Nous coneixements i possibles orientacions terapèutiques dels receptors cannabinoides CB2 en els trastorns del SNC Part 3

4.1.5. CB2R-ECS en el trastorn de l'espectre autista (TEA)

Amb els avenços recents en la investigació sobre el cànnabis i els cannabinoides, juntament amb l'augment de l'acceptació de la medicina del cànnabis, els cannabinoides s'han aprovat en trastorns infantils, inclosa l'epilèpsia, com es comenta a continuació, i en el trastorn de l'espectre autista (TEA).

L'epilèpsia és una malaltia neurològica greu. Durant tot el curs de la malaltia, els pacients no només patiran efectes físics i psicològics sinó que també provocaran greus danys a la memòria. Tanmateix, hem de mirar aquesta qüestió de manera positiva i optimista.

En primer lloc, hem d'entendre què és l'epilèpsia. En poques paraules, l'epilèpsia és una activitat elèctrica anormal al cervell causada per les neurones del cervell que perden la seva freqüència normal. Això pot provocar una sèrie de símptomes com la pèrdua de consciència, convulsions, alteracions visuals, etc. L'aparició de l'epilèpsia sovint afecta la vida i el treball dels pacients, la qual cosa té un gran impacte en la seva memòria. Tanmateix, hauríem d'adonar-nos que aquest és només un efecte temporal de l'epilèpsia sobre la funció cerebral, i no vol dir que l'epilèpsia provoqui una pèrdua permanent de memòria.

En segon lloc, hem de tenir en compte que els problemes de memòria en pacients amb epilèpsia es poden alleujar. De fet, alguns medicaments i altres tractaments poden ajudar a controlar els símptomes, ajudant així els pacients a preservar la seva memòria. A més, els pacients amb epilèpsia també poden utilitzar diversos mètodes per exercitar el cervell i millorar la seva memòria. Per exemple, aprendre coses noves, jugar a jocs de lectura, ortografia i memòria i molt més. L'estimulació del cervell per aquestes activitats pot promoure les connexions sinàptiques, millorant així la funció de memòria.

Finalment, hem d'ajudar les persones amb epilèpsia a afrontar la vida de manera positiva i optimista. Tot i que l'epilèpsia pot tenir algun impacte en la seva memòria, no és un problema que no puguin superar. Moltes persones amb epilèpsia segueixen vivint vides exitoses, amb treballs i relacions excel·lents. Els hem d'animar i fer-los saber que poden aconseguir els seus somnis.

En resum, hi ha una relació entre l'epilèpsia i la memòria, però això no vol dir que l'epilèpsia et faci perdre la memòria. En lloc d'això, hauríem de treballar activament per alleujar els símptomes i millorar les habilitats de memòria dels pacients amb epilèpsia, ajudant-los així a escapar de l'impacte de la malaltia i viure una vida activa, saludable i reeixida. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

El TEA té un inici en la primera infància i una progressió al llarg de la vida. Es caracteritza per habilitats socials pobres, dèficits en la comunicació, així com comportaments estereotipats [111]. L'ECS té un paper important en el TEA. Una revisió del paper de l'ECS en l'autisme va trobar que la senyalització endocannabinoide té un paper clau en moltes condicions de salut humana i malaltia del SNC [112].

Tanmateix, hi ha literatura limitada, preclínica i clínica, sobre el paper dels CB2R en el TEA. Els CB2R també es van identificar com un possible objectiu per a l'autisme en la investigació preliminar. De fet, en els nostres estudis anteriors, al cerebel de BTBR T + tF/J, un model de ratolí d'ASD, vam informar d'un nivell augmentat d'expressió d'ARNm de CB2A, però no de les isoformes de transcripció gènica CB2BR [15].

Un estudi controlat de TEA realitzat en nens autistes va demostrar que l'expressió gènica de CNR2 però no de CNR1 estava regulada a les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC). El resultat va indicar que l'expressió del gen CNR2 era significativament més alta en individus amb TEA en comparació amb els controls. A més, l'expressió gènica d'un dels enzims responsables de la síntesi de l'endocannabinoidanandamida (NAPE-PLD) va ser significativament menor en persones amb TEA.

