyalització eCB retrògrada a la sinapsi glutamatèrgica. L'alliberament de glutamat des del terminal presinàptic activa els receptors ionotròpics (NMDA, AMPA i kainat) i metabotròpics de glutamat (mGluRs), que juntament amb l'afluència de Ca2+ a través del VGCC són potents desencadenants de la producció de CB (indicats en verd).

L'afluència de Ca2+ a través dels receptors NMDA està implicada en la regulació del tràfic de receptors AMPA, l'engrandiment de la columna vertebral i els canvis plàstics en la força de la transmissió sinàptica (indicat en color porpra). AC, adenilat ciclasa; AMPA, receptor -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiònic; CaM, calmodulina; CaMKII, proteïna quinasa II dependent del calci calmodulina; Cdc42, homòleg de la proteïna de control de la divisió cel·lular 42; DAGL, diacilglicerollipasa; EAAT, transportadors d'aminoàcids excitadors; eCBs, endocannabinoides; Glu, àcid glutàmic; IP3, inositol 3-fosfat; Kir, canal de potassi rectificador cap a l'interior; MAPK, proteïna quinasa activada per mitògens; mGluRs, receptors metabotròpics de glutamat; NAT, N-aciltransferasa; NMDA, receptor de N-metil-D-aspartat; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; PL, fosfolipasa; RhoA, membre de la família homòleg Ras A; VGCC, canals de calci dependents de voltatge.

5.2. Plasticitat sinàptica mediada per endocannabinoides

L'estimulació dels receptors de neurotransmissors postsinàptics i l'afluència sostinguda de Ca+ és el potent desencadenant per a la producció d'eCB i els seus congèneres 78,101] de manera dependent de l'activitat neuronal.

El neurotransmissor alliberat activa receptors de neurotransmissors ionotròpics, receptors metabotròpics acoblats a Gg (grup I de receptors metabotròpics de glutamat, mGluRs, receptors de dopamina D2, M1 i M3 receptors d'acetilcolina muscarínics, M1/M3mAChRs) i/o regulats per canals de calci. Això indueix un esclat de Ca2+ a la postsinapsi i la producció d'eCB, principalment AEA i 2-AG, que mitjançant els receptors CB1 i CB2 modulen l'alliberament presinàptic de neurotransmissors.

Així, la generació d'AEA i 2-AG al cervell mostra variacions espacials i depèn del complement dels receptors de neurotransmissors de determinades neurones. La potenciació sinàptica mediada per endocannabinoides es pot realitzar a les neurones que reben/envien inputs mitjançant sinapsis activades preses (homosinàptiques) o en altres neurones que no contacten directament amb sinapsis activades preses (heterosinàptiques).

Depressió a llarg termini mediada per endocannabinoides (eCB-LTD). CB1 i CB2 són receptors acoblats a proteïnes Gi/{0 que, en unir-se al lligand, inhibeixen l'activitat de l'adenilat ciclasa i la producció d'AMPc, regulen negativament els canals de calci dependents del voltatge (VGCC) i activen els canals de potassi (Kir) i la MAP quinasa que rectifiquin cap a l'interior. .

Això disminueix l'afluència de Ca2+a la terminal presinàptica, disminueix la probabilitat de fusió de vesícules sinàptiques depenent de Ca2+-i atenua l'alliberament del neurotransmissor presinàptic.

El reciclatge de vesícules sinàptiques és un procés de diversos passos altament dinàmic mediat per proteïnes SNARE i altres proteïnes reguladores, amb l'afluència de Ca2+ com un factor clau perquè les vesícules sinàptices acoblades i preparades entrin al pas de fusió [102]. Juntament amb la producció d'eCB depenent de l'activitat i l'activació de CB1, l'activitat presinàptica és essencial per a aquest tipus de plasticitat, ja que determina els aferents en què s'induirà eCB-LTD [103]. La dependència de l'activitat presinàptica està mediada per autoreceptors NMDA presinàptics que detecten l'alliberament de glutamat.

