Noves vies terapèutiques prometedores de la curcumina a les malalties del cervell

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:La curcumina, el polifenol dietètic aïllat de Curcuma longa (cúrcuma), s'utilitza habitualment com a herba i espècies a tot el món. A causa dels seus efectes biofarmacològics, la curcumina també s'anomena "espècia de la vida", de fet, es reconeix que la curcumina posseeix propietats importants com ara antioxidant, antiinflamatòria, antimicrobiana, antiproliferativa, antitumoral, etc. i anti-envelliment. Les malalties neurodegeneratives com les malalties d'Alzheimer, les malalties de Parkinson i l'esclerosi múltiple són un grup de malalties caracteritzades per una pèrdua progressiva de l'estructura i la funció cerebral a causa de la mort neuronal; actualment, no hi ha cap tractament efectiu per curar aquestes malalties. L'efecte protector de la curcumina contra algunes malalties neurodegeneratives ha estat provat per estudis in vivo i in vitro.cistanche mida del penisLa revisió actual destaca les últimes troballes sobre els efectes neuroprotectors de la curcumina, la seva biodisponibilitat, el seu mecanisme d'acció i la seva possible aplicació per a la prevenció o tractament de trastorns neurodegeneratius.

Feu clic aquí per saber-ne més

Paraules clau:curcumina; flavonoide natural; neuroinflamació; antiinflamatori; malalties neurodegeneratives; malalties d'Alzheimer; malalties de Parkinson; esclerosi múltiple; glioblastoma multiforme; epilèpsia

1. Introducció

L'evidència recent suggereix que l'ús de nutracèutics i suplements dietètics pot aportar protecció al sistema nerviós central (SNC) preservant les neurones contra els danys induïts per l'estrès, suprimint la neuroinflamació i augmentant el rendiment neurocognitiu.

La curcumina és un dels components curcuminoides presents a la cúrcuma (Curcuma longa Limn) i és una herba perenne de la família Zingiberaceae. La cúrcuma, també anomenada "espècia daurada", s'utilitza com a remei a la medicina tradicional i també s'utilitza àmpliament a la cuina asiàtica com a additiu alimentari i com a colorant a la indústria de les begudes [1].

El (1E,6E)-1,7-bis({4-hidroxi-3-metoxifenil){-1,6-heptadiè-3, 5-dione és el nom IU-PAC de la curcumina, la seva fórmula química és CanHzoOg i té un pes molecular de 368,38 g/mol. Diverses activitats biològiques i propietats terapèutiques de la curcumina es deuen a la seva química, en particular els grups hidroxil fenòlics, la bis-, -dicetona insaturada central, els enllaços dobles conjugats i els grups metoxi són els responsables dels seus efectes biofarmacològics. La curcumina és una molècula lipòfila, amb poca solubilitat en aigua o solucions hidròfiles, en canvi, és fàcilment soluble en dissolvents orgànics com metanol, etanol, acetona i dimetilsulfòxid, cloroform [2].

El complex curcuminoide conté curcumina, demetoxicurcumina i bis-deme toxicurcumina [3].

Cistanche pot anti-envelliment

La curcumina, com altres fitoquímics, té activitat pleiotròpica a les cèl·lules, de fet, a causa de la seva capacitat d'interaccionar amb moltes proteïnes, la curcumina pot provocar respostes cel·lulars a estímuls externs. A més, la curcumina regula amunt i avall diversos miRNA i pot provocar canvis epigenètics a les cèl·lules. Diversos assaigs in vitro, in vivo i clínics s'han centrat en els efectes terapèutics potencials de la curcumina, incloent antioxidants [4], immunomoduladors, cardioprotectors [5], nefroprotectors [6], hepatoprotectors [7,8] i antineoplàstics [9]. ,10], antimicrobià, antidiabètic [11]antireumàtic [12] anti-envelliment [13], antiinflamatori especialment anti-neuroinflamatori [14] així com propietats inhibidores de la microglia [15].

Malgrat els seus nombrosos beneficis terapèutics, aquest compost bioactiu té una biodisponibilitat pobra a causa d'una absorció insuficient, inestabilitat química i metabolisme ràpid al cos.

Per augmentar la biodisponibilitat de la curcumina, s'ha demostrat que els nanoportadors són una estratègia prometedora per millorar els seus efectes terapèutics.

A causa de la seva mida nanomètrica i propietat química, les nanopartícules [16], els liposomes [17,18] micel·les, les vesícules fosfolípids [19] i les nanopartícules polimèriques [20,21] són capaços d'augmentar l'eficàcia de la curcumina.

Entre els nanoportadors naturals, les vesícules extracel·lulars, especialment els exosomes, s'utilitzen com a sistema per al lliurament de fàrmacs.cistanche en polsEls exosomes s'alliberen de les cèl·lules per exocitosi després de la maduració dels cossos multivesiculars.

Els exosomes són capaços de mediar la comunicació cel·lular amb la seva composició de proteïnes, lípids i àcids nucleics [22]. La membrana lipídica de l'exosoma conté curcumina a través de la interacció entre les cues hidrofòbiques i l'ingredient actiu hidrofòbic. La inserció a la bicapa lipídica garanteix la protecció de la curcumina de la degradació [23]. De fet, la curcumina amb una formulació exosomal és més efectiva respecte a la curcumina liposòmica i la curcumina lliure [23].

Zhang et al. han demostrat que l'ex carregat de curcumina administrat intranasal ve en models de malaltia mediada per la inflamació, com el model d'inflamació cerebral induïda per lipopolisacàrids (LPS), l'encefalitis autoimmune experimental i un model de tumor cerebral GL26, indueixen neuroprotecció reduint la neuroinflamació o la mida del tumor [24]. ].

En lesions d'isquèmia-reperfusió (I/R), els exosomes carregats de curcumina són capaços de regular a la baixa la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) a les lesions, reduir el dany de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​i suprimir l'apoptosi neuronal mediada per mitocondris [25]. ]. Els liposomes són nanovesícules formades per una o diverses bicapas de fosfolípids que contenen molècules hidròfiles, lipòfiles i amfifíliques [26], que es podrien utilitzar per lliurar fàrmacs als llocs objectiu.

Mohajeri et al. han demostrat els efectes antiinflamatoris i antioxidants de la nanocurcumina polimeritzada que va tenir efectes positius en un model experimental d'encefalomielitis autoimmune d'esclerosi múltiple i va induir mecanismes de reparació de la mielina [27].

La nanocurcumina té efectes neuroprotectors sobre les lesions cerebrals primerenques, de fet, és capaç d'atenuar la disfunció BBB després de l'hemorràgia subaracnoidea evitant la destrucció de la proteïna de la unió estreta (ZO-1, ocludina i claudina-5) . A més, la nanocurcumina regula el transportador de glutamat -1 que redueix la concentració de glutamat al líquid cefaloraquidi (LCR) després de l'hemorràgia subaracnoidea i inhibeix l'activació de la microglia [28]. Una combinació d'àcids grassos w-3 i nanocurcumina redueix significativament la freqüència dels atacs de migranya mitjançant la modulació de l'expressió del gen IL-6 i els nivells de proteïna C-reactiva, tal com es va demostrar en un conjunt d'assajos clínics [29]. ]. Els liposomes carregats de CUR redueixen l'activitat de l'enzim convertidor d'angiotensina a les regions diana del cervell i potencien la restauració de la memòria en rates amb malaltia d'Alzheimer (AD) [30].

A mesura que l'esperança de vida augmenta a tot el món, les malalties neurodegeneratives augmenten i això comporta una major càrrega de malestar socioeconòmic per als pacients, les famílies i les comunitats [31]. Les malalties neurodegeneratives es caracteritzen per trastorns que condueixen a una interrupció progressiva de l'estructura i/o funció de les neurones i de la seva xarxa sinàptica induint finalment una pèrdua de la funció cerebral.