Això podria haver provocat un augment dels CB2R com a resultat d'una disminució de la síntesi d'AEA, que pot ser indicatiu d'una disminució del to ECS en el TEA [113]. Tot i que hi ha un vincle multifactorial i putatiu entre l'ECS i els TEA, no hi ha biomarcadors sòlids. Altres estan cada cop més convençuts que un tractament mèdic amb cànnabis pot produir biomarcadors sensibles al cànnabis i que l'ECS es pot alterar en els TEA. Tanmateix, les nostres investigacions que utilitzen BTBR T + tF/J i altres models de ratolí preclínics es basen en la caracterització de les alteracions del comportament [15].

Hi ha una manca d'investigació bàsica i clínica, tot i que els nostres estudis anteriors poden donar suport al desenvolupament de cannabinoides dirigits als components de l'ECS. Hi ha suport per a aquesta visió, ja que els components ECS proporcionen objectius neuroimmunomoduladors CB2R per a ASD [114].

És important que es realitzi més investigacions bàsiques i clíniques, i els assajos poden desentranyar l'etiologia dels TEA, que impliquen no només factors de risc multigenètics, sinó també factors de desenvolupament neurològic ambiental a l'úter. Amb el creixent coneixement sobre l'alteració de l'ECS en els TEA, l'alleujament inicial dels símptomes de TEA requereix assajos per determinar l'ús de cànnabis i cannabinoides que modulen l'ECS en TEA.

4.1.6. CB2R-ECS en trastorns alimentaris

És ben sabut que l'ECS modula la gana, una base per a l'ús adjunt de cannabinoides per contrarestar la caquèxia de la SIDA, i regula el metabolisme de la glucosa al pàncrees i al fetge. "Diabesitat" fa referència a la relació entre diabetis i obesitat.

Tot i que la principal causa d'aquest trastorn metabòlic és un estil de vida deficient, la diabetis està en part relacionada amb la senyalització de l'ECS en l'adipositat i el metabolisme. Això indica que la desregulació de l'ECS intestinal i els nivells alterats de PCB s'associen amb l'obesitat i la síndrome metabòlica. Els papers fisiològics de l'ECS al tracte gastrointestinal (GIT), l'adipogènesi i la lipogènesi proporcionen un vincle creixent en la disfunció de l'ECS amb l'obesitat. , síndrome metabòlica i altres alteracions a la perifèria.

Els trastorns alimentaris més comuns són l'anorèxia nerviosa (AN) i la bulímia nerviosa (BN), que presenten comportaments alimentaris anormals que generalment donen lloc a una severa restricció alimentària amb episodis d'afartament i vòmits, sense canvis significatius de pes corporal en BN i una pèrdua dramàtica de pes corporal en AN [111].

S'ha demostrat que els eCB hipotalàmics modulen el comportament alimentari en animals i humans, indicant així el paper de l'ECS en la fisiopatologia dels trastorns alimentaris [115,116]. En un estudi realitzat en 20 dones amb AN, 23 dones amb BN i 26 dones sanes, es van examinar els nivells d'expressió de CB1R i CB2R. L'estudi no va trobar diferències en els nivells d'ARNm de CB2R a la sang dels pacients amb AN i BN en comparació amb els controls, sense cap diferència significativa entre els dos grups [117,118].

Fins ara, només hi ha un estudi sobre l'associació genètica humana per identificar si el gen CNR2 està implicat en els trastorns alimentaris [119]. En l'estudi van participar un total de 204 persones amb trastorns alimentaris (94 AN i 111 BN) i 1876 voluntaris japonesos sans.

Es va trobar que el polimorfisme CNR2 anònim estava relacionat amb AN i BN. L'al·lel R és substancialment més freqüent en persones amb trastorns alimentaris que en controls, segons les troballes. A més, no hi va haver cap canvi en la freqüència d'al·lel entre pacients amb AN i BN quan es van separar. Els estudis demostren un vincle entre els CB2R i els trastorns alimentaris quan es prenen conjuntament, però calen més investigacions per corroborar aquestes troballes.

4.2. Paper potencial dels CB2R en els trastorns neurològics i neurodegeneratius

4.2.1. CB2R-ECS en la malaltia d'Alzheimer (AD)

A causa del paper neuroprotector dels CB2R en els trastorns del SNC amb biomarcadors neuroinflamatoris, hi ha hagut interès i s'ha centrat en el potencial d'orientar els CB2R a la malaltia d'Alzheimer (MA) en diversos models animals d'AD. L'AD es caracteritza per l'acumulació anormal d'amiloide (A) a les plaques senils del cervell, que provoca un deteriorament cognitiu, pèrdua de memòria i canvis de comportament a causa de la neurodegeneració i la inflamació [120].

