Nous coneixements i possibles orientacions terapèutiques dels receptors cannabinoides CB2 en els trastorns del SNC Part 2

4.1.2. Depressió i CB2R-ECS

Com que la neuroinflamació està cada vegada més relacionada amb una sèrie de trastorns del SNC, i les cèl·lules de la microglia, les cèl·lules immunitàries intrínseques del cervell, són les principals contribuents a les respostes neuroinflamatòries, vam plantejar la hipòtesi que els CB2R expressats a la microglia i les dopamineneurones modulen les respostes del comportament en els ratolins condicionals CB2R (cKO) .

La neuroinflamació és una resposta inflamatòria que afecta el nostre sistema nerviós i destrueix i danya les cèl·lules nervioses. Aquesta resposta inflamatòria pot tenir diversos efectes negatius en el nostre cervell, entre els quals el menys important és la pèrdua de memòria.

Quan el nostre sistema nerviós està danyat o afectat per una inflamació, la nostra memòria es pot veure greument afectada. De vegades, podem oblidar els nostres noms o les nostres coses preferides, i el nostre pensament es pot veure afectat, dificultant la realització de les activitats diàries. Aquestes preguntes poden provocar frustració i preocupació, però no hem de perdre l'esperança. Alguns enfocaments han tingut un gran èxit per ajudar-nos a millorar la nostra memòria i prevenir la neuroinflamació.

El primer pas és promoure la salut del nostre sistema nerviós mantenint el nostre cos sa. Això inclou mantenir el cos sa fent exercici, menjant una dieta saludable i mantenint un patró de son normal. Aquestes mesures ajudaran a augmentar el subministrament d'oxigen i nutrients, que són importants per mantenir les cèl·lules nervioses en funcionament i reparar correctament.

El segon pas és millorar la nostra funció cerebral mitjançant l'aprenentatge continu i la participació en activitats desafiants. L'estimulació del cervell mitjançant aquestes activitats ens facilitarà el record i l'aprenentatge de nova informació i també pot ajudar a prevenir la neuroinflamació.

Finalment, el pensament positiu i una actitud optimista també són molt importants per mantenir el nostre cos i cervell sans. La investigació demostra que el pensament positiu i les emocions positives ajuden a reduir l'estrès i l'ansietat, que són especialment importants per mitigar els efectes de la neuroinflamació.

En resum, tot i que la neuroinflamació pot afectar la nostra memòria, podem prevenir i mitigar els seus efectes mantenint-nos sans, fent activitats difícils i pensant positivament. Si us plau, no perdis l'esperança i creu que pots millorar la teva vida i la teva funció cerebral. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Les dades dels estudis van revelar que els CB2R a les neurones de la microglia i la dopamina estan implicats en els efectes moduladors neuroimmunitaris dels CB2R en models de ratolí de trastorns del SNC. En el modelatge de la depressió en els models de ratolí, és important tenir en compte que hi ha diferents tipus de depressió amb comorbiditats amb trastorns mentals i neurològics.

Hi ha limitacions i, per ser útil, un model animal no ha de ser una reproducció perfecta del trastorn pel que fa a la validesa predictiva, facial i de constructe. Per exemple, la depressió major es caracteritza per un estat d'ànim deprimit i anhedonia, una manca de plaer, que inclou altres símptomes com la reducció de la gana i la libido i alteracions del son.

Tot i que l'anedònia es pot modelar en estudis de rosegadors, un estat d'ànim deprimit és difícil de caracteritzar. Tanmateix, estudis preclínics i clínics van demostrar que l'ECS és responsable de la modulació de la depressió, amb informes que hi ha una correlació negativa entre la senyalització de l'ECS i la depressió [76].

