Exemples notables d'esforços de descobriment de fàrmacs contra l'envelliment inclouen manipulacions farmacològiques de sirtuïnes

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Les condicions relacionades amb l'edat són les principals causes de mort i els costos sanitaris. Reduir la taxa d'envelliment tindria enormes beneficis mèdics i econòmics. Se sap una infinitat de gens i vies que regulen l'envelliment en organismes model, fomentant una nova collita d'empreses anti-envelliment. Els enfocaments van des dels esforços de descobriment de fàrmacs fins a mètodes de big data i estratègies directes al consumidor (DTC). Els reptes i els inconvenients de la comercialització inclouen la dependència de les troballes d'organismes model de curta durada, la mala comprensió biològica de l'envelliment i els obstacles en la realització d'assajos clínics per a l'envelliment. Existeixen moltes intervencions i objectius potencials relacionats amb l'envelliment, però donats els llargs temps de validació, només es pot explorar una petita fracció per a aplicacions clíniques. Tanmateix, si fins i tot una empresa té èxit, l'impacte serà enorme.

Feu clic aquí per saber-ne més

Tractament de múltiples malalties relacionades amb l'edat retardant el procés d'envelliment El somni de defensar-se de la vellesa és tan antic com la civilització humana. Donat l'envelliment global de la població, desenvolupar intervencions que preservin la salut en la vellesa i posposen l'aparició de malalties relacionades amb l'edat és més important que mai.flavonoides,A més, ara sabem que és possible retardar l'envelliment en models animals. S'ha demostrat que diverses intervencions genètiques, dietètiques i farmacològiques augmenten la vida útil, en alguns casos de manera espectacular (deu vegades és el rècord actual), en organismes model de curta vida com el llevat, els cucs, les mosques, els killifish, els ratolins i les rates[{{1 }}]. És important destacar que les intervencions per allargar la vida no només augmenten la longevitat, sinó que poden retardar l'aparició de malalties relacionades amb l'edat, donant lloc a l'extensió de la salut (és a dir, el temps que es viu en bona salut). Aquests avenços en la biologia de l'envelliment i el seu impacte en la salut i la malaltia, coneguts per alguns com a "gerociència", han fet prometre que serem capaços de retardar o frenar l'envelliment humà, donant lloc a beneficis per a la salut sense precedents [4].

Les principals causes de mort a tot el món, i sobretot als països industrialitzats, són les malalties relacionades amb l'edat com les malalties cardiovasculars, el càncer i les malalties neurodegeneratives (figura 1). A causa de la forta relació entre el procés d'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat [5,6], els beneficis que sorgeixen de la ciència antienvelliment tenen un potencial enorme. Utilitzant un model de salut i despesa futures als EUA, l'efecte del retard de l'envelliment que es tradueix en 2,2 anys d'esperança de vida addicional donaria 7 bilions de dòlars EUA en estalvi durant 50 anys; mentre que abordar patologies individuals com el càncer i les malalties del cor donaria menys rendiment, sobretot a causa de riscos competitius [7].

Cistanche pot anti-envelliment

L'envelliment es pot definir com un deteriorament progressiu de la funció fisiològica acompanyat d'un augment de la vulnerabilitat i la mortalitat amb l'edat [8. Aquí, les teràpies basades en l'envelliment es defineixen com aquelles que retarden l'aparició de múltiples patologies mitjançant processos biològics bàsics associats amb el declivi funcional relacionat amb l'edat. Tot i que algunes teràpies es poden qualificar com a patologia única per motius de finançament, negocis o regulatoris, les incloem, tanmateix, si s'orienten a processos relacionats amb l'envelliment o a vies i gens que determinen la longevitat.

Figura 1. Principals causes de mort als EUA.usos de l'hesperidinaEntre els anys 2010 i el 2015 als EUA, es va registrar una mitjana de 2 577 202 morts a l'any a partir d'una mida mitjana anual de la població de 315 109 368 (0,818 per cent). El gràfic mostra les vuit principals causes de mort, i els principals contribuents són malalties cròniques i relacionades amb l'edat com el càncer, les malalties del cor, l'ictus i la malaltia d'Alzheimer. Les categories del gràfic circular es van agrupar segons els codis ICD de la següent manera: malalties del cor (l00-l09, I11, I13, I20-I51); càncer (C00-C97); malalties cròniques de les vies respiratòries inferiors (J40-J47); ictus (I60-I69); lesions no intencionades (O1-X59, Y{85-Y{86); malaltia d'Alzheimer (G3O); diabetis (E10-E14); i la grip i la pneumònia (J09-J18). Dades dels Centres per al control i la prevenció de malalties (CDC) Dades en línia àmplia per a la investigació epidemiològica (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd) -icd10.html). Tenint en compte els seus enormes beneficis financers potencials, la ciència anti-envelliment té enormes oportunitats comercials. La indústria anti-envelliment ha lluitat en el passat pel que fa a la reputació [9], però impulsada pels avenços científics més recents ha anat creixent substancialment amb diverses empreses joves amb el suport de marques líders mundials com Google [10]. Aquí primer revisem empreses i enfocaments en biotecnologia anti-envelliment (taula 1). A continuació, comentem alguns dels reptes i inconvenients del desenvolupament empresarial basat en la ciència anti-envelliment i, finalment, oferim una visió de com pot avançar el camp en el futur.