Els estudis demostren que s'ha demostrat que els ECB disminueixen l'activació de la microglia induïda per A i la neuroinflamació [121–123]. Recentment, els CB2R han cridat l'atenció en la investigació de l'AD a causa de la seva expressió en cèl·lules immunitàries i la seva expressió millorada durant la inflamació. Els estudis van demostrar que hi ha una major expressió de CB2R al teixit cerebral en pacients amb AD i models de ratolí que expressen variants patògenes de la proteïna precursora de l'amiloide (APP) [121,124,125].

Investigacions anteriors van trobar que la supressió genètica de CB2R va augmentar la tinció d'Iba1 i va exacerbar la deposició de plaques i A42 solubles [126], cosa que implica que els CB2R tenen un paper clau en la prevenció de la patologia de la placa amiloide a l'AD [127]. En ratolins, l'administració de JWH-133 va millorar el deteriorament cognitiu, va inhibir la neuroinflamació i l'estrès oxidatiu, va disminuir la hiperfosforilació tau, va induir la vasodilatació [128,129] i va augmentar la captació de glucosa, cosa que indica que els agonistes CB2R es podrien utilitzar com a nootròpics [130].

Un estudi recent que va avaluar el paper de l'AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) en ratolins APP/PS1 que imitaven el model AD va demostrar que NITyr protegia les neurones contra la lesió A, que està mediada principalment pels CB2R [131]. Curiosament Rivas-Santisteban et al. [132] va demostrar que l'activació de CB2R va reduir la senyalització mediada pel receptor NMDA a les neurones de l'hipocamp primaris a partir d'un model APPSw/Indmice d'AD, cosa que suggereix un paper dels CB2R en la patogènesi de l'AD. A més, en ratolins ADmodel, es va trobar que l'activació de CB2R per part de JWH-015 millora les capacitats de reconeixement dels nous objectes alhora que regula la neuroinflamació mediada per la microglia i la complexitat dendrítica d'una manera específica de la regió (Li et al., 2019) [133] .

Una administració parenteral de 1-(({3-benzil-3-metil{-2,3-dihidro-1-benzofuran{-6-il) carbonil) piperidina (MDA7), un nou agonista selectiu de CB2R, va inhibir l'activació de cèl·lules microglials i astròcits, va disminuir el nivell d'expressió de CB2R, va millorar l'eliminació d'A i va millorar la cognició i la memòria en models d'AD de rosegadors [134, 135]. En diversos in vitro i en Els models d'AD vivo, l'activació de CB2R va reduir els nivells de factors neurotòxics i mediadors proinflamatoris produïts per astròcits reactius i cèl·lules microglials, va estimular la proliferació i migració de la microglia i va disminuir els nivells d'A [136–138].

Malgrat una gran quantitat d'evidències sobre la implicació dels CB2R en la reducció i el processament d'A en un model de ratolí d'AD, és difícil determinar el valor terapèutic dels medicaments basats en cànnabis a l'AD [139]. Alguns informes mostren que els ratolins amb deficiència de CB2R van mostrar una reducció de cèl·lules microglials i macròfags, nivells d'expressió reduïts de citocines proinflamatòries cerebrals, concentracions disminuïdes d'A soluble 40/42 i dèficits cognitius i d'aprenentatge millorats [121]. En uns quants estudis clínics, hi ha informes contradictoris sobre el potencial del lligand CB2R en l'AD, i es requereixen més investigacions per determinar el paper potencial dels CB2R en humans i models animals d'AD.

4.2.2. CB2R-ECS en la malaltia de Parkinson (PD)

Estudis anteriors van indicar canvis en l'ECS, especialment amb la interacció del sistema dopaminèrgic i els eCB als ganglis basals associats a alteracions del moviment, un dels distintius de la malaltia de Parkinson (MP). La PD és un trastorn del moviment caracteritzat per la degeneració de les neurones dopaminèrgiques, que provoca una disfunció motora [140,141].