La retirada del rimonabant, un antagonista del CB1R, utilitzat per al tractament de l'obesitat pel risc de suïcidi i depressió, ha rebut un interès creixent pel que fa al paper del CB1R en l'afectació de l'estat d'ànim i la conducta afectiva. Alguns estudis han investigat el paper dels CB1R en la depressió amb components més bàsics i clínics, i factors com l'estrès, la interacció amb el sistema endocrí i l'ús de cànnabis i la depressió, amb resultats reveladors. D'altra banda, la implicació dels trastorns afectius de CB2Rin no ha rebut molta atenció [49].

Estudis anteriors indiquen que la sobreexpressió de CB2R va provocar una resposta semblant a la depressió. Els ratolins CB2xP (que sobreexpressen CB2R) van reduir el temps d'immobilitat en models aguts de depressió (suspensió de la cua i proves d'identificació i alimentació de novetats) [72]. El mutant (ratolins Cnr2-/-) va desenvolupar un comportament semblant a l'adepressiu a la prova de suspensió de la cua [56].

D'acord amb això, els resultats trobats amb els ratolins CB2R condicional (DAT-Cnr2) específics del tipus de cèl·lules neuronals de la dopamina van demostrar un comportament semblant a la depressió indicat per un temps d'immobilitat millorat a la suspensió de la cua i proves de natació forçada [12]. Tanmateix, un estudi farmacològic que utilitzava GW405833, un agonista de CB2R, va demostrar que l'administració aguda de l'agonista no va alterar el temps d'immobilitat a la prova de natació forçada [77].

És important assenyalar la validesa i les respostes mixtes i contradictòries en l'ús d'alguns d'aquests models animals de depressió, que han estat qüestionats a la comunitat científica. No obstant això, el CMS és un model animal de depressió comunament utilitzat, amb efectes comportamentals i fisiològics similars observats en entorns clínics en pacients amb trastorns depressius [78–80].

La implicació de CB2R en la depressió es va demostrar en un estudi amb ratolins sotmesos a CMS. Els resultats van mostrar que els nivells de proteïna CB2R mesurats per immunoblot en un extracte de cervell sencer es van millorar en ratolins sotmesos a CMS durant 4 setmanes [17,45]. Tanmateix, un altre estudi va mostrar una reducció del nivell d'ARNm de CB2R a l'hipocamp de ratolins sotmesos a CMS durant 7-8 setmanes, en comparació amb controls no estressats [72].

La contradicció podria ser deguda a diferències en el temps d'exposició a CMS i variacions en les regions cerebrals utilitzades per mesurar el nivell d'ARNm de CB2R. El protocol CMS es caracteritza per una ingesta reduïda de sacarosa, utilitzada com a mesura de la resposta semblant a l'anedònia, un segell distintiu de la depressió. Els estudis amb ratolins transgènics que sobreexpressen el CB2R van demostrar que no hi ha cap canvi en el consum de sacarosa i el temps d'immobilitat en els ratolins sotmesos. a una prova de suspensió de cua, respectivament [72].

Tanmateix, en un altre estudi realitzat per avaluar l'efecte del consum de sacarosa de lligandson CB2R i la injecció diària de JWH-015, un agonista de CB2R, o AM630, antagonista d'aCB2R, no va alterar les disminucions del consum de sacarosa induïdes per CMS [16]. ,17].

En conjunt, els resultats dels estudis preclínics indiquen el possible paper conductual i molecular que tenen els CB2R en la CMS. Tanmateix, encara hi ha literatura limitada sobre el paper dels CB2R en la depressió en humans. En un estudi realitzat en pacients japonesos amb depressió, els autors van trobar que hi ha una alta incidència del polimorfisme Q63R del gen CB2R [16].

A més, es va documentar una reducció de l'expressió del gen CB2R a les regions cerebrals implicades en la regulació de l'emocionalitat com l'amígdala i l'escorça prefrontal en un estudi postmortem realitzat en pacients suïcides [81] i en pacients amb depressió major [82], cosa que indica el paper que tenen els CB2R. podria jugar en la depressió i el potencial d'aquests receptors com a nou objectiu per al tractament dels trastorns depressius, però aquesta hipòtesi requereix un modelatge addicional i investigacions clíniques.