Així, l'LTD depenent del temps només s'indueix sota l'activació coincident dels receptors presinàptics NMDA i CB1 [104]. A diferència de la LTP, que dura de minuts a hores, la plasticitat a curt termini (STP) es manté durant desenes de mil·lisegons a uns quants minuts com a màxim. Supressió de la inhibició induïda per despolarització (DSI)/supressió de l'excitació induïda per despolarització (DSE).

DSI/DSE és una forma de STP realitzada a les sinapsis inhibidores (GABAèrgiques) i excitatòries (glutamatèrgiques), respectivament, i s'indueix per la despolarització de la terminal postsinàptica i l'afluència de Ca2+ a través del VGCC. Els experiments farmacològics afavoreixen un paper per a 2-AG en lloc de l'AEA o l'èter d'Aladin (2-èter de gliceril araquidònic) com a endocannabinoide rellevant per provocar DSE [105].

El vessament de glutamat pot afectar profundament l'excitabilitat de la xarxa canviant la durada de la inhibició mediada per eCB a les sinapsis GABA. Els receptors de glutamat metabotròpics estan implicats en el control de la durada de la DSI, molt probablement a través de la desensibilització heteròloga de CB1 [106]. Així, l'excitotoxicitat mediada pel glutamat pot modificar significativament l'establiment de diverses formes de plasticitat sinàptica i l'equilibri en la senyalització glutamat/GABAèrgica [47].

Supressió de la inhibició/excitació evocada sinàpticament (o induïda per metabotròpics) (SSE/SSI). SSE/SSI és una forma de STP, impulsada per l'activació dels receptors de neurotransmissors metabotròpics postsinàptics (acoblats Gq/11-), activació posterior de fosfolipasa C (PLC) i DAGL amb generació de 2-AG i supressió de l'alliberament de neurotransmissors mitjançant receptors presinàptics CB1 [107].

Si l'estimulació sinàptica és profunda, els eCB produïts poden arribar a llocs més llunyans i mediar la plasticitat heterosinàpticament. La plasticitat sinàptica mediada per TRPV1-. La plasticitat sinàptica mediada per TRPV1-mostra la interacció entre l'eCB i el sistema endovanilloide. Aquest tipus de plasticitat sinàptica està mediada per la unió de l'AEA a TRPV1 a la postsinapsi i dóna lloc a la calcineurina Ca{3}} i la internalització depenent de la clatrina dels receptors AMPA, que provoquen una transmissió excitadora de DLT [108,109].

TRPV1 integra la sensació d'estímuls físics i químics i s'activa per temperatures superiors a 43 ◦ C, condicions àcides, vanilloides com la capsaicina o endocannabinoides com AEA, N-araquidonoil dopamina i N-oleoil dopamina. TRPV1 és ben conegut pel seu paper en la transmissió del dolor neuropàtic (inflamatori).

Al mateix temps, TRPV1 media LTD a l'hipocamp, i l'àcid 12-(S)-hidroperoxi eicosatetraenoic (12-(S)-HPETE), un eicosanoide endògen alliberat durant l'estimulació sinàptica, actua sobre els receptors TRPV1 per disparador LTD [110].

Es planteja la hipòtesi que la LTP mediada per eCB només s'indueix quan s'observa un augment massiu de Ca2+ i es produeixen nivells elevats de 2-AG (és a dir, després de l'activació simultània de diversos receptors de neurotransmissors postsinàptics, TRPV1, VGCC) [100]. ].

Les observacions que2-AG i AEA medien diferents formes de plasticitat amb la implicació dels receptors CB1, TRPV1 i mGluRs segons la regió cerebral, caracteritzen el sistema eCB com un integrador de senyal polimodal que permet la diversificació de la plasticitat sinàptica en una sola neurona. [111].

La interferència dels NAE i altres congèneres d'eCB amb la senyalització d'orendocannabinoides de degradació enzimàtica suggereix el seu paper en l'ajust de l'activitat dels eCB primaris. allargant així la seva vida útil [112] i la seva capacitat d'interaccionar amb receptors cannabinoides.