La MA, la malaltia de Parkinson (MP), la malaltia de Huntington (HD), l'esclerosi múltiple (EM) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) són les malalties neurodegeneratives més freqüents presents en la gent gran.

Els factors que condueixen a malalties neurodegeneratives inclouen polimorfismes genètics, edat, gènere, mala educació, malalties endocrines, estrès oxidatiu, inflamació, ictus, hipertensió, diabetis, tabaquisme, traumatisme cranial, depressió, infecció, tumors, deficiències de vitamines, trastorns immunològics i metabòlics. , i exposició química [32].

La resposta inflamatòria dins del cervell o la medul·la espinal es coneix com a neuroinflamació. La neuroinflamació és freqüent en diverses malalties del cervell, com ara la MA, la MP, l'EM i moltes altres. Aquest procés està mediat per la producció de citocines, quimiocines, espècies reactives d'oxigen i missatgers secundaris, que podrien destruir la BBB, donant lloc a danys cel·lulars i pèrdua de funcions neuronals [33]. La glia, les cèl·lules endotelials i les cèl·lules immunitàries derivades perifèriques van produir aquests mediadors. Entre les cèl·lules glials, la microglia i els astròcits tenen un paper central en la fisiopatologia de les malalties neurodegeneratives. Els astròcits treballen junts per mantenir l'homeòstasi del SNC i promoure la supervivència neuronal mitjançant la regulació del trànsit de metabòlits i el flux sanguini. Les cèl·lules microglials perceben la alteració de l'homeòstasi del teixit cerebral i funcionen com a fagocits del SNC [34,35]. L'objectiu d'aquesta revisió és subratllar la importància de la curcumina en el tractament de la MA, la MP, el glioblastoma de l'EM i l'epilèpsia centrant-se en el seu mecanisme d'acció potencial per millorar el seu curs.

2. Curcumina i AD

La MA representa la principal causa de demència a tot el món, i representa el 60-80 per cent dels casos diagnosticats de demència [36]. Clínicament, l'AD es caracteritza habitualment per la pèrdua de memòria, el deteriorament cognitiu progressiu i el deteriorament dels nivells anteriors de funcionament i rendiment a la feina o en les activitats habituals. La neurodegeneració s'ha atribuït i està impulsada per agregats extracel·lulars de plaques amiloides (A) i embulls neurofibril·lars intracel·lulars (NFI) fets de proteïna tau hiperfosforilada a les zones corticals i límbiques del cervell humà [37l. La formació de plaques A parteix del processament anòmal de la proteïna precursora de l'amiloide （APP） per -secretases (BACE1) i -secretases, donant lloc a la producció de diferents tipus de monòmers A, entre els quals A 40 i A 42 (altament insolubles i d'agregació). -Propens). Com a resultat, els monòmers A continuen oligomeritzant-se i agregant-se en plaques. Les NFT són el segon segell patològic de la MA i consisteixen en tau hiperfosforilada localitzada al citoplasma de les neurones [38]. Tau té un domini d'unió a microtúbuls i s'assembla amb tubulina, donant lloc a la formació de microtúbuls estables. A pot activar diverses cinases, inclosa la glicogen sintasa quinasa 3 (GSK-3), la quinasa dependent de ciclina 5 (CDK5) i altres com la Proteïna Kinasa C, la Proteïna Kinasa A, la cinasa extracel·lular regulada per senyal 2 (ERK2), una serina/treonina cinasa, que fosforila tau, donant lloc a la seva oligomerització [39. Com a conseqüència, els microtúbuls es tornen inestables i les seves subunitats es transformen en grans trossos de filaments tau, que s'agreguen encara més en NFI. Els NFI són altament insolubles i provoquen una pèrdua anormal de comunicació entre neurones i senyal per processar i, finalment, apoptosi a les neurones [40]. Segons la hipòtesi amiloide, les alteracions patològiques de tau es consideren esdeveniments aigües avall de la deposició A. Tanmateix, també s'ha plantejat la hipòtesi que A i tau actuen en vies paral·leles que causen AD i amplifiquen els efectes tòxics dels altres [41]. Tenint en compte l'impacte social i econòmic, és important entendre quins factors de risc podrien influir en el desenvolupament de la MA i també trobar medicaments que puguin prevenir l'aparició o aturar el curs de la malaltia. A l'estat de l'art, hi ha un nombre limitat de fàrmacs que són disponible per al tractament de la MA, com els inhibidors de l'acetilcolinesterasa (donepezil, rivastigmina i galantamina) i la memantina antagonista del glutamat, que no són efectius per aturar el curs progressiu de la malaltia 42].extracte de salsa de cistancheRecentment, la FDA va aprovar l'ús del primer fàrmac amb un putatiu mecanisme de modificació de la malaltia, Aducanumab, que és un anticòs monoclonal humà que reacciona selectivament amb els agregats A i redueix les plaques A al cervell, predint així importants beneficis clínics. Tanmateix, es necessiten assaigs clínics posteriors a l'aprovació per verificar el benefici clínic real del fàrmac [43]. Recentment s'han investigat diversos compostos naturals per entendre millor la seva eficàcia potencial en el "tractament" de l'AD[44]. La investigació actual se centra en el mecanisme d'acció de la curcumina i el seu paper en la modulació de la progressió de l'AD.

Els mecanismes d'acció de la curcumina són pleiotròpics (taula S1)[45] i es dirigeixen tant a A com a tau (vegeu la figura 1). A més, modula altres aspectes del procés de la malaltia: també s'uneix al coure, redueix els nivells de colesterol, modifica l'activitat microglial, inhibeix l'acetilcolinesterasa, millora la via de senyalització de la insulina i actua com a antioxidant [45]. La curcumina sembla apuntar a A a diferents nivells. De fet, s'ha descrit que inhibeix la producció d'A; a més, la curcumina inhibeix l'agregació tant in vitro com en models de ratolí evitant així la formació de plaques i afavoreix la desagregació de la forma fibril·lar [46].

Pel que fa a la producció d'A, els estudis in vitro van demostrar que la curcumina actua com a inhibidor de BACE1, que està implicat en la divisió de l'APP [47l. Aquests resultats es van confirmar en models de ratolí d'AD, demostrant que la curcumina regula a la baixa l'expressió de BACE1, reduint així la formació d'A [48].

A més, sembla que la curcumina inhibeix l'activació de la presenilina 1(PS1) depenent de GSK{0} i, en conseqüència, redueix la producció d'A. De fet, les cèl·lules del neuroblastoma SHSY5Y tractades amb curcumina van mostrar una disminució marcada dels nivells de PS1 i GSK-3 i una reducció marcada de la producció d'A de manera dependent de la dosi i del temps [49]. GSK-3 s'activa quan es desfosforila al lloc Ser9. La seva activitat està regulada aigües amunt per Akt, una proteïna quinasa específica de serina/treonina. La fosforilació d'Akt mediada per fosfatidilinositol (PIP) i PDK als llocs Ser473 i Thr308 condueix a l'activació d'Akt i la consegüent fosforilació i inhibició de GSK-3. L'activitat Akt està regulada negativament per PTEN, que catalitza el fosfoinosítid per desfosforilar la senyalització PIP3 desactivada. La via de senyalització PI3K/Akt/GSK-3 també es veu afectada directament per l'exposició A [50], de fet, els oligòmers activen GSK-3 mitjançant la desfosforilació al lloc Ser9. A més, A indueix una regulació a la baixa de la fosforilació d'Akt i també la sobreexpressió de PTEN, el seu regulador negatiu, que condueix a l'activació aigües avall de GSK-3. La curcumina inhibeix tant la sobreexpressió de l'ARNm de PTEN, la regulació a la baixa de l'activació d'Akt mediada per la fosforilació i també l'activació de GSK-3 mediada per A [51, 52], reduint així la producció d'A i l'acumulació de plaques (figura 2) .