La progressió de la malaltia es caracteritza per la inflamació mitjançant l'activació de la microglia [142] i un augment de les citocines [143,144]. L'evidència acumulada suggereix que hi ha un fort potencial perquè l'ECS proporcioni neuroprotecció contra els trastorns neurodegeneratius orcrònics aguts [145–149]. Els nivells de CB2R es van elevar significativament en models animals de PD i estudis postmortem de pacients amb PD, i aquest augment es va correlacionar significativament amb un augment de l'activació de la microglia, cosa que indica el possible paper dels CB2R en la PD [61,150]. Els estudis van mostrar una regulació a la baixa dels CB2R a la substància negra i a l'hipocamp tres setmanes després de la injecció de 1-metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) en ratolins amb síndrome de Parkinson induïda per MPTP.

A més, s'ha demostrat que AM1241, aquest agonista selectiu de CB2R, regenera les neurones DA després de l'efecte neurotòxic del tractament amb MPTP [145]. A més, els ratolins que no tenien el CB2R van mostrar una activació millorada de les cèl·lules microglials i un deteriorament molt més intens de les neurones nigrals que contenen tirosina hidroxilasa (TH) en models animals de PD [150], la qual cosa va donar suport al paper neuroprotector potencial dels CB2R. En models animals de PD, ∆9-THCV, un agonista de CB2R, va reduir la inhibició motora causada per la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) i la pèrdua de neurones TH positives causada per una lesió 6-OHDA a la substantia nigra després de les administracions agudes i cròniques, respectivament. Tanmateix, els CB2R estaven mal regulats en la resposta de la substància negra de les rates a 6-OHDA.

Per contra, la substància negra dels ratolins que s'havien injectat amb lipopolisacàrid (LPS) va mostrar una major regulació dels CB2R. Els autors suggereixen que ∆9-THCV va provocar la preservació de neurones TH positives, probablement a través de la implicació de CB2R [151]. En un altre estudi, es va implicar l'efecte protector de JWH-015 contra la degeneració nigrostriatal induïda per MPTP i la supressió de l'activació/infiltració de la microglia mitjançant l'activació de CB2Rs [152]. A més, els informes mostren que el BCP va reduir l'estrès oxidatiu i la neuroinflamació, va bloquejar la gliosi i l'alliberament de citocines proinflamatòries i va reduir la degeneració nigrostriatal en un model animal de PD induït per rotenona (ROT) [153].

Igual que els estudis preclínics, els estudis clínics van revelar que l'expressió de CB2R a diferents cèl·lules cerebrals està regulada en pacients amb PD. Un estudi va demostrar que els CB2R estan elevats a les cèl·lules microglials reclutades i activades en llocs lesions de la substància negra dels pacients amb PD en comparació amb els subjectes control [150]. En un altre estudi, els autors van observar que CB2R es trobava en neurones que contenien TH a la substància negra a nivells significativament més baixos en pacients amb PD en comparació amb els controls [154]. Així, els CB2R poden ser un objectiu farmacèutic prometedor per alleujar els símptomes de Parkinson i frenar el desenvolupament de la malaltia de Parkinson.

4.2.3. CB2R-ECS a la malaltia de Huntington

La malaltia de Huntington (HD) és una malaltia neurodegenerativa causada per l'expansió de la repetició del triplet CAG (citosina-adenina-guanina) en el gen que codifica la proteïna huntingtina (Htt), que condueix a un declivi cognitiu i moviments motors anormals (corea) [1,155] ]. Actualment, no hi ha cap tractament efectiu per a la HD, i la necessitat de noves dianes terapèutiques està augmentant [1]. Com que l'ECS és abundant als ganglis basals, l'activació o la inhibició de la via de senyalització de l'ECS pot tenir un impacte important en les respostes motores [156], i CB2R està emergint com un nou objectiu terapèutic per al tractament i el diagnòstic precoç de la HD [157]. En el model de ratolí Huntingtonchorea transgènic R6/2, de longitud repetida CAG, es va demostrar que l'expressió CB2R estava elevada a l'hipocamp, el cervell, l'estriat i el cerebel [158].

Els estudis també van trobar que els ratolins que no tenien CB2R eren més sensibles al malonat que el grup control. A més, els ratolins amb deficiència de CB2R van mostrar un inici millorat de dèficits motors i una major gravetat [159,160]. L'expressió de CB2R es va augmentar a la microglia estriatal en un model de ratolí transgènic de HD i pacients. A més, l'ablació genètica de CB2R va exacerbar la HD i l'administració d'agonistes selectius de CB2R va reduir la neurodegeneració estriatal mitjançant l'activació microglial [161]. En conjunt, els CB2R podrien ser un objectiu potencial i els compostos que activen selectivament el CB2R es podrien utilitzar com a agent terapèutic potencial en el tractament de la HD.