4.1.3. Esquizofrènia i CB2R-ECS

L'esquizofrènia és un tipus de trastorn psicòtic que es caracteritza per alteracions del pensament, al·lucinacions i deliris associats a factors de risc genètics i epigenètics. Les alteracions en la regulació de l'ECS amb nivells alterats d'eCB es van associar amb el desenvolupament de l'esquizofrènia. De fet, les densitats dels receptors d'eCB i els nivells d'eCB s'han suggerit com a possibles biomarcadors en trastorns neuropsiquiàtrics [75].

Així, la hipòtesi sobre el paper de l'automedicació amb cannabinoides, l'exposició primerenca al cànnabis i l'aparició de psicosi en adolescents vulnerables ha alimentat un interès en la investigació en els canvis en l'ECS en els trastorns neuropsiquiàtrics. Recentment, també hi ha un interès creixent en l'ús d'eCB a base d'herbes i sintètics per al tractament simptomàtic de l'esquizofrènia [83].

Els estudis amb models animals d'esquizofrènia van indicar la implicació de CB2R en l'esquizofrènia. La privació materna primerenca en rosegadors és un model per a l'estrès del neurodesenvolupament, i alguns informes indiquen que la privació materna afecta l'ECS i que aquests canvis poden explicar el fenotip semblant a l'esquizofrènia [84,85].

Un estudi per avaluar l'expressió de CB1R i CB2R a l'hipocamp va demostrar que la privació materna va induir un augment significatiu de la immunoreactivitat de CB2R a les àrees de l'hipocamp, cosa que indica la possible implicació dels CB2R en malalties mentals del neurodesenvolupament com l'esquizofrènia [86]. La prova d'inhibició del prepuls (PPI) és una de les proves utilitzades per avaluar els dèficits d'atenció associats a l'esquizofrènia [13].

La metamfetamina i la MK-801, un antagonista del receptor glutamatèrgic de N-metil-Daspartat (NMDA) no competitiu, són dos models animals d'esquizofrènia àmpliament utilitzats que imiten els efectes observats en individus esquizofrènics [87]. Els estudis van demostrar que l'AM630, un antagonista de CB2R, no va afectar l'IPP per si sol, però sí que va millorar la MK-801- i la disminució de l'IPP induïda per la metamfetamina i l'augment de l'activitat locomotora [88].

Un altre estudi va trobar que l'administració de JWH015 en dosis d'1, 3 i 10 mg/kg va millorar el deteriorament de l'IPP causat per MK-801 [89]. El paper de CB2R en l'esquizofrènia es va investigar en ratolins modificats genèticament. Es va informar que els ratolins Cnr2-/- eren més susceptibles a la hiperlocomoció causada per l'exposició aguda a la cocaïna, així com els PPI i els canvis cognitius. A més, en aquests ratolins Cnr2-/- mutants, el tractament amb risperidona antipsicòtica va normalitzar les lectures de PPI [56,90]. Curiosament, un altre estudi va demostrar que el CB2R és necessari per als efectes antipsicòtics dels agonistes del receptor 4 (M4) muscarínics de l'acetilcolina com UV0467154 [91].

Aquest estudi va trobar que l'estimulació dels receptors M4 va augmentar l'alliberament d'eCB mentre inhibeix l'alliberament de dopamina, la qual cosa implica que els agonistes M4 tenen un paper en l'eficàcia antipsicòtica. Com a resultat, la inhibició dels CB2R amb l'antagonista AM630 evitaria els efectes antipsicòtics dels agonistes M4. Els estudis preclínics també van demostrar que el cannabidiol (CBD), un altre fitocannabinoide important, que no té efectes intoxicants, té propietats antipsicòtiques [92–95] mediades per l'activació de CB2R [96–98]. Cal assenyalar que el CBD és un constituent no embriagador més que no psicoactiu de la planta de cànnabis.