Aquest "efecte seguici" dels2-acilglicerols i NAE no cannabinoides pot servir com un regulador fi addicional de l'activitat dels cannabinoides. La interacció i el metabolisme globals dels lligands endògens de CB1/2, TRPV1, GPR55 i GPR18 s'han integrat ara. a l'"endocannabinoidoma" i demostra que aquest sistema és un jugador essencial no només en molts aspectes del comportament, la cognició i la memòria, sinó que també media els mecanismes de protecció inherents de la interfície neuroimmune.

6. Sinaptopatia induïda per neuroinflamació i malalties neurodegeneratives

La neuroinflamació és una característica comuna dels trastorns neurodegeneratius aguts i crònics com l'Alzheimer i la malaltia de Parkinson, les infeccions víriques del SNC, l'ictus, els trastorns paraneoplàstics, les lesions cerebrals traumàtiques i l'esclerosi múltiple.

La neuroinflamació es caracteritza normalment per l'activació de cèl·lules glials immunocompetents (micròglia i astroglia), l'alliberament de citocines, prostaglandines i espècies reactives d'oxigen, el deteriorament de la integritat de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​i la infiltració resultant de les cèl·lules immunitàries perifèriques.

6.1. Micròglia

La microglia són cèl·lules immunes innates residencials que realitzen una vigilància immune primària i activitats semblants als macròfags del SNC. En un estat no estimulat, la microglia contribueix al desenvolupament del SNC i manté l'homeòstasi dels teixits donant suport a la supervivència neuronal, la mort cel·lular i la sinaptogènesi [113]. Tanmateix, les cèl·lules microglials es poden activar per diversos estímuls patològics durant infeccions, traumes cerebrals, ictus i neurodegeneració [114].

La microglia activada es caracteritza per una major proliferació i la producció i secreció d'un ampli espectre de mediadors immunitaris com ara citocines, quimiocines, prostaglandines i intermedis reactius d'oxigen [115–118]. La producció de citocines i quimiocines pot facilitar el reclutament de leucòcits perifèrics al cervell [119].

Durant la neuroinflamació, la microglia activada migren al lloc de la lesió o la infecció i realitzen funcions immunològiques fonamentals com ara la fagocitosi dels microorganismes invasors i l'eliminació de cèl·lules mortes o danyades [120,121].

Tanmateix, generalment es considera que l'activació crònica de la microglia és perjudicial per a la salut neuronal [122]. En resposta a l'activació, la microglia es pot polaritzar a un fenotip M1 proinflamatori o a un fenotip M2 antiinflamatori, tot i que s'ha reconegut que els estats d'activació de la microglia són més. complex [123].

Diversos estímuls indueixen l'estat d'activació M1 clàssic de la microglia, com ara LPS, interferó (IFN)-, amiloide (A) i -sinucleïna [118,124–126]. El receptor 4 de tipus Toll (TLR4), un membre de la família de receptors de reconeixement de patrons, media la immunitat innata i s'expressa abundantment a la microglia [127]. S'ha observat una activació microglial dependent de TLR4-en diverses malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (MP) [128,129].

A més, TLR4 també és responsable de la neuroinflamació crònica després d'un ictus i una lesió de la medul·la espinal que provoca danys cerebrals [130]. El TLR4 es pot activar mitjançant múltiples patrons moleculars associats a patògens (PAMP), com ara LPS, que és un component important de la membrana externa dels bacteris Gram-negatius [130].

LPS és un dels lligands TLR4 més estudiats per entendre el mecanisme d'activació de la microglia en la neurodegeneració [127]. A més de la resposta proinflamatòria esmentada anteriorment, el microgliacan també adopta un fenotip M2 antiinflamatori.

Després de l'atac de la microglia M1 als organismes invasors per limitar el dany tissular, la microglia M2 antiinflamatòria està implicada en la fagocitosi de les restes cel·lulars i la cicatrització de ferides [123]. Un altre fenotip més immunosupressor és induït per les citocines IL-10 i TGF-, o per cèl·lules apoptòtiques [123]. La microglia és una font crucial d'AEA i 2-AG en condicions basals i durant la neuroinflamació [75– 77].

Quan s'estimula amb ATP (alliberat del teixit danyat), la microglia produeix 2-AG elles mateixes [77].