4.2.4. CB2R-ECS en esclerosi múltiple

L'esclerosi múltiple (EM) és un trastorn autoimmune caracteritzat per la inflamació, la neurodegeneració i la desmielinització de les neurones sense cap teràpia eficaç [162], i els estudis van mostrar el paper dels CB2R en condicions inflamatòries associades a l'EM [157,163]. L'activació microglial estava relacionada amb CB2R. sobreexpressió en un model animal d'EM experimental d'encefalomielitis autoimmune (EAE) [164]. HU-308, l'agonista selectiu de CB2R, també va reduir dràsticament els símptomes d'EAE, la pèrdua axonal i l'activació de la microglia quan s'administrava per via oral [165]. També es va trobar que O-1966, un agonista de CB2R, redueix la invasió cel·lular immune, disminueix el rodatge de glòbuls blancs i l'adhesió als microvasos cerebrals i millora la funció neurològica després d'un insult a la progressió de l'EAE [166].

La investigació addicional realitzada amb models animals d'EAE va demostrar que el BCP inhibeix significativament les cèl·lules microglials, els limfòcits T CD{4+ i CD{{{{8+ i les citocines, disminueix la axonaldemielinització i modula l'equilibri immune Th1/Treg mitjançant l'activació de CB2R [167] . Maresz et al. [164] també va informar que l'expressió de CB2R per cèl·lules T encefalitogèniques va reduir la inflamació associada a EAE. A més, durant l'EAE, les cèl·lules T amb deficiència de CB2R al SNC van mostrar una reducció de l'apoptosi, augment de la proliferació i augment de la producció de citocines inflamatòries, donant lloc a una malaltia clínica greu. la desmielinització neuronal central que es produeix a l'EM, és un altre model animal de l'EM [168]. En els ratolins TMEV-IDD, els agonistes CB1R i CB2R van mostrar beneficis clínics millorats mitjançant mecanismes immunomoduladors i antiinflamatoris [169,170], que és una altra evidència del paper dels CB2R en l'EM. Els estudis postmortem i clínics també van mostrar la implicació dels CB2R en l'EM. Es va trobar una associació entre el polimorfisme CB2R rs35761398 (Q63R) i l'EM en un estudi realitzat en un total de 100 pacients iranians amb EM i 100 controls sans [171].

L'evidència suggereix que els pacients amb EM van mostrar una expressió CB2 significativament elevada a les cèl·lules B, però no a les cèl·lules T o NK [172]. Yiangouet al. [173] van indicar un nivell més alt de cèl·lules microglials en exemplars de medul·la espinal postmortem humans. L'evidència va revelar que també es va observar que els limfòcits T, els astròcits i les cèl·lules microglials perivasculars i reactives expressaven CB2R en teixits cerebrals postmortem de donants d'EM [174]. Aquestes troballes suggereixen que els CB2R tenen una funció neuroprotectora en la patologia de l'EM, i l'orientació als CB2R podria ajudar a la gestió dels símptomes i problemes neurològics en pacients amb EM.

4.2.5. CB2R-ECS en esclerosi lateral amiotròfica

L'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia degenerativa que afecta l'escorça, la tija cerebral i les neurones motores de la medul·la espinal. El deteriorament de les motoneurones superiors i inferiors és la característica principal de la progressió de la malaltia [121,175]. La implicació dels CB2R en l'ELA ha estat demostrada per diferents estudis. Es va observar una reducció de la degeneració de la motoneurona i la preservació de la funció motora a l'ELA després de l'activació selectiva de CB2R en animals [176–178]. Els ratolins transgènics TDP-43 i els estudis d'exemplars postmortem van demostrar que hi ha una regulació positiva dels CB2R a les cèl·lules de microglia activades [173,179]. Els estudis també van demostrar que l'interval de supervivència després de l'aparició de l'ELA va augmentar un 56% després de l'administració de l'agonista CB2R AM1241, iniciada a l'inici dels símptomes [176]. A més, Kim et al. [177] van informar d'una reducció dels signes de progressió de la malaltia quan es va administrar AM1241 després de l'aparició de signes en el model de ratolí anALS (ratolins transgènics hSOD1(G93A). Un altre estudi realitzat per avaluar l'efecte neuroprotector del medicament basat en fitocannabinoides Sativex® utilitzant el mice SOD1G93Amutant). , un model experimental d'ELA, va mostrar un augment significatiu de CB2R [180]. Tota aquesta evidència indica que el CB2R té un paper en la prevenció de la progressió de l'ELA. Per tant, els CB2R es poden considerar un objectiu prometedor per als enfocaments terapèutics de l'ELA.