Empreses i enfocaments biotecnològics antienvelliment Orientació farmacològica de l'envelliment

Com passa amb la majoria de malalties, els enfocaments farmacològics tradicionals són la manera més senzilla i àmpliament explorada d'orientar l'envelliment. Aquest tema s'ha revisat[1,4,11,12]i, per tant, només es parla breument aquí (quadre 1).

Quadre 1. Una gran quantitat d'objectius potencials de drogues

La multitud de gens, processos i vies que modulen l'envelliment en organismes model de curta vida ofereixen una gran quantitat d'objectius potencials per al descobriment de fàrmacs[1]. S'han identificat centenars de gens que modulen l'envelliment i/o la longevitat en els organismes models [2], la majoria dels quals es poden agrupar en vies i processos comuns com la senyalització d'insulina / insulina, l'autofàgia, la fosforilació oxidativa i la senyalització TOR [6]. També hi ha proves que les vies d'extensió de la vida tendeixen a conservar-se evolutivament [62].Per exemple.cistanche de l'imperi perdutS'ha demostrat que la interrupció de la via de la insulina-IGF1 allarga la vida útil en llevats, cucs, mosques i ratolins i les mutacions d'IGF1R s'han associat amb la longevitat humana [3]. Per tant, els gens i les vies que s'estenen la vida conservats evolutivament són objectius importants per al descobriment de fàrmacs [1].

Exemples notables d'esforços de descobriment de fàrmacs contra l'envelliment inclouen manipulacions farmacològiques de sirtuïnes, sirtuïna 1 (SIRT1) en particular (dirigida pel resveratrol) i TOR (dirigida per rapamicina), que s'estan explorant actualment [1]. La inhibició de TOR per rapamicina augmenta la vida útil del llevat als mamífers [1,13]. En un assaig clínic petit però innovador de Novartis, la rapamicina va millorar la funció immune en voluntaris grans [14]. Com que la rapamicina té diversos efectes secundaris, les empreses i els laboratoris estan intentant desenvolupar anàlegs més segurs, coneguts com "rapalogs". Una empresa centrada en la via TOR és Navitor Pharmaceuticals, que té com a objectiu tractar malalties de l'envelliment mitjançant la regulació selectiva de la via mTOR. Una altra empresa similar centrada en rapalogs, Mount Tam Biotechnologies, té drets de llicència a tot el món sobre els actius de recerca del Buck Institute relacionats amb malalties autoimmunes, inclòs el rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck). -mt-tam-biociències-target-lupus).

La investigació sobre resveratrol i sirtuïnes va tenir un gran perfil el 2008 quan GlaxoSmithKline (GSK) va comprar l'empresa de biotecnologia Sirtris (basada en el treball a la Harvard Medical School) per 720 milions de dòlars. L'entusiasme pel resveratrol i les sirtuïnes com a compostos anti-envelliment ha disminuït en anys més recents.fracció de flavonoides purificada micronitzada 1000 mg utilitzabreument, els resultats han estat en gran mesura decebedors des de llavors [1], amb el resveratrol no allargant la vida útil en estudis en ratolins [15] entre altres controvèrsies [16]. GSK ha tancat Sirtris, tot i que la investigació sobre sirtuïnes i sobre noves entitats químiques que es creu que són sirtuïnes actives [17] encara està en curs a GSK (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs). -polèmica-longevitat-empresa.html). Si bé Sirtris va demostrar que les empreses de biotecnologia anti-envelliment podrien créixer ràpidament en valor i convertir-se en un èxit financer per als fundadors i els primers inversors, els seus problemes més recents podrien haver perjudicat les posteriors empreses anti-envelliment basades en la ciència desanimant inversors i empresaris.

Els antioxidants han estat històricament un focus important del camp. Tanmateix, actualment, la idea que les vies antioxidants tenen un paper important en l'envelliment s'està qüestionant [8,18,19], i els estudis epidemiològics no han aconseguit donar suport als suposats beneficis dels antioxidants [20]. Tot i que molts suplements dietètics encara se centren en els antioxidants, poques empreses del camp mantenen aquest enfocament. Una excepció és Antoxis, fundada el 2005, que dissenya i sintetitza antioxidants terapèutics.