Segons les troballes, els CB2R tenen un paper important en la potenciació dels efectes dels medicaments antipsicòtics. Els estudis clínics també han demostrat que CB2R està implicat en l'esquizofrènia. Es va demostrar que l'expressió del gen CNR2 es va reduir significativament a les cèl·lules sanguínies mononuclears perifèriques de pacients amb esquizofrènia [99]. En pacients amb esquizofrènia japonesa, es va trobar que els polimorfismes CNR2 rs12744386 i rs2501432 eren significatius (Ishiguro et al., 2010), mentre que es va trobar que els polimorfismes CNR2 rs2501432 i rs22229579 eren significatius a la població de Hane.

Aquestes troballes impliquen que CB2R té un paper crític en la modulació dels símptomes psicòtics. Tanmateix, calen més assaigs clínics controlats per determinar el paper dels CB2R en el tractament o com a estratègia adjunta en l'esquizofrènia.

4.1.4. CB2R-ECS en addicció

L'impuls i l'ús global del cànnabis i els cannabinoides per a l'esbarjo i la medicina requereix un enfocament en el complex emergent eCBome en el processament de recompenses i l'addicció a les drogues en els trastorns emergents del consum de cànnabis (CUD).

Amb l'aparició de la pandèmia de COVID-19i les devastadores conseqüències globals, l'addicció a les drogues, especialment l'epidèmia de teopioides i les sobredosis i la mort, l'augment del consum d'alcohol i l'obesitat són les principals preocupacions [66]. El descobriment d'aquest ECS abans desconegut però omnipresent, i el fet que els CBR estiguin codificats al genoma humà als cromosomes 1 i 6, han donat lloc al panorama canviant de la investigació dels cannabinoides i han proporcionat evidència científica dels possibles beneficis terapèutics d'orientar l'ECS.

Encara hi ha llacunes en la nostra comprensió, però el descobriment de l'expressió de CB2R a les regions cerebrals implicades en la drogodependència, com ara l'àrea tegmental ventral (VTA), el nucli accumbens (NAc), l'amígdala i l'hipocamp va desvetllar i va encoratjar la investigació de la paper de l'addicció a les drogues de CB2R [101]. Per tant, l'interès i l'atenció creixents en els CB2R com a objectiu per al tractament de l'addicció a les drogues es deu en part al seu funcionament neuroimmune associat a la via de recompensa.

Els estudis farmacològics i genètics van demostrar que els CB2R estan implicats en els efectes de psicoestimulants com la cocaïna, les amfetamines i les metamfetamines. CB2R està implicat en la sensibilització motora de la cocaïna en estudis que utilitzen ratolins modificats genèticament. Els ratolins que sobreexpressaven CB2R al (CB2xP) van mostrar efectes hiperlocomotors reduïts en resposta a l'administració aguda de cocaïna i eren menys susceptibles a la sensibilització motora després de l'administració repetida de cocaïna [102].

Curiosament, els ratolins que no tenen el CB2R (Cnr2-/-), que han augmentat la sensibilitat a la hiperlocomoció induïda per la cocaïna, van tenir l'efecte contrari [56]. Els ratolins amb activitat locomotora van demostrar que els ratolins havien augmentat la hiperactivitat induïda per cocaïna, amfetamina i metamfetamina, sense sensibilització induïda per psicoestimulants en comparació amb els controls de tipus salvatge. A més, els autors van informar que la cocaïna, les amfetamines i les metamfetamines produïen una preferència de lloc condicionada (CPP) tant en ratolins DAT-Cnr2 cKO com en ratolins de tipus salvatge [55].