Pel que fa al paper de la curcumina en la inhibició de l'agregació d'A, s'ha suggerit que la curcumina desestabilitza les forces atractives necessàries per a la formació de làmines a les plaques amiloides mitjançant la seva hidrofobicitat o la seva interacció entre els anells ceto o enol i l'anell aromàtic dels dímers A. [53]. La desestabilització de les làmines també està influenciada per la interacció entre els grups hidroxil de la curcumina en els anells aromàtics i les butxaques polars d'A [54].

Curiosament, estudis recents in vitro s'han centrat en el paper de la curcumina en la prevenció de la neurotoxicitat A. Thapa et al. va demostrar que la curcumina redueix la taxa d'inserció d'A a la membrana plasmàtica i, en conseqüència, actua com a factor protector contra la toxicitat de la membrana A. Amb més detall, la curcumina va reduir la interrupció de la membrana plasmàtica a causa de l'A, evitant així una afluència de calci elevada i la mort cel·lular [55]. L'efecte neuroprotector de la curcumina, probablement mediat per la membrana, sembla actuar reduint la toxicitat induïda per una àmplia gamma de conformers A, inclosos els monomèrics, oligomèrics, prefibril·lars i fibril·lars A [56]. Curiosament, també s'ha descrit que la curcumina promou la formació d'oligòmers solubles "fora de la via" i agregats prefibril·lars que no són tòxics [56]. Un altre estudi de Huang et al. va demostrar que la curcumina és capaç d'atenuar l'activació mediada per A del receptor NMDA del glutamat i, per tant, inhibeix l'augment intracel·lular de Ca² plus, que està implicat en la toxicitat del glutamat. L'efecte de la curcumina sobre la depressió de la via del receptor NMDA/Ca2 plus sembla prevenir el dany cel·lular induït per A [57]. Malgrat aquests resultats interessants, encara són necessaris estudis in vivo per traduir aquestes troballes i trobar un ús clínic potencial. Pel que fa als NFI, GSK-3 regula la fosforilació de tau afegint grups fosfat als residus d'aminoàcids de serina i treonina. S'ha demostrat que la curcumina prevé la hiperfosforilació de tau actuant com a inhibidor de GSK-3 [45,47]. Amb més detall, Huang et al.[51] va demostrar que la curcumina inhibeix la hiperfosforilació de tau induïda per A que implica la via PTEN/Akt/GSK-3 en cultius de cèl·lules humanes i, en conseqüència, influeix en la inhibició de la hiperfosforilació de tau evitant l'agregació en NFI.

La curcumina també pot tenir un paper en l'eliminació de NFT amb una consegüent reducció de la toxicitat induïda per tau. De fet, en cultius de cèl·lules de neurones de ratolí, la curcumina, a baixa concentració, regula l'expressió de l'atanogen 2 (BAG2) associat a BCL2, una chaperona molecular que lliura tau al proteasoma per a la seva degradació [58].tija de cistancheTanmateix, com que aquest estudi no es va realitzar en neurones patològiques, cal confirmar aquests resultats. Un altre estudi de Miyasaka et al. va descriure aquests nivells de tubulina acetilada, un indicador de l'estabilització dels microtúbuls, eren significativament més grans en els nematodes tractats amb curcumina, cosa que suggereix que la curcumina pot mitigar la neurotoxicitat mediada per tau millorant l'estabilització dels microtúbuls [59]. A més d'A i NFT, s'han de tenir en compte altres factors en la patogènesi de la MA. La microglia té un paper crític en la resposta immune innata del SNC i es pot classificar en M1 (que secreta citocines neurotòxiques, prostaglandines, ROS i òxid nítric) i fenotip M2 (que allibera mediadors neuroprotectors i antiinflamatoris i agregats de proteïnes tòxiques de fagòcits). ). El paper de la microglia en la MA s'ha estudiat profundament [60]. A desvia la microglia del fenotip M2 neuroprotector al fenotip M1 neurotòxic [61]. A més, l'acumulació d'A activa la microglia, que produeix mediadors inflamatoris, promovent així una acumulació addicional d'A, donant lloc a aquest bucle de retroalimentació positiva. La curcumina sembla tenir un paper en la reducció de la neurotoxicitat a causa de l'activació de la microglia induïda per A [62]. En aquest sentit, es va informar que la curcumina bloqueja la senyalització de la cinasa ERK1/2 i p38 a la microglia activada per A reduint així la producció de TNF-x, IL-1 i IL{-6 [63] i, a més, atenua l'alliberament d'òxid nítric ]64]. A més, la curcumina suprimeix la fosforilació fosfoinosítid 2 cinases (PI3K) / Akt i l'activació del factor nuclear-kB (NF-kB), que impulsen l'activació de la microglia i les vies de neuroinflamació [64]. Curiosament, la curcumina indueix l'augment dels nivells de proteïna del receptor activat pel proliferador de peroxisomes y (PPARy), millorant així l'activitat antiinflamatòria de PPARy en la regulació a la baixa de les vies NF-kB i ERK. D'altra banda, la curcumina pot millorar l'efecte neuroprotector de la microglia M2: de fet, la fagocitosi A sembla augmentar a la microglia en pacients amb AD tractats amb curcuminoides in vitro [65].

S'ha descrit àmpliament una reducció significativa de la neurogènesi en la MA i altres malalties neurodegeneratives [66]. Treballs anteriors van trobar que la curcumina regula la neurogènesi mitjançant l'activació de la via Wnt in vitro i a l'hipocamp i la zona subventricular de rates adultes. Wnt interacciona amb el 7-receptor transmembrana Frizzled i la lipoproteïna de baixa densitat del co-receptor fosforilat (LRP-5/6), provocant així l'activació de la proteïna citoplasmàtica desordenada (Dvl). Un cop activada, la proteïna Dvl interacciona amb el complex de destrucció Axin/APC/GSK-3 i inhibeix GSK-3. La inhibició de GSK-3 condueix a l'acumulació de -catenina citoplasmàtica i la seva translocació al nucli cel·lular. Al nucli, la -catenina interacciona amb el complex promotor TCF/LEF, donant lloc a l'activació de gens diana implicats en la proliferació i diferenciació del SNC. La curcumina sembla influir en aquesta via a diferents nivells. Amb més detall, la curcumina interacciona amb Wif-1 i Dkk{-1, que són molècules inhibidores de Wnt, augmentant així els nivells de Wnt. A més, és probable que la curcumina interaccioni amb GSK-3, millorant així els nivells de -catenina citoplasmàtica i millorant la translocació nuclear de -catenina, donant lloc a una millora de l'activitat del promotor de TCF/LEF i ciclina-D1 i augmentar la neurogènesi. Curiosament, s'ha demostrat que tot i que les baixes concentracions cerebrals de curcumina (500 nM) van estimular la neurogènesi, les altes concentracions cerebrals (10 μM) van inhibir la neurogènesi i la neuroplasticitat [67]. Per tant, l'elecció de la concentració de curcumina s'ha de triar amb cura. Els models preclínics han demostrat predominantment un efecte positiu de la curcumina sobre la MA, tanmateix, només un nombre limitat d'estudis clínics han examinat l'efecte de la curcumina sobre el funcionament cognitiu humà en la MA i els resultats són menys consistents. Les troballes sobre la reducció d'A són ambigües, ja que no es van trobar canvis significatius en els nivells d'A o tau en plasma o LCR entre la curcumina i el placebo [68,69]. D'altra banda, la neuroimatge admet que la curcumina redueix els dipòsits d'A al cervell en 2-(1-{6-[(2-[F{-18]fluoroetil) Tomografia d'emissió de positrons de (metil)amino-2-naftil}etiliden) malononitril (FDDNP-PET) en pacients sense demència [70]. Aquestes inconsistències poden estar relacionades amb diferències en la metodologia i la població inclosa |71. A més, la curcumina mostra una baixa biodisponibilitat i els seus efectes sobre les vies antioxidants i la neurogènesi probablement necessiten més temps per induir una millora significativa de la capacitat cognitiva i de la reducció d'A. Així, els efectes lleus descrits anteriorment també podrien ser deguts a la durada relativament curta del tractament. Es necessiten més estudis per millorar la biodisponibilitat de la curcumina i explorar millor l'efecte de la curcumina sobre A i NFT, per entendre si la curcumina pot ser un nou contribuent potencial a la prevenció i el tractament de l'AD.