Els telòmers, les estructures unides a proteïnes als extrems dels cromosomes, s'escurcen amb la divisió cel·lular i, almenys en alguns teixits, amb l'edat [8,21].oteflavonoideTot i que les manipulacions genètiques de la telomerasa en ratolins han donat resultats contradictoris [8,21, un estudi va trobar que la sobreexpressió de la telomerasa en ratolins adults va provocar un augment del 24 per cent de la vida mitjana sense augmentar la incidència de càncer [23,24]. Per tant, la idea d'activar la telomerasa Asanti-envelliment continua sent poderosa, fins i tot resultant en un autoexperiment amb teràpia gènica de BioViva [25]. Una empresa notable que treballa en l'activació de la telomerasa, Sierra Science, afirma haver analitzat 250 000 compostos. Altres empreses se centren en malalties particulars relacionades amb l'edat, com Telocyte, que treballa en l'activació de la telomerasa per a la malaltia d'Alzheimer.

L'escurçament dels telòmers, així com diversos factors estressants, poden fer que les cèl·lules en proliferació deixin de dividir-se i entrin en un estat senescent proinflamatori. Hi ha proves que les cèl·lules senescents s'acumulen amb l'edat, almenys en alguns teixits [8,26]. En un estudi històric, l'eliminació induïda per fàrmacs de cèl·lules positives p16'nk4a (un marcador de senescència) una vegada per setmana a partir d'un any va allargar la vida útil mitjana en dues soques normals de ratolins en un 24-27 per cent, encara que la vida útil màxima. va augmentar (lleugerament) en només una soca. La tumorigènesi i el deteriorament del cor i el ronyó relacionat amb l'edat es van retardar o alentir [27]. Com a conseqüència d'això, Unity Biotechnology, una empresa fundada per investigadors de la Clínica Mayo implicats en el treball esmentat, així com per l'Institut Buck, ha recaptat 116 milions de dòlars d'inversors, inclòs el fundador d'Amazon, Jeff Bezos, per desenvolupar senolytic (és a dir, un agent). que destrueix les cèl·lules senescents). La investigació contínua dels cofundadors s'ha centrat en els agents senolítics, inclosa la matança de fibroblasts senescents amb linguine de piper i ABT-263 [28]. Curiosament, també han adquirit una patent relacionada amb un anticòs de cèl·lules senescents per a la imatge i el lliurament d'agents terapèutics [29].

Altres empreses que es centren en l'anàlisi inclouen Oisin Biotechnologies, tot i que, segons el seu lloc web, sembla que estan desenvolupant una intervenció dirigida genèticament per netejar cèl·lules senescents, cosa que suggereix un enfocament diferent a Unity. A més, Everon Biosciences ha demostrat que una part important de cèl·lules amb expressió p16nk4 pot ser una subclasse de macròfags anomenada macròfags associats senescents (SAM) [30]. Després d'aquest descobriment, Everon ha anunciat que es centraran en aquests agents SAMolytic. Finalment, Siwa Therapeutics se centra a desenvolupar anticossos contra marcadors de cèl·lules senescents capaços d'identificar i eliminar cèl·lules senescents.

Tenint en compte els múltiples gens, processos i vies associats amb l'envelliment, hi ha moltes oportunitats per desenvolupar enfocaments farmacològics contra l'objectiu preferit (quadre 1). Per exemple, la idea que l'homeòstasi de les proteïnes és important durant l'envelliment ha donat lloc a la creació de Proteòstasi Therapeutics, que té com a objectiu desenvolupar fàrmacs que controlin l'homeòstasi de les proteïnes del cos, que podrien donar lloc a teràpies contra trastorns genètics i degeneratius incloses diverses malalties relacionades amb l'edat.puritans vitamina cA més, Retrotope se centra en el desenvolupament de fàrmacs per a la restauració de la salut mitocondrial. El seu primer producte candidat, RTO01, s'està provant clínicament a l'atàxia de Friedreich. Mentrestant, Cohbar té plans per a assaigs de fase el 2018 per a un anàleg del pèptid mitocondrial MOTS-c, que es va demostrar que prevé la resistència a la insulina depenent de l'edat en ratolins [31]. Finalment, la majoria dels esforços esmentats fins ara es basen en descobriments en organismes models, i els fàrmacs dirigits a gens associats a la longevitat humana també són prometedors [1]. Per exemple, Androcyte se centra en supercentenaris: individus de més de 110 anys d'edat amb l'esperança d'identificar determinants únics d'aquests valors atípics de la longevitat humana que després es poden dirigir farmacològicament.

Aquest article està extret de Trends in Biotechnology, 2 de novembre017, vol. 35, núm. 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 Els autors. Publicat per Elsevier Ltd. Aquest és un article d'accés obert sota la llicència CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).