L'expressió del receptor CB2 està regulada a la microglia estimulada amb citocines proinflamatòries [131], cosa que indica un paper important de CB2 en la regulació dels estats neuroinflamatoris. A més, es va demostrar que 2-AGi PEA afecten les cèl·lules microglials i condueixen a una disminució del nombre de neurones danyades després de lesions excitotòxiques en cultius organotípics d'hipocamp.

2-AG va activar el receptor anormal de cannabidiol (ABN-CBD) i es va demostrar que PEA mediava la neuroprotecció mitjançant PPAR- [132]. També s'ha demostrat que l'agonista CB2 AM1241 atenua l'activació de la microglia reduint l'expressió de l'òxid nítric sintasa inducible i canviant el seu fenotip de M1 a M2 [133].

La microglia explora constantment el seu entorn i, a causa dels llargs processos dirigits cap a les sinapsis, pot controlar i respondre a l'estat funcional de les sinapsis.

La microglia contribueix a la maduració del circuit neuronal i està implicada tant en la inducció com en l'eliminació de la sinapsis.

Durant la neuroinflamació, l'activació prolongada de les cèl·lules microglials atretes pels llocs de lesió pot agreujar el dany neuronal. Es preveu que 2-AG, produïda per neurones sobreestimulades, indueixi la migració de la microglia [76] i la proliferació [134].

6.2. Astròcits

Els astròcits són el grup més gran i abundant de cèl·lules glials del SNC i juguen un paper vital en la regulació de l'homeòstasi del SNC, la transmissió i la plasticitat sinàptica i els efectes neuroprotectors. La glia respon a l'activitat neuronal amb l'elevació de la seva concentració interna de Ca2+, que desencadena l'alliberament de mediadors d'origen glial.

El terme "sinapsi tripartita" descriu la comunicació bidireccional entre astròcits i neurones, on els astròcits propers responen a l'activitat sinàptica i, a la inversa, regula la transmissió sinàptica i la plasticitat [135].

Les cèl·lules perisinàptiques de Schwann i els astròcits associats sinàpticament es veuen com a elements moduladors integrals de les sinapsis tripartites. L'activació de CB1 als astròcits amplifica l'afluència de Ca2+ i promou l'alliberament de gliotransmissors, com el glutamat (gliotransmissió), que modulen la resposta diana a nivell pre i postsinàptic. llocs [24].

El deteriorament de la memòria de treball espacial i la depressió a llarg termini (LTD) in vivo de la força sinàptica a les sinapsis CA3-CA1 de l'hipocamp, induïda per l'exposició aguda a cannabinoides exògens, es deu a l'activació del CB1 astroglial i s'associa amb l'astroglia dependent. hipocamp LTD [136].

A causa de la seva proximitat als vasos sanguinis i altres cèl·lules residents dins del SNC, com ara neurones, microglia i oligodendròcits, els astròcits tenen un paper crucial en el manteniment i la permeabilitat de la BBB. A més, els astròcits participen en la modulació de la resposta immune innata mitjançant la regulació de factors inflamatoris, com ara citocines, quimiocines, fragments de complement, oxigen reactiu o espècies reactives de nitrogen.

Tanmateix, els astròcits disfuncionals semblen tenir un paper important en l'aparició de malalties neurodegeneratives com la MA i l'ALS (revisat a [137]). Els astròcits s'activen o es reactiven durant diverses condicions patològiques com ara un ictus, traumes, creixement tumoral i malalties neurodegeneratives. Després de la classificació del fenotip M1/M2 de la micròglia i els macròfags, la neuroinflamació pot induir dos tipus d'astròcits reactius, anomenats A1 i A2 [138].

En els astròcits reactius A1, la via proinflamatòria NF-κB està regulada a l'alça que condueix a l'alliberament de factors del complement [139] que són destructius per a les sinapsis i per a la secreció de neurotoxines i mediadors proinflamatoris i antiinflamatoris com PGD2, IFN-, TNF- , IL-1- i TGF-, respectivament [140–142].