3. Efectes terapèutics de la curcumina en la EP

La MP és la segona malaltia neurodegenerativa més freqüent després de l'AD. S'estima que 10 milions de persones pateixen EP a tot el món el 2020 (https://www.epda.eu.com/, consultat el 27 d'octubre de 2021)[72]. La PD afecta predominantment les neurones productores de dopamina a la substància negra del mesencefà provocant una disfunció motora i cognitiva severa. En la MP idiopàtica, els mecanismes fisiopatològics inclouen la producció de -sinucleïna i el complex que afecta la disfunció respiratòria mitocondrial, causada per ROS [73]. També es caracteritza per l'acumulació d'agregats proteics, que consisteixen principalment en -sinucleïna, a causa del fracàs dels mecanismes de degradació de proteïnes com el sistema lisosomal [74,75]. La majoria de les modalitats de tractament existents són només simptomàtiques. Això inclou un suplement de dopamina que controla temporalment la disfunció motora causada per la degeneració del sistema dopaminèrgic nigroestriatal. L'estimulació cerebral profunda (DBS) s'utilitza en la MP resistent als fàrmacs.

Per prevenir l'estrès oxidatiu i reduir la progressió de la malaltia, l'ús d'antioxidants naturals segueix sent una possible teràpia alternativa. Tenint en compte els efectes neuroprotectors, antineuroinflamatoris i antioxidants contra la neurodegeneració de la curcumina induïda per l'estrès, aquí discutim les troballes recents relacionades amb els efectes beneficiosos de la curcumina en la reducció de la progressió i la prevenció de la PD [12].

Tot i que la patogènesi de la MP encara no està molt clara, s'han proposat diversos mecanismes i diverses proves donen suport al paper important de la disfunció mitocondrial en la patogènesi de la MP [76].

Un estudi recent informa dels efectes protectors de la curcumina contra la disfunció mitocondrial i la mort cel·lular en un model de derrocament PINK1 mediat per siRNA de PD [77]. Un altre estudi descriu els efectes de la curcumina sobre la disfunció mitocondrial en un model de toxicitat de PD induïda per paraquat, en fibroblasts derivats de la PD positiva per la mutació LRRK2- i el control de la salut. De fet, el pretractament d'aquest model cel·lular amb curcumina abans del tractament amb paraquat, va millorar la respiració màxima i la respiració associada a l'ATP sense afectar la capacitat respiratòria. Després del tractament amb paraquat, el posttractament dels fibroblasts amb curcumina no va millorar la respiració mitocondrial a través dels tres paràmetres (respiració màxima, respiració associada a ATP i capacitat respiratòria de recanvi), suggerint així l'efecte preventiu de la curcumina abans de l'aparició de la MP. 78].

Un estudi recent de Motawi et al. [79] investigant els efectes de la curcumina i els suplements dietètics en el model de ratolí rotenona de PD va mostrar una millora global estadísticament significativa. De fet, l'administració de curcumina en ratolins tractats amb rotenona va millorar els nivells de sinucleïna i va reduir els cossos de Lewy. El comportament dels animals també es va millorar i els nivells de mediadors inflamatoris es van reduir significativament en els ratolins tractats amb curcumina en comparació amb el grup control. Aquests inclouen IL-6, CRP i Ang Il, prèviament mostrats amb efectes proinflamatoris i profibròtics que contribueixen al deteriorament progressiu de la funció dels òrgans en la MP[80]. Quan es van avaluar els marcadors de PD, es va trobar una disminució significativa del nivell d'expressió del gen d'adenosina A2AR en el ratolí tractat amb curcumina en comparació amb el grup de rotenona. Es va observar una altra millora prometedora en els nivells de dopamina i serotonina en models de ratolins de PD tractats amb curcumina. A més, el tractament amb curcumina condueix a una reducció de l'estrès oxidatiu en models de ratolí PD [79]. Altres evidències de suport mostren resultats similars en models de rates de PD amb respostes més altes de rates als tractaments amb curcumina pel que fa a l'estrès oxidatiu i els índexs energètics. Per tant, la curcumina va atenuar els efectes greus de la PD en el model de rata i es pot veure com un potencial suplement dietètic [81].

L'evidència de la literatura ha demostrat que el deteriorament de la via autofàgia-lisosoma (ALP) té un paper crucial en la patogènesi de la MP. Un estudi recent centrat en l'efecte de la curcumina sobre l'oligòmer alfa-sinucleïna (S) mitjançant un mètode de simulació de dinàmica molecular va demostrar que la curcumina reduïa l'estabilitat estructural de l'oligòmer S pertorbant les seves propietats generals. A més, es va evitar l'agregació d'oligòmers de sinucleïna i la curcumina va inhibir la formació de fibril·les [82].

A causa de la capacitat de la curcumina per reduir la sinucleïna mal plegada mitjançant la promoció de l'autofàgia, estudis recents han investigat els seus efectes sobre la regulació de l'autofàgia. Així, el tractament del model cel·lular per a la MP ha mostrat una expressió augmentada de la cadena lleugera 3 de la proteïna 1 associada als microtúbuls (LC3-II), la determinació de proteïnes plasmàtiques nuclears del factor de transcripció nuclear EB (TFEB) i l'autofàgia. proteïna relacionada amb la proteïna 2 de membrana del lisosoma (ALAMP2A). Això es tradueix en la promoció de la síntesi autofàgica-lisosoma i l'eliminació autofàgica de -sinucleïna [83,84].

TFEB s'ha identificat com un dels reguladors clau crítics de l'autofàgia i la biogènesi del lisosoma [8586]. Això ha reforçat la hipòtesi que TFEBcan es considera una nova diana terapèutica per a la MP. De fet, el derivat de la curcumina, anomenat E4 (anàleg de curcumina), va ser capaç d'activar i promoure la translocació de TFEB del citoplasma al nucli. Aquesta translocació s'acompanya de l'estimulació de l'autofàgia i la biogènesi lisosomal. Mecànicament, el compost E4 va activar TFEB mitjançant la inhibició de la via AKT-MTORC1. A més, en els models de cèl·lules PD, s'ha demostrat que l'E4 redueix els nivells de -sinucleïna i protegeix contra la citotoxicitat de MPP més (ió {1-metil-4-fenilpiridini) a les cèl·lules neuronals. Aquestes dades prometedores que mostren els efectes protectors in vitro de l'E4, però, encara requereixen més proves experimentals in vivo, ja que encara no es coneix la biodisponibilitat cerebral d'E4. L'eficàcia neuroprotectora d'E4 s'ha d'explorar més en models animals de PD [87].

A més, la injecció intraperitoneal in vivo de curcumina va promoure l'expressió de la proteïna LC3-II i va inhibir l'expressió de P62 a favor de l'autofàgia. La curcumina va inhibir l'expressió a-sinucleïna i l'apoptosi de les neurones de dopamina en el model de ratolí PD induït per MPTP (curcumina 80 mg/kg durant 14 dies) i va millorar el trastorn del moviment al ratolí 33]. S'ha demostrat que l'anestèsia amb sevoflurà indueix un deteriorament cognitiu activant l'autofàgia a l'hipocamp de ratolins joves [88]. Curiosament, la curcumina va ser capaç de modular l'autofàgia a 300 mg/kg durant sis dies i inhibir el deteriorament de la memòria en ratolins induït pel sevoflurane [89]. Els efectes protectors de la curcumina es van investigar per via oral en 6-hidroxidopamina (6-OHDA), un model animal induït de PD.Beneficis i efectes secundaris de cistanche tubulosaEls efectes neuroprotectors de la curcumina a (200 mg/kg) 2 setmanes abans i després de la cirurgia es van avaluar mitjançant les anàlisis morfològiques i de comportament. La funció motora es va avaluar tres setmanes després de la cirurgia. La curcumina ha millorat significativament el comportament motor anormal i s'ha demostrat que protegeix contra les neurones dopaminèrgiques reduïdes a la substància negra i al nucli caudat-putamen, com ho demostra la immunoreactivitat de la tirosina hidroxilasa (TH).