4.2.6. CB2R-ECS en epilèpsia

L'epilèpsia és una malaltia neurològica comuna que afecta més de 70 milions de persones a tot el món. Els fàrmacs antiepilèptics disponibles actualment no poden controlar les convulsions epilèptiques en la majoria dels pacients [181] i, per tant, calen noves dianes terapèutiques per a fàrmacs antiepilèptics efectius. Hi ha proves sobre el paper de la inepilèpsia ECS [182,183], i els estudis van demostrar que el CBD era eficaç en el tractament de les crisis epilèptiques en estudis preclínics [184] i clínics [185,186]. El paper dels CB2R en les crisis epilèptiques s'ha documentat en altres estudis [33,187]. Un estudi va demostrar que l'antagonista selectiu CB2R AM630 va inhibir un augment induït per la palmitoil etanolamida (PEA) en la latència de l'inici de les convulsions i va reduir la durada de les convulsions en un model de convulsió aguda de pentilenetetrazol (PTZ) [188]. A més, es va trobar que l'administració de BCP millora l'activitat de les convulsions en un model de ratolí [189]. Malgrat l'evidència que mostra el paper dels CB2R en el control de les convulsions en animals, pocs estudis van trobar una possible associació entre l'activació de CB2R i el control de les convulsions. En un estudi que utilitzava un HU-308, un agonista selectiu de CB2R, HU-308 no va mostrar cap efecte anticonvulsiu i AM630 va augmentar la severitat de les convulsions [190]. A més, l'agonista CB2R AM1241 va augmentar la intensitat de les convulsions en un model PTZ [191], i AM630 i SR144528 poden augmentar la susceptibilitat de les convulsions [190]. Els estudis que utilitzen ratolins manipulats genèticament van revelar que els ratolins eliminatoris CB2R mostren una susceptibilitat depilèptica millorada i una reducció de l'activitat de CB2R es va associar amb un augment de la susceptibilitat [192]. En conjunt, l'evidència acumulada recolza la implicació dels CB2R en la fisiopatologia de les convulsions epilèptiques. L'expressió millorada dels CB2R al cervell durant diversos estats de malaltia, inclosa l'epilèpsia, els converteix en un objectiu important per a la neuroprotecció i, per tant, els CB2R poden servir com a possible objectiu per al tractament de l'epilèpsia.

4.2.7. CB2R-ECS en lesió cerebral traumàtica

La lesió cerebral traumàtica (TCE) és causada per una lesió mecànica del cervell que resulta en la formació d'un hematoma que, finalment, condueix a complicacions a llarg termini i la mort [193]. Les evidències mostren la implicació dels CB2R en la modulació de la fisiopatologia de la TCE. Els estudis que van utilitzar l'agonista CB2R, O-1966, en ratolins amb TCE van indicar que l'administració d'O-1966 va atenuar la interrupció de la barrera hematoencefàlica i la generació neuronal [194] i va induir efectes neuroprotectors aguts [195] , donant suport al paper dels CB2R en la gestió de la TCE. També hi ha informes que mostren un augment de l'expressió de CB2R en ratolins amb TCE associat a dèficits neurològics d'edema. En aquest estudi, els autors van trobar una correlació positiva entre l'expressió de CB2R i TBI [59]. En un altre estudi destinat a avaluar els efectes potencials dels agonistes de CB2R, HU-910i HU{-914, en la fisiopatologia de la TBI en ratolins, Magid et al. [196] van demostrar una neuroprotecció millorada i una recuperació neuroconductual. En un estudi recent, l'agonista selectiu CB2R, JWH133, va protegir la lesió de la substància blanca mitjançant la senyalització PERK en un model de rata de lesió cerebral traumàtica [197].