En els astròcits reactius A2 s'ha observat una activitat STAT3 millorada [143]. A més, els astròcits reactius A2 poden regular a l'alça molts factors neurotròfics com les trombospondines [144] i el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) [145,146], que promouen la supervivència i el creixement de les neurones o la reparació sinàptica. L'acumulació d'evidències recolza el paper dels astròcits com a font dels eCB.

S'ha demostrat que els astròcits tenen el potencial de produir 2-AG en resposta a l'ATP [147], l'endotelina [148] i l'activació del receptor CB1 [75,149]. A més, s'ha confirmat la secreció d'AEA, homo-gamma-linoleniletanolamida (HEA) i docosatetraenoiletanolamida (DEA) per astròcits de ratolí activats [75].

Cal destacar que no només els receptors de cannabinoides microglials, sinó també els receptors astroglials CB1 i CB2 tenen un paper crític en la resposta a la neuroinflamació [33]. L'activació dels receptors astroglialCB1 protegeix contra l'estrès oxidatiu induït per la ceramida i l'apoptosi [150,151] i l'activació dels receptors CB1 i CB2 sembla prevenir l'alliberament d'òxid nítric (NO) induït per LPS pels astròcits cultivats [152].

En conseqüència, s'ha demostrat que 2-AG manté l'expressió de glutamina sintasa als astròcits de manera dependent de MAPK i, per tant, protegeix els astròcits de l'exposició a LPS [153].

2-AG també sembla reduir la producció astrocítica de proteoglicà de sulfat de condroitina, que s'acumula a les lesions d'EM i es creu que està relacionada amb la fallada de regeneració, impedint la diferenciació de cèl·lules precursores d'oligodendròcits i el creixement neuronal [154].

A més, 2-AG protegeix els astròcits exposats a la privació d'oxigen i glucosa mitjançant un bloqueig de la senyalització NDRG2 i la fosforilació STAT3 [155]. 2-S'ha demostrat que l'AG i el PEA atenuen l'activació dels astròcits induïts per l'amiloide i el PEA augmenta la 2- producció d'AG als astròcits [156–158]. PEA també es suggereix per millorar la supervivència neuronal, possiblement contrarestar l'astrogliosi reactiva [159,160].

La inhibició de l'activació d'astròcits mediada per PEA i OEA sembla implicar PPAR- [161,162]. A més, s'ha demostrat que l'AEA provoca l'alliberament de glutamat mitjançant l'activació del receptor astrocític CB1 al nucli del nucli accumbens a les rates [163].

Els astròcits aïllats de ratolins amb encefalomielitis autoimmune experimental aguda (EAE) van mostrar reduccions en tots els gens associats al metabolisme dels endocannabinoides, excepte Faah, que va persistir en la malaltia crònica i es va associar amb nivells de transcripció Cnr1 reduïts tant en fase aguda com en fase de recuperació [164].

Astrocític: juntament amb MAGL neuronal sembla ser responsable de convertir 2-AG en prostaglandines i, per tant, protegeix el sistema nerviós de l'activació excessiva del receptor CB1 [165].

6.3. Citocines implicades en la neuroinflamació

A més de la microglia i els astròcits, les cèl·lules endotelials i altres cèl·lules glials, poden produir citocines i quimiocines. Les citocines comunes que es produeixen en resposta a lesions cerebrals o durant malalties neurodegeneratives capaces d'induir citotoxicitat neuronal són IL-6, IL{-1 i TNF- [166]. A més, l'alliberament sostingut d'aquestes citocines condueix a un BBB compromès [167].

Posteriorment, les cèl·lules immunitàries perifèriques com els macròfags, els neutròfils, els monòcits, les cèl·lules T i les cèl·lules B poden migrar al cervell. Aquest procés agreuja i contribueix a la neuroinflamació crònica i la neurodegeneració.

Per exemple, després d'una lesió cerebral traumàtica, IL-1 indueix l'apoptosi neuronal, la ruptura del BBB i el reclutament de cèl·lules immunitàries, així com la producció de mediadors proinflamatoris [168]. A més, durant la lesió medul·lar, la secreció de mediadors proinflamatoris com IL-1, l'òxid nítric sintasa inducible (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 i TNF- segueix l'activació de la microglia local i l'atracció de diverses cèl·lules immunitàries com els macròfags ingenus derivats de la medul·la òssia [169].