L'administració intraperitoneal de l'antagonista selectiu del 7-nAChR metil-aconitina va revertir aquests efectes neuroprotectors. Això va confirmar la implicació dels 7-nAChR en els efectes mediats per la curcumina. En aquest estudi, es va demostrar que la curcumina té un efecte neuroprotector en el model de rata 6-hidroxidopamina ({{6-OHDA) de PD mitjançant un mecanisme mediat per 7-nAChR [90]. Zhang et al. han demostrat que l'expressió de G2385R-LRRK2 va induir neurodegeneració en neuroblastoma humà SH-SY5Y i neurones primàries del ratolí. Aquesta neurotoxicitat mediada per l'estrès oxidatiu provoca l'activació de la via apoptòtica. La curcumina, que presenta activitat antioxidant, s'ha protegit significativament contra la neurodegeneració induïda per G2385R-LRRK2-atenuant els nivells mitocondrials de ROS, l'activació de la caspasa-3/7 i la divisió PARP i reduint l'estrès ambiental cel·lular H. , O, (Figura 2). Aquests resultats proporcionen una nova visió dels mecanismes de la neurodegeneració relacionada amb G2385R-LRRK2-i un efecte terapèutic potencial de la curcumina en pacients amb PD que porten G2385R [91].

A més dels mecanismes neuroprotectors de curcumina comentats anteriorment contra la PD, un nou interès creixent en l'eix intestí-cervell de la PD podria explicar les propietats neuroprotectores de la curcumina malgrat la seva limitada biodisponibilitat. De fet, la curcumina pot actuar indirectament sobre el SNC a través de l'eix microbiota-intestí. El complex sistema bidireccional que juga un paper essencial en la salut del cervell encara no s'entén del tot.

Estudis recents han demostrat que la curcumina restaura la disbiosi del microbioma intestinal. La disbiosi es defineix com una condició estable de la comunitat microbiana que contribueix funcionalment a l'etiologia, el diagnòstic o el tractament de la malaltia [92]. Tanmateix, les modificacions de la curcumina per part dels bacteris no formen metabòlits més actius de la curcumina [93]. Aquesta interacció mútua podria mantenir funcions fisiològiques equilibrades i tenir un paper clau en la neuroprotecció i la prevenció del desenvolupament i la progressió de la MP. Malgrat l'augment, l'interès de la investigació en els símptomes no motors associats a la MP, com ara la depressió, el dèficit olfactiu, el restrenyiment, el son i el trastorn del comportament, els efectes de la curcumina sobre la MP necessiten més investigacions.

En conjunt, la curcumina va mostrar efectes prometedors en el tractament de la PD (taula S1) (vegeu la figura 1). No obstant això, l'exploració de més models de formulacions de curcumina in vivo i en assaigs clínics proporcionaria un avenç addicional en l'ús de la curcumina com a teràpia preventiva per bloquejar o frenar l'aparició de la MP.

4. La curcumina com a candidat terapèutic en EM

L'EM és una malaltia crònica, neuroinflamatòria i desmielinitzant autoimmune del SNC en adults joves que afecta milions de persones [94]. L'EM s'associa a diversos processos fisiopatològics com la inflamació crònica, l'alteració del sistema immunitari, la violació de la BBB com a episodis recurrents-remitents (RR), infiltració d'un gran nombre de leucòcits, estrès oxidatiu, desmielinització que, conseqüentment, condueix a danys axonals i neuronals, remielinització. i activació de sistemes de reparació [95-98]. Encara que la causa subjacent de l'EM encara es desconeix, els científics creuen que l'EM és una malaltia multifactorial que implica una combinació de factors genètics, ambientals i autoimmunològics que contribueixen al risc de desenvolupar EM [99]. La fase inicial de la inflamació es caracteritza per la contribució de cèl·lules IL-22, IL{-17 i T que condueixen a l'activació d'una cascada inflamatòria i altres característiques fisiopatològiques de l'EM, que són la causa de la desmielinització i dany axonal [100].