5. Conclusions i perspectives terapèutiques futures

La desmentida del mite que els CB2R només es troben a la "perifèria" i l'absència d'efectes intoxicants d'aquests receptors van augmentar significativament l'interès en la investigació d'aquests receptors com a diana terapèutica en trastorns neuropsiquiàtrics i neurodegeneratius. Actualment, no podem estar completament satisfets amb els tractaments parcialment efectius per a la majoria d'aquests trastorns i, per tant, es requereix més investigació per a nous objectius terapèutics que utilitzen estratègies noves, inclosa la intel·ligència artificial (IA), que puguin tenir millors prediccions i resultats terapèutics amb efectes adversos mínims.

La ràpida explosió de la investigació sobre cannabinoides també pot transformar el panorama actual mitjançant l'ús de tecnologies in vitro i in vivo que milloraran la nostra comprensió del paper potencial dels CBR en els trastorns neuropsiquiàtrics i neurodegeneratius. Malgrat els avenços recents, la retirada de l'inhibidor de la FAAH durant els assaigs clínics i els efectes adversos deguts a l'antagonista CB1R anti-obesitat han generat enfocaments de precaució en els estudis clínics. És encoratjador que els assaigs clínics dirigits al CB2R i l'aprovació per part de la Food and Drug Administration (FDA) de nabiximols per a convulsions epilèptiques, estiguin convertint els components d'orientació del CB2R-ECS en una estratègia farmacoterapèutica.

Les troballes incloses en aquesta revisió van demostrar que els CB2R s'expressen molt en els trastorns neuropsiquiàtrics i neurodegeneratius, i que els lligands CB2R selectius tenen efectes prometedors en la gestió simptomàtica d'aquests trastorns. Es requereixen estudis addicionals per avaluar la implicació dels CB2R en aquests trastorns mitjançant la gamma completa d'eines disponibles per estudiar els CB2R i els seus lligands selectius en models animals, així com en assaigs clínics controlats. Aquests estudis futurs han d'incloure perfils translacionals i clínics i models in vivo i in vitro que expressin CB2R humans. A més, una avaluació acurada dels efectes secundaris associats amb el tractament crònic dels lligands CB2R proporcionarà més informació sobre el paper potencial dels CB2R en la regulació de les funcions neurofisiològiques i del comportament. dels polimorfismes genètics associats proporcionen objectius per a la intervenció terapèutica en trastorns neuropsiquiàtrics i neurodegeneratius. De fet, les densitats dels receptors d'eCB i els nivells d'eCB s'han suggerit com a possibles biomarcadors en trastorns neuropsiquiàtrics.

Amb l'evidència creixent que els CB2R estan implicats al cervell, el paper funcional de l'eix neuroimmune CB2R en la senyalització fisiopatològica en el desenvolupament de trastorns psiquiàtrics requereix una investigació més profunda. També cal destacar que la determinació de les estructures cristal·lines de CB1R i CB2R revela una relació yin-yang i un perfil funcional de l'antagonisme de CB2R versus l'agonisme de CB1R [43,133,198]. Això posa de manifest una altra àrea on sembla que CB1R i CB2R funcionen de manera independent i/o cooperativa, i que es beneficiaran del desenvolupament d'aplicacions mèdiques crítiques. Hi ha limitacions i preocupacions pel que fa a l'ús de la medicació CB2R per a trastorns neurològics, ja que s'expressen abundantment a la perifèria i poden tenir efectes secundaris perifèrics, mentre que poden ser útils en trastorns del SNC associats a la neuroinflamació. 

Cal subratllar que una manipulació farmacològica o genètica directa de l'ECS pot produir un efecte diferent dels produïts pels fitocannabinoides. A més, la investigació que avalua els nombrosos compostos del cànnabis, juntament amb els terpens i els flavonoides, s'afegirà a la nostra comprensió d'aquest eCBomein natural de trastorns neuropsiquiàtrics i neurodegeneratius i contribuirà a nous biomarcadors i agents terapèutics.