Després de la infiltració del lloc lesionat, els macròfags experimenten un canvi de fenotip del fenotip M2 al fenotip M1-com. Cal destacar que l'envelliment normal s'associa sovint amb un nombre augmentat de microglia activada al cervell que estan implicades en mecanismes alterats de plasticitat sinàptica a l'hipocamp, inclosa la LTP i, per tant, redueixen el rendiment de la memòria [170].

A més, els cervells envellits mostren un desequilibri homeostàtic entre les citocines antiinflamatòries i proinflamatòries augmentant el risc de malalties neurodegeneratives com la MA.

Tot i que les citocines proinflamatòries poden causar mort cel·lular i danys als teixits, també estan implicades en la reparació dels teixits [171]. Per exemple, el TNF- provoca neurotoxicitat en una fase inicial, però contribueix al creixement dels teixits en etapes posteriors de la neuroinflamació.

Diversos estudis han posat de relleu els efectes reguladors de l'ECS sobre les condicions neuroinflamatòries mitjançant la modulació de la producció de citocines. Per exemple, es va demostrar que 2-AG prevé la sobreexpressió de TNF-, IL-1 i iNOS en un model murí d'inflamació cerebral induïda per SO2-[172].

La deficiència de MAGL que va provocar un augment dels nivells de 2-AG també va reduir els nivells de PGE2 cerebral i de citocines proinflamatòries després de l'administració perifèrica de LPS en ratolins [173].

La inhibició farmacològica selectiva de l'ABHD6 va reduir la producció de citocines i quimiocines en un model murí de dolor neuropàtic [174], i l'inhibidor de MAGL CPD-4645 va reduir significativament els nivells cerebrals d'IL-1 i IL-6 després d'un repte sistèmic de LPS. 175].

L'inhibidor de la FAAH URB597 va atenuar l'augment dels nivells de TNF i IL-1 a l'hipocamp de ratolins envellits [176] i va disminuir Iba-1, TNF-, IL-6 i proteïna quimioatraient monòcits{{ 7}} (MCP-1) ​​nivells a l'hipocamp de rates exposades a etanol [177].

L'inhibidor de la FAAH PF3845 va augmentar els nivells d'AEA, OEA i PEA a l'escorça frontal i l'hipocamp de les rates [178]. A més, aquest augment dels nivells de substrat FAAH es va associar amb una forta atenuació dels nivells de TNF-, IL-6 i IL{-1 a l'escorça prefrontal.

S'ha demostrat que el PEA redueix les citocines proinflamatòries després de la medul·la espinal traumàtica [179] i les lesions cerebrals [180,181], en un model d'aixafament del nervi ciàtic [182], en models de malaltia de Parkinson [183,184] i pacients amb EM [185]. A més, l'administració d'OEA va reduir significativament els nivells de TNF en plasma i cervell després de l'aplicació de LPS [186] i recentment s'ha demostrat que SEA suprimeix l'augment dels nivells de TNF i TGF- 1 a l'escorça prefrontal dels ratolins desafiats per LPS [47]. Agonisme del receptor CB2 s'ha demostrat que disminueix els nivells cerebrals de citocines proinflamatòries induïdes per l'aplicació de LPS [187], hemorràgies intracerebrals [188] o cirurgia [189] així com en un model de PD [190].

Al mateix temps, l'agonista invers del receptor CB1 SR141716A (rimonabant) i l'antagonista del receptor CB2 SR144528 van reduir significativament la producció d'IL-1 induïda per LPS al cervell [191] mentre que SR141716A també es va demostrar que augmentava les citocines proinflamatòries en un model EAE. [192]. L'efecte neuroprotector de SR141716A es va mostrar en el model de degeneració de la retina [193] i en la isquèmia cerebral fototrombòtica permanent [194].

Aquestes troballes indiquen que la manipulació dels receptors CB1 o CB2 pot tenir valor terapèutic en la neuroinflamació; no obstant això, a causa de la complexitat de l'ECS, aquest concepte encara s'ha de tenir en compte amb cura.

For more information:1950477648nn@gmail.com