Fins ara, només es disposa de tractament simptomàtic per a l'EM, que se centra en el tractament de les recaigudes i la remissió d'episodis de malaltia. El tractament actual de l'EM es coneix com a teràpia modificadora de la malaltia (DMT) en la qual s'han desenvolupat diversos compostos. La majoria d'aquestes teràpies són compostos immunomoduladors, aprovats per al tractament de diferents tipus d'EM i es dirigeixen a diferents vies fisiopatològiques [101,102]. S'estan utilitzant altres estratègies de tractament que inclouen la teràpia amb cèl·lules mare utilitzades, com ara el trasplantament autòleg de cèl·lules mare hematopoietiques (HSCT) i les teràpies monoclonals que esgoten les cèl·lules B [102]. Les recaigudes són la característica clínica dominant de l'EMRR, però també es produeixen en la fase inicial de l'EM progressiva secundària [103]. L'elecció d'una estratègia de tractament per a l'EM recidivant i remitent (RRMS), present en un 85-90 per cent dels pacients amb EM, segueix sent controvertida [104]Això es deu a la variabilitat dels símptomes associats a l'EM per a cada individu. Malgrat les nombroses teràpies disponibles, s'han plantejat nous reptes pel que fa a la identificació de l'estratègia terapèutica adequada per a cada cas individual. A més, el perfil de seguretat i eficàcia d'aquests compostos, així com la comprensió dels possibles efectes secundaris segueixen sent un repte. Els efectes secundaris, els fracassos de la teràpia, els informes de toxicitat i l'elevat cost dels fàrmacs químics actuals són factors que afavoreixen la consideració de plantes medicinals, inclosa la curcumina, amb finalitats terapèutiques. Recentment s'han identificat diverses propietats de la curcumina, algunes de les quals poden ser efectives per tractar l'EM, especialment les seves propietats antiinflamatòries mitjançant la inhibició de la secreció de citocines proinflamatòries (Figura 1)[103]. Aquí, revisarem les diferents propietats i els principals efectes de la curcumina per al tractament de l'EM (taula S1). Donat el paper indispensable dels astròcits en la millora i la recuperació de l'EM, la línia cel·lular d'astròcits humans (U373-MG) es va utilitzar com a model cel·lular de l'EM en un estudi anterior [105]. A les cèl·lules pretractades amb LPS, la curcumina va reduir l'alliberament tant de l'activitat IL6 com de MMP9, tot i que no va afectar ni els nivells d'ARNm del factor de creixement semblant a la insulina (IGF)-1 ni de la neurotrofina-3. Això dóna suport a l'efecte antiinflamatori de la curcumina sobre els astròcits del SNC[106]. L'encefalomielitis autoimmune experimental (EAE) produïda per injecció de mielina en ratolins es va utilitzar com a model experimental per estudiar l'EM. L'interès per la curcumina com a possible candidat terapèutic per a l'EM també està creixent. Curiosament, les troballes recents sobre els efectes de la curcumina en models de rata Lewis d'EAE han demostrat que la nanoCUR (PNC) polimeritzada administrada a una dosi de 12, 5 mg/kg va tenir un efecte terapèutic eficient amb efectes significatius en les puntuacions de l'EAE i va mostrar mecanismes de reparació de la mielina. De fet, la PNC va augmentar la mielinització mitjançant un mecanisme de reparació millorat que indueix factors neurotròfics millorats. A més, va revertir la neuroinflamació induïda per EAE inhibint l'expressió gènica proinflamatòria NF-kB, IL{27}}, IL{28}}, TNF-, MCP{30}} i augmentant l'antiinflamatori. expressió gènica IL-4, IL-10, FOXP3 i TGF-. A més, el PNC va modular l'expressió dels marcadors d'estrès oxidatiu. Més interessant, el pretractament amb PNChas va augmentar els marcadors de cèl·lules progenitores i va retardar el desenvolupament de l'EAE [27,107,108]. Donada la importància dels oligodendròcits i els seus progenitors immadurs, que són objectius importants per a les estratègies terapèutiques per al tractament de malalties desmielinizants, es van estudiar els efectes de la curcumina sobre els oligodendròcits. La investigació dels efectes de la curcumina en la diferenciació del progenitor d'oligodendròcits (OP), especialment en malalties inflamatòries, ha demostrat que la curcumina millora la diferenciació dels OP mitjançant l'augment de l'expressió dels marcadors associats a diferents etapes de desenvolupament. La curcumina va poder activar PPAR-y en OP mostrant una translocació nuclear de PPAR- 【109】 depenent de la curcumina. La capacitat de la curcumina per promoure la diferenciació d'OP en (oligodendròcits immadurs) OL va implicar diversos mecanismes, inclosa l'activació de PPAR-y i ERK1/2 i la prevenció d'efectes nocius induïts per TNF- -. Un estudi recent ha confirmat l'eficàcia de la nanoformulació de curcumina sobre les característiques inflamatòries en pacients amb EM. De fet, la curcumina va disminuir significativament l'expressió de miRNA, inclosos miR-145, miR{-132 i miR{-16, així com mediadors inflamatoris com STAT-1, NF-kB, AP-1, IL{-1, IL{-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF- . D'altra banda, nanoCUR ha induït un augment significatiu dels nivells d'expressió de Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 i PDCD1. A més, els nivells de secreció d'IFN-, CCL2 i CCL5 es van reduir dràsticament en el grup de pacients tractats amb curcumina en comparació amb el grup placebo [110]. Les cèl·lules T helper 1 (Th1) i T helper 17 (Th17) estan implicades en la patogènesi de l'EM i es creu que són dianes terapèutiques [111] (vegeu la figura 2). Investigacions recents sobre models d'EAE i pacients amb EM van destacar un paper crític de les cèl·lules Th17 en la mediació de la neuroinflamació autoimmune. Es creu que Th17, el llinatge proinflamatori de les cèl·lules Th efectores és el productor de citocines més important d'IL17 [112]. Per tant, aquestes cèl·lules estan implicades en la desmielinització i la degeneració axonal/neuronal. Curiosament, en comparació amb el grup placebo, la proporció de cèl·lules Th17 i el nivell d'expressió de RORyt i IL-17 es van reduir significativament en pacients amb EM que van rebre injeccions setmanals d'interferó -1a (Actovex) i es van complementar amb NanoCUR durant 6 mesos [113]. Predominantment, les puntuacions EDSS en el grup de pacients amb EM que es van complementar amb nanoCUR van mostrar una millor qualitat en comparació amb el grup placebo. En general, la nanoCUR pot inhibir la progressió de la malaltia en pacients amb MS. En conclusió, el nanoCUR podria ser vist com un agent neuroprotector contra la progressió de l'EM, dirigint-se principalment a les propietats inflamatòries de l'EM. Altres estudis que utilitzen models EAE han suggerit el paper central de les cèl·lules T (Treg) reguladores CD4 més en la patogènesi i l'exacerbació de l'EM [114-117]. És important subratllar que la freqüència i la funció supressiva de les cèl·lules Treg es veuen deteriorades en pacients amb EM[118,119]. Un altre estudi recent de Dolati et al. va descriure els efectes de la nanoCUR sobre la funció i la freqüència de Treg en pacients amb EM. Un grup d'ells va rebre efectes de la càpsula nanoCUR durant almenys sis mesos, un altre grup va rebre un placebo com a grup control. S'ha observat una freqüència augmentada de Treg circulant amb una expressió més alta de FoxP3 en pacients amb EM. En general, la nanoformulació de curcumina va poder reduir la puntuació EDSS en pacients amb EM en comparació amb la línia de base, cosa que suggereix una recuperació dels esdeveniments de recaiguda en lloc d'una millora real. A partir dels resultats anteriors, es troba que nanoCUR es considera un agent immunomodulador en regular la funció de la funció del sistema immunitari i prevenir l'autoreactivitat mitjançant la modulació de la proporció i la funció de les cèl·lules Treg en pacients amb MS [120]. Aquestes observacions mostren que nanoCUR és capaç de restaurar la freqüència i la funció de les cèl·lules Treg en pacients amb EM, destacant els mecanismes terapèutics emergents de la curcumina en el tractament de l'EM com a estratègia per promoure la remielinització.

5. Els efectes terapèutics de la curcumina en el glioblastoma multiforme

El glioblastoma (GBM) és el glioma difús més agressiu del llinatge astrocític i es classifica com a glioma de grau IV segons la classificació de l'OMS [121]. El GBM és el tumor cerebral primari maligne més comú i representa el 54% de tots els gliomes i el 16% de tots els tumors cerebrals primaris [122]. La GBM continua sent un tumor incurable amb una taxa de supervivència de 14-15mesos després del diagnòstic [123,124]. Malgrat els avenços en la resecció quirúrgica, el pronòstic dels pacients amb GBM continua sent pobre i lamentable [125]. L'enfocament estàndard per al tractament amb GBM és la resecció quirúrgica màxima seguida de radiació postoperatòria diària i quimioteràpia. La temozolomida, un agent alquilant oral que pot travessar la BHE, és el tractament de primera línia més comú per a GBM després de la cirurgia. S'utilitza en combinació amb la radioteràpia [126].

Donada la naturalesa invasiva del potencial metastàsic de GBM, la resecció completa del tumor és difícil. Molts factors poden influir en l'eficàcia d'aquestes terapèutiques combinades, inclosa la poca eficiència dirigida al cervell i la resistència a múltiples fàrmacs (MDR), que fa que les cèl·lules GBM mostrin una resposta de monoteràpia significativament pobra fins i tot quan recaiguin de la cavitat marginal resecada 127. De fet, l'eficàcia del fàrmac de quimioteràpia temozolomida (TMZ) sovint està limitat per la resistència als fàrmacs i els efectes cada cop més adversos [128,129]. Per tant, el tractament amb GBM continua sent un repte quan hi ha una necessitat urgent de millorar els resultats de la quimioteràpia i identificar nous objectius potencials per al tractament de GBM.

Estudis recents han demostrat que la curcumina no només té efectes anticancerígens en el càncer de pulmó, rectal i de mama, principalment per les seves propietats antioxidants i antiinflamatòries, sinó també perquè augmenta l'eficàcia de la radiació i la quimioteràpia, donant lloc a una millora en el càncer. la supervivència així com l'expressió de proteïnes antimetastàtiques[130], i reduint, al mateix temps, els seus efectes secundaris[131-134]. Curiosament, la curcumina millora i desencadena l'activitat apoptòtica contra les cèl·lules tumorals que impliquen les vies intrínseques i extrínseques tal com es va descriure anteriorment [10,135]. Per tant, una combinació de curcumina amb quimioteràpia o radioteràpia podria augmentar la sensibilitat de les cèl·lules canceroses a la quimioteràpia o la radioteràpia i millorar l'eficàcia dels fàrmacs de quimioteràpia. De fet, es va augmentar l'expressió de caspasa -3 i Bax, però l'expressió de Bcl{-2 i HIF1 a les cèl·lules U251 es va reduir després del tractament amb 20 i 30 μM de curcumina. Tant l'expressió HIF-1 com ENO1 a les cèl·lules U251 van disminuir. En condicions hipòxiques, HIF-1 pot actuar com el principal factor de transcripció activant els enzims glicolítics codificats, inclòs ENO1.