En fort contrast, els estudis que van utilitzar JWH133 van revelar una administració sistèmica i local de JWH133 a la hiperlocomoció de cocaïna bloquejada per NAc en ratolins [41,103]. D'acord amb això, un estudi va revelar que JWH133 va inhibir la CPP induïda per la cocaïna i la nicotina en els ratolins salvatges [55]. Tanmateix, en una altra investigació, es va trobar que AM630 no afectava els efectes locomotors després d'una administració aguda o repetida de cocaïna a rates [103,104].

Aquestes inconsistències es podrien explicar per diferències en les espècies animals i els mètodes utilitzats. Com que la cocaïna va produir aversió al lloc en lloc de la preferència de lloc en els animals CB2xP, i aquests ratolins transgènics van mostrar un deteriorament en l'adquisició de l'autoadministració de cocaïna [102], els CB2R semblen estar implicats en les característiques de reforç de la cocaïna.

L'evidència també va demostrar que l'administració intranasal o intra-accumbens de JWH133 va impedir l'autoadministració de cocaïna intravenosa [41]. La implicació dels CB2R en un model de comportament addictiu ha estat demostrada per l'estudi utilitzant l'agonista natural de CB2R -cariofil·leno (BCP). Els resultats van mostrar que el BCP va atenuar l'autoadministració de metamfetamina a les rates, que va ser parcialment bloquejada per AM630 [105]. L'estudi també va revelar que la supressió de CB2R va bloquejar una reducció de dosis baixa induïda per BCP en l'autoadministració de metamfetamina.

També hi ha investigacions sobre el paper dels CB2R en la modulació del consum i la recompensa d'alcohol. La injecció de BCP va reduir el CPP d'etanol i la ingesta d'etanol als ratolins, va augmentar el consum voluntari d'etanol en el paradigma de dues ampolles i va proporcionar un incentiu per beure en l'autoadministració d'etanol oral en els ratolins mutants Cnr2-/- [106,107]. A més, una injecció subcrònica de JWH015 va millorar la ingesta d'alcohol en ratolins que havien estat exposats anteriorment a estrès crònic, sense cap impacte en ratolins que no havien estat exposats a estrès crònic [64,108].

Un estudi recent també va demostrar que l'exposició a l'alcohol durant l'adolescència va induir augments en l'expressió de l'amígdala dels CB2R a les rates [109]. Es va observar una incidència substancial del polimorfisme d'un sol nucleòtid R63Q en el genelocus CNR2 en una cohort de pacients alcohòlics japonesos en investigacions clíniques [64]. Aquest polimorfisme d'un sol nucleòtid provoca una mutació sense sentit en el primer domini intracel·lular, que redueix la resposta fisiològica als lligands CB2R [64]. 101].

Més recentment, Navarrete et al. va recopilar àmpliament una avaluació significativa de la implicació dels receptors cannabinoides de tipus-2 en el tractament dels trastorns per l'ús de substàncies (SUD), inclòs l'alcohol i els psicoestimulants (cocaïna i nicotina), amb èmfasi en les diferències de les espècies CB2R en els efectes dels SUD coberts (198). ). Van concloure que quan es combina amb les opcions existents, el desenvolupament d'agents farmacoterapèutics dirigits al CB2Rs podria oferir nous enfocaments [110].

ICal destacar que les investigacions preclíniques mostren que els lligands CB2R poden modular el sistema de recompensa i augmentar la comprensió de la neuroinflamació en els trastorns del SNC. Totes les dades anteriors donen suport al paper dels CB2R que inmodulen els efectes addictius de l'alcohol i diferents psicoestimulants, cosa que indica que els CB2R podrien estar orientats al tractament de la drogodependència.

Per tant, ara hi ha un enfocament i un interès creixents en els CB2R en l'addicció a les drogues i l'alcohol, amb informes creixents que indiquen la seva expressió funcional no només en els circuits de recompensa, sinó també en la diafonia neuroimmune CB2R i la senyalització en trastorns neuropsiquiàtrics.

For more information:1950477648nn@gmail.com