Contribucions de l'autor: BGK va cercar la literatura i va escriure el primer esborrany i els posteriors del manuscrit. L'ESO va supervisar i revisar el manuscrit. HI i YH van ajudar en la recerca de literatura i en l'escriptura del manuscrit. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: la Universitat de Yamanashi i l'Institut Metropolità de Tòquio de Ciències Mèdiques van donar suport al treball i la investigació col·laborativa del Dr. Ishiguro i el Dr. Horiuchi. La investigació del grup del Dr. Onaivi juntament amb el Dr. Berhanu Kibret compta amb el suport de la beca NIAAA-NIH AA027909, de la Universitat William Paterson i del degà de CoSH, el Dr. Venkat Sharma. Els fons CoSH donen suport als estudiants i a les instal·lacions del Laboratori d'Animals.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.

Conflictes d'interessos: els autors declaren que no hi ha conflicte d'interessos potencial.

Abreviatures

6-OHDA, 6-hidroxidopamina; AC, adenil ciclasa; AD, malaltia d'Alzheimer; AEA, anandamida; IA, intel·ligència artificial; ELA, esclerosi lateral amiotròfica; AN, anorèxia nerviosa; APP, proteïna precursora de l'amiloide; TEA, trastorn de l'espectre autista; A , -amiloide; BCP, -cariofil·lè;BN, bulímia nerviosa; CB1R, receptor cannabinoide tipus 1; CB2R, receptor cannabinoide tipus 2; CBD, cannabidiol; CMS, estrès lleu crònic; SNC, sistema nerviós central; CPP, preferència de lloc condicionat; D1R, receptors de dopamina tipus 1; EAE, encefalomielitis autoimmune; eCBome, endocannabinoidoma; eCBs, endocannabinoides; ECS, sistema endocannabinoide; ERK, quinasa regulada per senyal extracel·lular 1/2; FDA, administració d'aliments i medicaments; GIT, tracte gastrointestinal; GPCR, receptors acoblats a proteïnes G; HD, malaltia de Huntington; JNK, Jun N-terminal proteïna quinasa; Kir, rectificant interiorment els corrents de potassi; LPS, lipopolisacàrid; MAPK, proteinquinasa activada per mitògens; MDA7, 1-(({3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) carbonil) piperidina; MPTP,1-metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridina; EM, esclerosi múltiple; NAc, nucli accumbens; NITyr, N-linoleiltirosina; NMDA, N-metil-D-aspartat; PD, malaltia de Parkinson; PEA, palmitoiletanolamida; PI3K, fosfoinosítid 3-quinasa; PPI, inhibició prèvia al pols; PTZ, pentilenetetrazol;ROT, rotenona; TCE, lesió cerebral traumàtica; TH, tirosina hidroxilasa; TMEV-IDD, malaltia desmielinizant induïda pel virus de la encefalomielitis murina de Theiler; VTA, àrea tegmental ventral; ∆9-THC,Delta-9-tetrahidrocannabinol.

Referències

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Sistema endocannabinoide en trastorns neurodegeneratius. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. L'endocannabinoidoma com a substrat per a l'acció dels fitocannabinoides no eufòrics i la disfunció del microbioma intestinal en els trastorns neuropsiquiàtrics. Diàlegs Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [Ref creuat]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Receptors cannabinoides i els seus lligands. Prostaglandines Leukot. Essència. Greix. Àcids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, JO; Glass, M. El sistema endocannabinoide és un objectiu per al tractament de malalties neurodegeneratives. Br. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Tomàs, KL; Abu-Shaar, M. Caracterització molecular d'un receptor perifèric per a cannabinoides. Natura 1993, 365,61–65. [Ref creuat]

6. Galiègue, S.; Maria, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Expressió de receptors cannabinoides centrals i perifèrics en teixits immunitaris humans i subpoblacions de leucòcits. Eur. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [Ref creuat]

7. Marró, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Clonació i caracterització molecular del receptor cannabinoide CB2 de rata. Biochim.Biophys. Estructura del gen Acta (BBA). Expr. 2002, 1576, 255–264. [Ref creuat]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martín, BR; Abood, ME Avaluació de l'antagonista selectiu del receptor cannabinoide CB2, SR144528: evidència addicional de l'absència del receptor cannabinoide CB2 al sistema nerviós central de la rata. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [Ref creuat]

9. Poso, A.; Huffman, JW Orientació al receptor cannabinoide CB2: modelització i determinants estructurals dels lligands selectius CB2.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [Ref creuat]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Localització postsinàptica dels receptors cannabinoides CB2 a l'hipocamp de la rata. Synapse 2008, 62, 944–949. [Ref creuat]

For more information:1950477648nn@gmail.com