Està ben documentat que l'augment de la glucòlisi es considera una de les propietats metabòliques del GBM [136]. L'enolasa és un enzim glicolític important i l'ENO1 és la seva isoforma principal, que s'expressa en GBM. En el mateix estudi, ENO1 es va reduir, donant lloc a la supressió del creixement, la migració i la progressió invasiva de les cèl·lules del glioma. En conclusió, ENO1 podria ser un gen objectiu potencial per a la curcumina i els seus mecanismes anticancerígens podrien estar relacionats amb les vies glicolítices i apoptòtiques [137]. Aquestes troballes van ser corroborades per dades de recerca recents que mostren que tant la nanomicel·la-curcumina com la curcumina en combinació amb Erlotinib redueixen la viabilitat, la migració i la invasió de les cèl·lules de glioblastoma humà U87 in vitro. Tant la invasió com la migració tenen un paper important en la metàstasi del càncer. Curiosament, l'expressió de factors associats a l'angiogènesi, com ara VEGF, HIF-1, bFGF i Cox{-2, es va reduir notablement a les cèl·lules de glioblastoma humà U87. D'altra banda, la curcumina sola o en combinació amb Erlotinib va ​​augmentar l'expressió de proteïnes associades a l'autofàgia (LC3-I, LC{3-I i Beclin1) i va modular l'expressió dels factors pro-apoptòtics. Bax, Caspase 8 i Bcl-2 amb el NF-kB proinflamatori (vegeu la figura 2) [138].

A més, l'expressió dels gens relacionats amb les vies Wnt com la ciclina D1, ZEB1, -catenina i Twist va aparèixer significativament regulada per la curcumina [139]. A nivell molecular, s'ha demostrat que la curcumina suprimeix la proliferació de la proliferació de cèl·lules GBM mitjançant la via de senyalització AKT/mTOR i augmenta l'expressió de PTEN. Els experiments in vitro d'aquest estudi han confirmat constantment que la curcumina inhibeix la migració i la invasió de cèl·lules U251 derivades d'un glioblastoma multiforme maligne humà i estimula l'apoptosi [140].

S'han proposat diversos enfocaments per aconseguir una millor penetració BBB i un alliberament efectiu de fàrmacs intracefàlics i per proporcionar agents terapèutics eficaços i dirigits per a GBM. En aquests enfocaments, la curcumina es va encapsular en dendrímers de poliamidoamina modificada a la superfície (PAMAM) de quarta generació. En particular, l'ús in vitro de curcumina encapsulada a dosis terapèutiques ha reduït significativament la viabilitat de diverses cèl·lules de glioblastoma de tres espècies diferents (U98, F98 i GL261)[141]. Se sap que les cèl·lules canceroses requereixen un estat oxidatiu elevat per mantenir el seu creixement i proliferació. Tal com es descriu anteriorment, la curcumina és un compost nutracèutic conegut per les seves activitats antiinflamatòries i antioxidants i, per tant, podria ser un nou candidat potencial alternatiu per al tractament del GBM devastador. Tanmateix, l'avaluació del potencial de la curcumina per al GBM està relacionada amb altres tractaments existents, però requereix un futur estudi in vivo amb models de rosegadors de glioblastoma. Per millorar la penetració del BBB i aconseguir un lliurament eficient de fàrmacs al glioblastoma del ratolí, s'ha utilitzat una nanomicel·la de sensibilitat a la reducció de la reducció de la glicoproteïna del virus de la ràbia (RVG) dirigida per pèptids, carregada amb doxorubicina i assistida per la curcumina (DOX/RVG-CSC). El lliurament adequat de curcumina estimula la repolarització global de la microglia, que al seu torn estimula la transformació de les cèl·lules GBM d'un estat immunosupressor M2 a un fenotip susceptible M1 [142]. A causa de la seva compatibilitat microambiental única i afinitat pels gliomes intracerebrals, es va utilitzar sulfat de condroitina (CHS) com a segment hidròfil [143] i es va conjugar amb curcumina mitjançant enllaços disulfur. Això va conduir a micel·les polimèriques de nucli de closca autoensamblades espontàniament a l'aigua. DOX/RVG-CSC mediat per RVG penetra a la BBB, arriba a les regions diana de la cèl·lula tumoral i després, després de l'estimulació per una concentració elevada de glutatió en GBM, allibera el fàrmac actiu [144]. A més, troballes recents mostren que la curcumina pot tenir un paper essencial en l'eliminació de cèl·lules GMB residuals estimulant el sistema immunitari [145,146].

Aquest paper emergent de la curcumina en el context de GBM es va explorar mitjançant una sèrie d'estudis mecanicistes realitzats en models de ratolí de GBM. Més recentment, Baidoo et al. han estudiat l'ús del sistema immunitari innat en un enfocament terapèutic per a l'eliminació de cèl·lules canceroses. Van descobrir que els tumors porten macròfags i microglia als seus nínxols, però principalment en l'estat de M2 ​​promotor de tumors sota el control de citocines alliberades pel tumor. La troballa més notable que sorgeix dels seus resultats és que la curcumina va induir la repolarització dels macròfags associats al tumor (TAM) en el fenotip M1 tumoricida que produeix òxid nítric (NO). Aquest interruptor M2→M1 implicava la supressió mediada per la curcumina de STAT-3 i la inducció i activació de STAT-1. Això recluta les cèl·lules assassines naturals (NK) activades i la T citotòxica (Tc) al tumor i, en conseqüència, elimina tant les cèl·lules cancerígenes com les cèl·lules mare cancerígenes. Com a tal, aquest enfocament pot proporcionar una estratègia general per combatre la GBM, però es necessiten més estudis per entendre millor les implicacions de diversos factors relacionats amb les vies de curcumina-anticancer [147-150]. A més, això ha obert la perspectiva d'un assaig clínic de fase I/II en pacients amb GBM per investigar l'eficàcia de la seva teràpia basada en curcumina per induir la repolarització dels TAM.

En resum, la curcumina és capaç de modular les vies associades a GBM. Per exemple, la curcumina suprimeix el creixement del tumor bloquejant les vies de promoció del tumor NF-kB, PI3k/Akt/objectiu de rapamicina (PI3K/Akt/mTOR), Janus cinasa/transductors de senyal i activadors de transcripció (JAK/STAT3) i mitogen -activaven les vies de proteïna cinasa, mentre que els principals gens de supressió de tumors (és a dir, p53 i p21 i caspasa) estaven regulats [151].

D'acord amb totes les troballes in vitro de la curcumina, s'han informat altres efectes beneficiosos in vivo de la curcumina sobre GBM (taula S1), inclosa la inhibició de la migració cel·lular depenent de les metaloproteinases de la matriu (MMP) i la proliferació cel·lular invasiva, que posteriorment va provocar un volum tumoral reduït i, al mateix temps, un temps de supervivència més llarg[137].

Tots els efectes de curcumina comentats indiquen que les funcions/activitats de les cèl·lules del glioblastoma es modulen i la seva progressió es retarda (figura 1). Tanmateix, el perfil del genoma dels tumors de glioblastoma i la identificació d'objectius específics de la curcumina per al tractament amb GBM segueixen sent importants per entendre els seus mecanismes farmacològics i, el que és més important, poden proporcionar una base teòrica per a l'ús racional de la curcumina a la pràctica clínica. S'han de considerar més investigacions per a un informe final concloent sobre els efectes terapèutics de la curcumina en la pràctica clínica sola o en combinació amb medicaments. Els possibles efectes indirectes sobre la salut del cervell i la prevenció del glioblastoma a través de l'eix intestí-cervell requereixen més investigacions.

6. Curcumina i epilèpsia

Les malalties del SNC són actualment un problema social i individual important. En particular, les darreres evidències epidemiològiques suggereixen que l'epilèpsia constitueix un grup de malalties cada cop més estès a tot el món. Per això, al llarg dels anys, s'han desenvolupat cada cop més fàrmacs i teràpies per contrarestar els símptomes i la freqüència de les crisis epilèptiques; tanmateix, s'ha demostrat que molts d'aquests fàrmacs són efectius, però també són responsables d'efectes secundaris greus i freqüents. De fet, recentment s'han estudiat moltes plantes medicinals, i la curcumina és una d'aquestes. La curcumina sembla tenir un paper en la regulació dels nivells de monoamines cerebrals i això suggeriria possibles efectes protectors sobre el control de les convulsions i el deteriorament cognitiu (especialment pel que fa als trastorns de la memòria). S'ha demostrat que la curcumina té un efecte antioxidant 10 vegades més gran que la vitamina E i representa una alternativa vàlida a la pròpia vitamina E [152].

De fet, la curcumina és capaç d'inhibir la transcripció mediada per NF-kB, les citocines inflamatòries, iNOS induïbles i Cox-2, donant lloc a les seves propietats antioxidants i antiinflamatòries[153]. Aquestes propietats suggereixen el seu paper en la neuroprotecció i la neuromodulació en els processos d'epileptogènesi descrits (Taula S1) (Figura 1).

L'acció antiepilèptica de la curcumina també es podria aconseguir mitjançant la regulació de gens antiinflamatoris com el gen beta de la subunitat del receptor de la interleucina-10 i el lligand de quimiocines 16 (CXCL16), CXCL17 i NCSTN[154]. Estudis preclínics recents han demostrat que la curcumina pot tenir un paper útil en l'epilèpsia i els seus trastorns associats sense efectes secundaris ni efectes adversos [155,156]. Alguns estudis experimentals basats en el model d'epilèpsia induïda han informat de l'eficàcia de la curcumina per retardar o inhibir completament l'aparició de convulsions [157].

També s'ha suggerit que la curcumina té un paper en la determinació de la regulació a la baixa d'algunes proteïnes del canal (CACNA1A i GABRD), donant lloc a la inhibició posterior de les convulsions induïdes per FeClg (figura 2). L'administració de curcumina reprodueix models humans d'epilèpsia postraumàtica [158]. La curcumina micronitzada ha demostrat una eficàcia comparable a la del fàrmac antiepilèptic valproat per inhibir les convulsions tònicoclòniques en models d'epilèpsia induïts per PTZ tant en larves com en peixos zebra adults [159]. En un altre estudi, l'avaluació de l'efecte antiinflamatori i anticonvulsivant de la curcumina després de dosis elevades de FeCl; administrat amb la dieta i mesurat en parts per milió (1500 ppm) va mostrar una eficàcia superior per inhibir les convulsions generalitzades en comparació amb dosis baixes (500 ppm)[160].

En un model de prova d'electroxoc de tensió creixent en ratolins, la curcumina a una dosi de 100 mg/kg per via oral va augmentar el llindar convulsiu tant en l'epilèpsia aguda com en la crònica (durant 21 dies) [161]. Aquest efecte és comparable a l'administració de fenitoïna (25 mg/kg PO)[161]. En aquest estudi, es va trobar una reducció de la mortalitat fins i tot amb l'administració crònica de curcumina, la qual cosa explica l'efecte anticonvulsivant d'aquesta substància. Estudis preclínics posteriors van confirmar el seu efecte anticonvulsivant i antiinflamatori. A més, es va trobar que la curcumina juga un paper protector en revertir diversos canvis d'estrès oxidatiu associats a l'estimulació de la pilocarpina [162]. Aquestes dades també van ser confirmades per un altre estudi que va avaluar dosis de curcumina entre 10 i 300 mg/kg que es van trobar útils per reduir les convulsions induïdes per la pilocarpina [163]

La curcumina també ha demostrat els seus efectes en l'estat epilèptic. De fet, l'estudi de Gupta et al.[164], va predir l'administració de curcumina en un rang de dosis de 50-200mg/kg aproximadament 30 min abans de l'estimulació amb àcid kaínic. Els autors d'aquest estudi van observar l'efecte protector de la curcumina en l'augment de la latència de l'aparició de convulsions quan s'administra a dosis entre 100 i 200 mg/kg. El mateix grup va mostrar una reducció estadísticament significativa de la incidència de convulsions [164]. Les dosis més baixes no van mostrar eficàcia clínica. L'anàlisi del cervell dels animals va mostrar llavors com les convulsions de llarga durada van augmentar els nivells de MDA i van reduir els nivells de glutatió. Aquest efecte només es va poder revertir amb dosis de 100 i 200 mg/kg de curcumina. Les dosis més baixes no van ser clínicament útils [164].

També s'ha demostrat que la curcumina és eficaç per reduir el declivi cognitiu i l'estrès oxidatiu causats per l'ús crònic de fàrmacs antiepilèptics com el fenobarbital i la carbamazepina que s'utilitzen àmpliament en la pràctica clínica [165].

A més, l'eficàcia de la curcumina en els trastorns associats a l'epilèpsia també es va confirmar mitjançant estudis amb rates Wistar masculines en el mètode induït per PTZ. En aquest estudi, l'administració de 300 mg/kg de curcumina va provocar tant la millora de l'aparició de convulsions induïdes per PTZ com una reducció de l'estrès oxidatiu i una disminució del declivi cognitiu [165].

Com se sap, l'administració crònica d'alguns fàrmacs antiepilèptics com la carbamazepina i el fenobarbital pot provocar un deteriorament cognitiu que es creia que era causat per l'estrès oxidatiu. S'ha demostrat que la curcumina, quan s'administra juntament amb aquests fàrmacs antiepilèptics, inverteix aquest declivi cognitiu així com els paràmetres d'estrès oxidatiu [165]

Altres estudis, que examinaven l'eficàcia de la curcumina en trastorns neurològics i psiquiàtrics, inclòs el declivi cognitiu, van demostrar que no es va observar cap progressió del declivi cognitiu en els ratolins que van ingerir curcumina en comparació amb el declivi cognitiu dels ratolins que van ingerir fenitoïna [166]. La injecció de piperina juntament amb curcumina podria millorar la seva biodisponibilitat i fer encara més eficaç la seva acció antiepilèptica [167].

Aquests estudis són molt engrescadors i representen la base per a futures investigacions tot i que hi ha límits tant pel que fa a la difícil reproductibilitat de les xarxes epileptogèniques humanes a partir de models basats en l'experimentació com la dificultat per convertir les dosis administrades en models experimentals en dosis per als humans.

7. Conclusions

El compost natural curcumina té propietats antioxidants i antiinflamatòries, i té efectes protectors en actuar sobre diverses vies cel·lulars. En aquesta revisió, vam centrar la nostra atenció en els efectes terapèutics de la curcumina en trastorns neurodegeneratius com la MA, la PD, l'EM, el glioblastoma i l'epilèpsia mitjançant la modulació de diverses vies moleculars a les cèl·lules cerebrals (vegeu la taula S1 i la figura 2). Les vesícules extracel·lulars o nanovesícules poden millorar la solubilitat i la biodisponibilitat de la curcumina al cervell, però fins ara, l'aplicació d'aquestes noves formes de lliurament de curcumina no s'ha investigat completament en malalties neurodegeneratives. Per tant, més investigacions que utilitzen aquestes biomolècules terapèutiques poden conduir a donar un resultat positiu per a la neuroprotecció. Aquests nous estudis es poden centrar en (1) millorar els sistemes d'administració de fàrmacs per millorar la biodisponibilitat i la permeabilitat BBB de la curcumina; (2) continuar estudis clínics per establir la dosi més eficaç d'aquestes biomolècules que transporten curcumina per al tractament de trastorns neurodegeneratius; (3) ) investigant les vies de senyalització que utilitzen les biomolècules terapèutiques per induir la neuroprotecció. Els resultats descrits en aquesta revisió són encoratjadors, però calen més investigacions per optimitzar l'ús de la curcumina en la prevenció i el tractament de malalties neurodegeneratives.

Aquest article està extret de Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules