Noves estratègies en nefrologia: què esperar del futur? Ⅱ

Biomarcadors d'ARN

Els microARN (miRNA) són molècules estables i hi ha diversos exemples del seu ús potencial en el context delesió renal, inclosa la induïda per drogueslesió renal(DIKI) [56]. Un programa de laboratori creuat per identificar patrons de miRNA urinaris associats amb biomarcadors caracteritzats per cèl·lules o causes específiques de DIKI del glomerular, túbul proximal, extremitat ascendent gruixuda (TAL) del bucle de Henle o lesió del conducte col·lector (CD) en rates exposant a toxines específiques de la cèl·lula i confirmant la ubicació de l'augment de l'expressió mitjançant la microdissecció de captura làser de segments de nefrona [56]. El miR-192-5p urinari es va identificar com a potencialment específic del túbul proximal. MiR-221-3p, miR-222-3p i miR{-210-3p urinaris van augmentar després de l'exposició a les toxines TAL, i miR{-23a{-3p després de la toxina del podòcit doxorubicina. Així, els panells de miRNA urinaris de diferents regions de nefrona poden contribuir a explorar el potencial DIKI de nous fàrmacs [56]. ADN lliure de cèl·lules Els mètodes d'ADN lliure de cèl·lules s'han utilitzat cada cop més, juntament amb altres mètodes, especialment en l'àmbit de l'hematologia i l'oncologia per detectar tumors malignes i avaluar recidives. De la mateixa manera, tenen el potencial d'utilitzar-se en la detecció de carcinoma de cèl·lules renals [57]. Encara que és massa aviat per extreure conclusions, hi ha possibilitats que l'ADN lliure de cèl·lules s'utilitzi en la detecció del rebuig agut enreceptors de trasplantament de ronyó[58, 59]. A més, es van associar nivells elevats d'ADN lliure de cèl·lules amb resultats adversos en un estudi de 131 pacients amb ERC no en diàlisi i en un altre estudi realitzat en 289 pacients en hemodiàlisi [60, 61]. A més, l'ADN lliure de cèl·lules es va associar amb AKI després de la cirurgia cardíaca o en pacients amb síndrome cardiorenal tipus 1 [62, 63]. No obstant això, aquestes dades s'han de validar en estudis clínics multicèntrics a gran escala que abordin el benefici afegit en la gestió del pacient d'avaluar l'ADN lliure de cèl·lules.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE A HERBES PER AL TRACTAMENT DE L'ERC

NOVES ALTERNATIVES TERAPÈUTICS

Les noves alternatives terapèutiques per a l'ESRD inclouen el portàtilronyons artificials, xenotrasplantament, teràpia basada en cèl·lules mare i ronyons bioenginyers i bioartificials. Cal destacar que un dels principals objectius d'aquests nous enfocaments terapèutics hauria de ser mantenir els pacients a casa i evitar els centres de diàlisi. A més, els nous medicaments per prevenir la progressió de la CKD o tractar les complicacions de la CKD es troben en etapes avançades de desenvolupament clínic o ja s'han aprovat per a ús clínic en alguns països (Fig. 3).

L'objectiu principal per al desenvolupament de nous marcadors terapèutics és crear un marc temporal per a un tractament més precoç amb una possible inversió de la malaltia o prevenció de la progressió de la malaltia. Tot i que les alternatives terapèutiques actuals són majoritàriament poc beneficioses en aquest sentit, s'han desenvolupat i provat noves modalitats terapèutiques juntament amb les modalitats diagnòstiques amb l'esperança d'assolir aquest objectiu.

Ronyons artificials portàtils

L'hemodiàlisi existent és un tractament imperfecte. És socialment molest per al pacient, i fa que es dediqui diversos dies a la setmana per sotmetre's a un tractament llarg amb equips voluminosos que requereixen un subministrament important d'aigua i electricitat. A més, com que només es produeix 3 dies a la setmana, en el millor dels casos és una aproximació molt imperfecta de la contínuafuncionament normal dels ronyons[64]. Per tant, les modalitats d'hemodiàlisi actuals no es poden considerar tècniques verdes i s'associen amb resultats desagradables [6].

El ronyó artificial wearable (WAK) és un enfocament innovador de la teràpia de reemplaçament renal que té com a objectiu millorar la qualitat de vida d'un pacient permetent la mobilitat i l'eliminació contínua de toxines sense acumulació durant els períodes interdiàlisis, amb una millor estabilitat hemodinàmica, similar als ronyons sans. Els requisits mínims per al sistema de diàlisi d'un WAK són sistemes de bombeig, un sistema de regeneració de diàlisi, una membrana de diàlisi, bateries i un sistema de control del pacient [65]. L'esforç inicial per a la deambulació durant les sessions d'hemodiàlisi va consistir en un sistema WAK que permetia la deambulació fins a un terç de la sessió de diàlisi [66]. No obstant això, no tenia prou sorbent per al tractament a temps complet i els pacients havien d'estar connectats a un dispositiu d'hemodiàlisi clàssic durant almenys dos terços de la durada de la sessió. A continuació, es va desenvolupar un altre sistema WAK que tenia mini cartutxos que contenien sorbent en lloc de requerir grans quantitats de dialitzat; tanmateix, aquest sistema estava limitat pel requisit de canviar els mini cartutxos quatre vegades al dia i per l'alt risc d'infecció a causa de derivacions/fístules arteriovenoses transcutànies [67]. Alguns altres dissenys de WAK al llarg dels anys no es van sotmetre a assaigs clínics [66, 68, 69]. Els models actuals de WAK pesen menys de 5 kg i disposen de petites bateries de llarga durada que eviten la necessitat de connexió elèctrica contínua, membranes de permeabilitat millorades i materials de filtració avançats que permeten la reutilització de solucions de diàlisi sense necessitat de grans quantitats d'aigua com en l'hemodiàlisi convencional [70] . Entre els cinc models WAK diferents actualment en desenvolupament, tres es basen en la diàlisi peritoneal, un en l'hemodiàlisi i un altre és un model combinat [71, 72].

Figura 3: Noves alternatives terapèutiques en nefrologia. G-CSF: factor estimulant de colònies de granulòcits. signe més: avantatges; signe menys: inconvenients/limitacions (indicat en color vermell).

Només s'ha realitzat un únic assaig clínic humà (prospectiu, no aleatoritzat) amb 10 subjectes amb una durada de 24 h sobre l'eficiència i els efectes adversos de WAK [73]. No es van observar esdeveniments adversos greus com la inestabilitat hemodinàmica i es va aconseguir l'eliminació general de toxines, però l'assaig es va finalitzar a causa del desenvolupament de quantitats excessives de bombolles d'aire de diòxid de carboni. Les taxes d'ultrafiltració objectiu es van aconseguir amb un flux sanguini mitjà de 42 ± 24 ml/min i un flux mitjà de diàlisi de 43 ± 20 ml/min. A més, la satisfacció amb el tractament autoinformada i la qualitat de vida relacionada amb el tractament van ser més altes que les de les sessions d'hemodiàlisi tradicionals. Les principals limitacions, a més de les bombolles de diòxid de carboni, van ser les variacions considerables en els fluxos de sang i de diàlisi i en l'eliminació de toxines. A més, un estudi pilot amb vuit pacients va demostrar resultats similars [74]. Es van aconseguir taxes d'ultrafiltració dirigides amb un flux sanguini mitjà de 58,6 ± 11,7 ml/min i un flux mitjà de diàlisi de 47,1 ± 7,8 ml/min sense efectes adversos hemodinàmics significatius. Dos pacients van experimentar coagulació a l'accés vascular malgrat l'ús d'heparina similar a les sessions d'hemodiàlisi. En resum, els sistemes WAK són prometedors, però la seva qualitat s'hauria de millorar i confirmar en estudis més llargs i a gran escala.

Xenotrasplantament: un concepte antic revisitat

El xenotrasplantament es va postular per primera vegada l'any 1667. Tanmateix, els assaigs clínics de principis del segle XX es van veure afectats per un èxit limitat a causa de les altes taxes de rebuig, complicacions trombòtiques i infecció [75–77]. Tenint en compte les llistes d'espera cada vegada més grans per al trasplantament de ronyó, que ara superen 100 000 pacients en comparació amb un nombre molt menor (∼{35 000) de pacients anualstrasplantaments de ronyórealitzat als EUA, el concepte de xenotrasplantament ha tornat a guanyar l'atenció clínica i de recerca [78]. CRISPR/Cas9 i els avenços en el camp de la bioenginyeria han permès xenotrasplantaments a través d'espècies no humanes amb més èxit i menors taxes de complicacions [79]. Els porcs són l'opció habitual com a font de ronyons a causa del seu curt període de maduració, baix risc de xenozoonosi, avenços en estudis de bioenginyeria i fisiologia relativa i semblança de mida amb els humans. Dos informes clínics del 2022 han estat prometedors [80, 81]. En un pacient amb mort cerebral, els dos ronyons van ser trasplantats de porcs amb 10 modificacions genètiques destinades a prevenir el rebuig. Malgrat la manca de rebuig hiperagut i la producció d'orina estable durant 72 h fins a la finalització de l'assaig, els ronyons trasplantats no van poder excretar creatinina a nivells fisiològics i l'examen histològic va revelar proves de microangiopatia trombòtica sense evidència de rebuig cel·lular o deposició d'anticossos o proteïnes del complement [80]. En dos casos més de trasplantaments de ronyó de porc a humà modificats genèticament, la GFR va millorar significativament pocs minuts després del trasplantament [81]. Les biòpsies renals realitzades a les 6a, 24a, 48a i 54a hores després del trasplantament no van revelar cap signe de reacció de rebuig hiperaguda o mediada per anticossos. Tanmateix, el període de seguiment es va limitar a 54 h [81]. En general, aquests casos indiquen que la prevenció del rebuig hiperagut mediat per anticossos és factible. Tanmateix, la mort recent del receptor del primer trasplantament cardíac de porcs modificats genèticament, probablement d'un virus porcí i després de l'èxit aparent inicial del procediment, afegeix una nota de precaució a les limitacions actuals de la nostra comprensió del procediment. i les seves complicacions.

Una estratègia alternativa implicaria la generació d'òrgans humans en animals la mida dels òrgans, l'anatomia i la fisiologia dels quals estan més properes a les humanes (p. ex. en porcs) [82]. Amb la demostració de la generació d'òrgans interespècies potencials amb l'ús de cèl·lules mare pluripotents xenògenes, com ho demostra Derivades de cèl·lules mare pluripotents de rata en ratolins amb discapacitat en l'organogènesi mitjançant el mètode de complementació de blastocists, s'ha qüestionat el paper potencial del xenotrasplantament per a subjectes humans sense cap estudi clínic o preclínic en aquest camp. En qualsevol cas, les qüestions ètiques que planteja el xenotrasplantament segueixen sent controvertides.

Teràpia basada en cèl·lules mare: un enfocament alternatiu en augment

Les teràpies basades en cèl·lules mare es van fer populars després del descobriment de cèl·lules mare pluripotents induïdes per Yamanaka i els seus col·legues el 2006 [83]. Les cèl·lules mare pluripotents tenen el potencial de diferenciar-se en gairebé tots els tipus de cèl·lules del cos i es deriven de cèl·lules somàtiques mitjançant la introducció de factors Yamanaka (quatre gens específics que codifiquen factors de transcripció, és a dir, Oct3/4, Klf4, Sox2 i Myc) [84] ]. Les teràpies basades en cèl·lules mare han anat augmentant en les últimes dècades. Les cèl·lules estromals multipotents són l'opció fins ara i es deriven de la medul·la òssia (BM-MSCs), líquid amniòtic (AFSCs), orina (USCs) o cordó umbilical (UC-MSCs) [85]. S'ha demostrat que les cèl·lules mare mesenquimals es diferencien en cèl·lules mesangials quan es cultiven amb cèl·lules mesangials lesionades in vitro [86]. Els principals mecanismes de la tijateràpia cel·lular en malalties renalsinclouen la regulació de l'autofàgia, propietats anti-apoptòtiques, senyalització paracrina i propietats antiinflamatòries. Les vesícules extracel·lulars secretades per les cèl·lules mare poden prevenir una alta calcificació vascular induïda per fòsfor en pacients amb CKD i poden prevenir la fibrosi i la CKD resultant en l'obstrucció ureteral unilateral mitjançant mecanismes paracrins [87, 88]. La teràpia amb cèl·lules mare protegeix de la nefrotoxicitat induïda pel cisplatí, l'IRA, la nefropatia diabètica i l'estrès oxidatiu mitjançant l'activació de l'autofàgia [89, 90]. Les propietats antiapoptòtiques i antiinflamatòries de les cèl·lules mare són beneficioses per al tractament de la rabdomiòlisi o l'IRA induïda per crom o adriamicina, la nefropatia diabètica, l'estenosi de l'artèria renal, la síndrome cardiorenal, la nefritis lúpica i l'IRA induïda per l'obesitat [91–100] . Encara queden pocs assaigs clínics per investigar la seguretat, l'eficiència i l'aplicabilitat de la teràpia amb cèl·lules mare en subjectes humans amb ERC, tot i que els resultats semblen prometedors, com ho demostra un assaig clínic controlat amb placebo realitzat en 200 pacients xinesos amb ERC i eGFR per sota de 60 ml/min. /1,73 m2 demostrant l'eficàcia de la teràpia amb cèl·lules mare mesenquimals derivades de la medul·la òssia com a infusió intravenosa en termes de creatinina sèrica, cistatina C i espècies reactives d'oxigen després de 8 setmanes de teràpia [101].

Els organoides renals es poden produir a partir de cèl·lules mare pluripotents. Els protocols eficients de bioenginyeria diferencien les cèl·lules mare pluripotents humanes en progenitors de nefrones multipotents i, amb sort, al final, en ronyons funcionals.Organoides renalsformats en aquest procediment s'organitzen en estructures semblants a nefrones i expressen marcadors per a podòcits, túbuls proximals, bucles de Henle i túbuls distals [102–104]. També es pot considerar que els organoides desenvolupen models de malaltia renal. De moment, no són capaços de madurar més enllà de l'etapa del segon trimestre. Finalment, els avenços en aquest camp estan orientats a contribuir a les teràpies de substitució renal en el futur.

Finalment,rejoveniment renals'han imaginat estratègies utilitzant factors Yamanaka in vivo (per exemple, mitjançant el cateterisme de l'artèria renal) o ex vivo (per exemple, per a ronyons de donants de trasplantaments més grans) [105].

Ronyons bioenginyers i bioartificials

El concepte de bioenginyeria d'un ronyó artificial s'ha estudiat durant almenys tres dècades [106]. El dispositiu d'assistència renal bio-artificial (RAD) era un sistema híbrid on un biorector multi-fibra que consistia en fibres buides sintètiques d'un cartutx d'hemofiltració d'alt flux combinat amb cèl·lules epitelials tubulars primàries porcines [107]. El RAD va dur a terme el transport actiu (reabsorció i secreció diferencial), així com funcions metabòliques i endocrines [108], i va millorar el rendiment de l'hemodiàlisi en gossos d'urémia aguda [109]. En dos assaigs clínics a la unitat de cures intensives, el RAD va mantenir la viabilitat, la durabilitat i la funcionalitat en l'entorn clínic i va realitzar activitat metabòlica i endocrinològica [108]. Tots els pacients tractats menys un van millorar entre 1 i 7 dies després de la teràpia i 6 dels 10 pacients van sobreviure els darrers 30 dies. Un pacient va morir en les 12 hores posteriors a la RAD a causa de la retirada voluntària del suport vital ventilatori i altres tres pacients van caducar a causa de complicacions de comorbiditats no relacionades amb la teràpia AKI o RAD. El tractament amb RAD va disminuir les proporcions del factor estimulant de colònies de granulòcits (G-CSF), interleucina (IL)-6, IL-10 i IL-6/IL{-10 [108]. Un segon estudi va comparar l'hemofiltració venovenosa contínua juntament amb RAD en 40 pacients versus la teràpia de reemplaçament renal contínua convencional (CRRT) només en 18 pacients, observant una taxa de mortalitat del 33% en el grup RAD i del 61% en el grup CRRT el dia 28. [110]. A més, la supervivència fins al dia 180 va ser significativament més alta en el grup RAD i el risc de mort era aproximadament el 50% del grup CRRT [110].

El RAD és l'únic dispositiu de ronyó bio-artificial provat en humans. Hi havia limitacions per al seu ús generalitzat per a malalties renals, com ara l'obtenció de cèl·lules, els temps i els costos de fabricació del dispositiu, els requisits d'emmagatzematge i els problemes relacionats amb la distribució [107]. El sistema de cèl·lules epitelials renals bioartificials (BRECS) és una tecnologia alternativa, basada en carboni recobert de niobi i policarbonat de criopreserva sembrat amb cèl·lules epitelials tubulars renals humanes derivades de cèl·lules progenitores adultes [111–113]. BRECS va mostrar resultats prometedors en un model de xoc sèptic porcí [113] i en un model d'ovella anèfrica [114]. Tanmateix, BRECS encara no s'ha provat en assaigs humans, però no hi ha publicacions des del 2017.

Els ronyons bioartificials implantables (iBKs) combinen experiències prèvies amb bioenginyeria RAD i nous desenvolupaments en tecnologia de miniaturització [115]. Similar als ronyons artificials que es poden portar, iBK és potencialment capaç de proporcionar diàlisi contínua durant tot el dia [116]. L'iBK es compon d'un filtre de sang mecànic fet amb una membrana de silici i un bioreactor que conté cèl·lules epitelials tubulars renals dissenyades que el converteixen en un dispositiu híbrid capaç d'augmentar l'eliminació de toxines amb una millor estabilitat cardiovascular i una millor qualitat de vida. El bioreactor és responsable de l'equilibri d'electròlits, així com de les funcions metabòliques i la membrana de silici proporciona una filtració semblant al glomèrul. La tinta està pensada per connectar-se a la circulació sistèmica del pacient permetent que els residus filtrats s'eliminin directament a la bufeta, eliminant així la necessitat de bombes elèctriques [116]. L'iBK es troba actualment en proves preclíniques. El cartutx de silici es va patentar sense bomba elèctrica ni anticoagulants fins a 1 mes en models canins [116, 117]. Un dels principals inconvenients d'iBK podria ser la durabilitat i la coagulació del filtre de sang, que requereix que els pacients es sotmetin a cirurgies freqüents per manipular o canviar el dispositiu. A més, les cèl·lules tubulars haurien de mantenir l'estabilitat i la viabilitat contra l'alta força de cisalla de la sang que es trobaria en l'ús clínic [115]. El ronyó artificial amb bioenginyeria, malgrat les seves limitacions i inconvenients, podria convertir-se en una alternativa potencial a la teràpia de substitució renal i al trasplantament.

Un organ-on-a-chip és una plataforma de cultiu de cèl·lules microfluídiques que imita les activitats, la mecànica i la fisiologia dels òrgans humans vius. El sistema de microfluídica ofereix un microentorn cel·lular fisiològic que permet un cultiu a llarg termini mantenint els fenotips cel·lulars [116]. La tecnologia organ-on-a-chip ha proporcionat el desenvolupament d'estructures tridimensionals (3D) més avançades a nivell d'òrgans in vitro i la incorporació de senyals dinàmics mecànics i químics [107]. S'ha utilitzat per replicar estructures tubulars o glomerulars. S'han utilitzat diversos models de glomèrul en xip i túbuls en xip per al modelatge de malalties, assajos de cribratge de fàrmacs i aplicacions de medicina regenerativa in vivo [116]. El glomerulus-on-a-xip modela la barrera de filtració glomerular, ja que es poden modular tant les forces físiques com els estímuls químics que influeixen en les funcions de les cèl·lules glomerulars [107]. Al túbul en un xip, les cèl·lules tubulars que es cultiven en un canal 3D representen el microentorn dels túbuls renals humans i les seves funcions de reabsorció i secreció [107].

La tecnologia basada en xips ha ajudat a realitzar experiments per entendre millor les funcions glomerulars i tubulars. Es necessiten estudis futurs per produir xips de nova generació que combinin elements glomerulars i tubulars per generar una nefrona funcional que incorpori tant filtració com reabsorció [116].

Una altra tecnologia de bioenginyeria té com a objectiu generar una bastida de ronyó sencer amb una geometria i una vasculatura 3D [118]. Després de la descel·lularització d'un ronyó recollit d'un pacient amb ERC, la recel·lularització de la bastida amb cèl·lules progenitores específiques del pacient podria donar lloc a la generació d'un nou òrgan trasplantable [118]. Les bastides derivades del ronyó s'obtenen mitjançant un procés anomenat "descel·lularització" en què els detergents i els enzims eliminen els components cel·lulars sense afectar la matriu extracel·lular (ECM) [107, 119, 120]. Aleshores, la recel·lularització de la matriu acel·lular del ronyó es realitza mitjançant diferents processos de sembra de cèl·lules [107]. Les bastides biològiques permeten l'intercanvi de senyals entre la matriu i les cèl·lules, donant lloc a la inducció de migració, proliferació i diferenciació [107]. Tanmateix, el nombre de cèl·lules donants és limitat i la funció adequada dels teixits/òrgans requereix avenços en la tecnologia de recel·lularització [107]. Per tant, la correcta repoblació i alineació de milers de milions de cèl·lules per a una funció renal adequada encara es troba en les seves primeres etapes de desenvolupament.

L'ús de cèl·lules epitelials en combinació amb cèl·lules endotelials o cèl·lules mare pluripotents que tenen el potencial de diferenciar-se en qualsevol altre tipus de cèl·lules ha donat els resultats més prometedors per a la recel·lularització renal [107]. Song et al. va informar que la infusió de cèl·lules endotelials venoses umbilicals humanes i cèl·lules renals neonatals de rata en una bastida de ronyó de rata va mostrar resultats prometedors [96]. Després de la descel·lularització de ronyons de rata, porc i humans mitjançant detergents, l'autor va sembrar bastides de ronyó de rata amb cèl·lules epitelials i endotelials i va perfondre aquestes construccions en un bioreactor d'òrgans sencers per regenerar el teixit funcional. Aquesta nova estructura va produir orina rudimentària tant in vitro com in vivo després del trasplantament a rates [121].

Tot i que Song et al. i diversos autors més [122, 123] han informat de troballes prometedores, la traducció de bastides derivades del ronyó a les clíniques encara requereix més avenços tecnològics, com ara millores en els mètodes de descel·lularització per evitar la interrupció de la matriu restant i estratègies per prevenir la resposta immunològica de l'hoste a la bastida descel·lularitzada [107].

Medicaments en augment

A més dels efectes renals i cardioprotectors dels inhibidors de SGLT2 i dels agonistes del receptor GLP1, recentment s'han aprovat nous fàrmacs o han donat resultats prometedors en assaigs clínics perprotecció renal(MRA no esteroïdals, antagonistes del receptor d'endotelina), tractament de les conseqüències de la CKD [estabilitzadors del factor induïble per la hipòxia (HIF)] o causes específiques d'ERC, com la voclosporina per a la nefritis lúpica (taula 1).

MRA no esteroïdal

La finerenona és un ARM selectiu no esteroide que ha sorgit com a medicament protector renal i cardiovascular en pacients amb malaltia renal diabètica amb inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (ACEi)/bloquejadors del receptor d'angiotensina (ARA) que també poden afegir protecció a l'oferta SGLT2. inhibidors [124]. Un assaig clínic doble cec amb un període de seguiment mitjà de 3,4 anys realitzat en 7437 subjectes amb diabetis mellitus tipus 2 i ERC amb eGFR de 25-90 ml/min/1,73 m2 i microalbuminúria demostra que la finerenona va millorar els resultats cardiovasculars, inclosa l'hospitalització. per a insuficiència cardíaca, infart de miocardi, ictus i mort per causa cardiovascular [125]. A més, el risc de progressió de la CKD s'ha reduït amb una enona més fina [126, 127]. Anàlisis posteriors van confirmar un impacte beneficiós de l'enona més fina sobre la proteinúria, la progressió de la CKD i els resultats cardiovasculars [128, 129]. De fet, la finerenona ha estat aprovada per la FDA dels EUA i l'Agència Europea de Medicaments (EMA) per al tractament de la CKD G3 i G4 amb albumínúria en diabetis tipus 2 en adults [130]. Tenint en compte el mecanisme d'acció de l'enona més fina, s'espera que el seu impacte beneficiós s'estengui més enllà de la malaltia renal diabètica a altres formes d'ERC. A més, altres MRA selectius no esteroides, com el paratenon (MT-3995), KBP{-5074 i AZD9977, s'estan sotmetent a assaigs clínics mentre que l'eplerenona (CS3150) està aprovada al Japó per al tractament de la hipertensió. 131]. Cal tenir en compte que, igual que amb altres agents que antagonitzen el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la hiperpotasèmia és un risc i s'ha de tenir en compte mentre s'utilitzen aquests medicaments.

Els inhibidors de l'aldosterona sintasa, principalment l'inhibidor de l'enzim de l'aldosterona sintasa o CYP11B2, s'han investigat pel seu paper potencial en el tractament de la insuficiència cardíaca, la hipertensió imalalties renals[132, 133]. S'ha demostrat que LCI699, el primer inhibidor de l'aldosterona sintasa (ASI) administrat per via oral, provoca una reducció de la concentració plasmàtica d'aldosterona juntament amb un augment de la concentració plasmàtica de renina i desoxicortisol [134]. A més, s'ha demostrat que és beneficiós en el tractament de la hipertensió primària. S'han observat efectes similars amb altres ASI com el fadrozol i el RO6836191 en assaigs clínics de fase 1 i 2 [135, 136]. Es requereixen futurs assaigs clínics aleatoris humans a gran escala per a una millor comprensió dels efectes clínics dels ASI i la possible integració a la pràctica clínica.

Antagonistes dels receptors d'endotelina

Els antagonistes del receptor d'endotelina (ERA) tenen aefecte protector del ronyósobre ERC i proteinúria, però es veuen afectats per la retenció de sodi i la sobrecàrrega de volum com a problemes de seguretat clau. Bosentan i atrasentan són fàrmacs antics de l'ERA que presenten algunsaccions protectores del ronyóen pacients amb ERC [137–139]. No obstant això, l'assaig pivot de fase 3 d'atrasentan permalaltia renal diabèticava acabar, i malgratprotecció renal, no va oferir la protecció cardiovascular associada a la inhibició de SGLT2 tot i que els pacients van ser seleccionats acuradament per minimitzar l'impacte advers de la retenció de sodi [139, 140]. Sparsentan és alhora un inhibidor del receptor d'endotelina A i un bloquejador del receptor d'angiotensina i va ser superior a l'irbesartan en la reducció de la proteinúria en pacients amb esclerosi glomerular segmentària focal, sense cap efecte advers significatiu [141]. Un assaig clínic sobre la nefropatia per immunoglobulina A està en curs (NCT03762850). Sitaxentan va reduir la proteinúria i la velocitat de l'ona de pols en comparació amb el placebo en pacients no diabètics amb proteinúria [142]. Un altre assaig clínic que investiga el zibotentan en pacients amb esclerodèrmia va demostrar efectes beneficiosos sobre la progressió de la malaltia renal [143]. Com que la principal preocupació per a l'ERA és la retenció de sodi, es pot plantejar la hipòtesi que la coadministració amb inhibidors de SGLT2 pot millorar el perfil de seguretat i potencialmentmillorar la protecció renal. De fet, està en curs un assaig clínic de fase 2 de zibottentan i dapagliflozina per al tractament de la ERC (Assaig ZENITH CKD) (NCT04724837). La retenció de sodi és un problema important a l'ERA, però, s'informa que els pacients amb aquests medicaments responen bé a la teràpia diürètica. És important entendre que la retenció de sodi i aigua observada amb ERA s'atribueix a l'efecte del bloqueig ERA-B i que els bloquejadors selectius d'ERA-A no són selectius als nivells màxims. [144, 145] Un bloqueig ERA-A més selectiu podria ser el futur i actualment s'està investigant.

Estabilitzadors HIF

Els inhibidors de la prolil hidroxilasa HIF, també anomenats estabilitzadors de HIF, són agents orals per tractar l'anèmia associada a la CKD. De fet, el seu principal avantatge respecte als anàlegs de l'eritropoietina (EPO) és la via d'administració oral en lloc de les injeccions subcutànias. Alguns d'ells estan en ús clínic a la Xina i el Japó, i el roxadustat va ser recentment aprovat per l'EMA. Tanmateix, la FDA va rebutjar recentment el roxadustat i el vadadustat per problemes de seguretat. Els estabilitzadors HIF no semblen preservar la funció renal i el seu historial de seguretat cardiovascular no ha estat concloent pel que fa als efectes de la pressió arterial i la hipertròfia cardíaca. Tot i que inicialment es va plantejar la hipòtesi que proporcionant nivells d'EPO més estables i més baixos, poden ser més segurs que els derivats actuals de l'EPO, la seguretat cardiovascular sembla dependre de la població que s'està estudiant i del tipus d'estabilitzador HIF que s'utilitza per raons encara no clares. Per tant, el roxadustat pot ser fins i tot més segur que els derivats de l'EPO en pacients sense diàlisi i en pacients amb diàlisi incident [ràtio de risc (interval de confiança del 95%) 0,79 (0,61, 1.0 2), 0,78 (0,62, 0,98) i 0,78 (0,57, 1,05) per a esdeveniments cardiovasculars adversos majors (MACE), MACE+ i mortalitat per totes les causes, respectivament] [146] mentre que els assaigs clínics de fase 3 més recents en pacients en diàlisi i no diàlisis aleatoritzats al tractament amb daprodustat o amb agents estimulants de l'eritropoesi (ESA) injectables van evidenciar una influència de la regió geogràfica pel que fa a la seguretat cardiovascular: daprodustat. era més segur que l'ESA a Europa occidental i Àsia [147, 148]. L'assaig de diàlisi va aleatoritzar 2964 pacients de diàlisi a tractament amb daprodustat o ESA injectable i va demostrar que el daprodustat no era inferior ni a la darbepoetina alfa ni a l'epoetina alfa des del punt de vista de l'eficàcia [147]. També s'han establert troballes similars al llarg de pocs altres assaigs clínics a gran escala [149-152]. En 3872 pacients amb ERC no sotmesos a diàlisi, un assaig clínic aleatori amb un seguiment mitjà d'1, 9 anys va demostrar que el daprodustat també no era inferior a la darbepoetina alfa per al tractament de l'anèmia sense cap canvi global en el risc d'esdeveniments cardiovasculars majors [148]. Aquesta troballa s'ha validat en un altre assaig clínic [153]. Els estabilitzadors HIF són agents nous que requereixen una investigació addicional amb estudis a gran escala que cobreixen diferents poblacions.

Voclosporina

Un assaig clínic aleatoritzat doble cec i controlat amb placebo de fase 3 va aleatorizar 357 subjectes amb nefritis lúpica activa de classe III-IV-V provada per biòpsia per rebre placebo o voclosporina, un nou inhibidor de la calcineurina, amb micofenolat mofetil (MMF) de fons i ràpidament. corticoides en dosis baixes. La voclosporina va proporcionar millors resultats renals, inclosa la proporció de proteïna d'orina a creatinina i eGFR sense efectes adversos addicionals [154]. Un altre assaig clínic va validar els resultats renals superiors (remissió renal completa) tant en dosis baixes com altes (23,7 mg o 39,5 mg, cadascuna dues vegades al dia, respectivament) amb voclosporina més MMF (2 g/dia) en comparació amb placebo més MMF, mentre que demostrant un risc més elevat d'esdeveniments adversos incloses morts [155]. Sorprenentment, es van observar més morts en els grups de dosis baixes que en els grups de placebo o dosis altes (11,2%, 1,1% i 2,3%, respectivament). La voclosporina es va convertir recentment en el primer medicament aprovat per la FDA amb una indicació per a la nefritis lúpica activa.

CONCLUSIÓ

En conclusió, és probable que múltiples avenços en diversos fronts de la lluita contra la malaltia renal donin com a resultat un diagnòstic i una intervenció més primerencs, augmentant les possibilitats d'èxit a llarg termini, modes de teràpia de substitució renal més sostenibles i amigables amb el pacient i noves intervencions per retardar. Progressió de la CKD i millora del maneig de les complicacions de la CKD. Fins al desenvolupament de nous models de diagnòstic i terapèutica, és fonamental definir i identificar els grups objectiu i els pacients d'aquests grups. Creiem que amb el desenvolupament i l'ús clínic de marcadors de diagnòstic, els pacients poden ser diagnosticats abans en el curs de la malaltia, potencialment en un estat reversible. A més, les noves alternatives terapèutiques tenen el potencial de frenar la progressió d'una determinada malaltia i reduir les complicacions de l'ERC i la necessitat de TRR o trasplantament de ronyó. No obstant això, es requereixen estudis clínics a gran escala amb resultats creïbles abans de l'ús clínic d'aquestes modalitats terapèutiques i diagnòstiques i és difícil determinar un calendari per a aquests desenvolupaments.

REFERÈNCIES

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.Un sol númeroper a la defensa i la comunicació a tot el món mésmés de 850 milions de persones tenen malalties renals.NefrolTrasplantament de marca2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNet al.Dades renals dels EUAInforme anual de dades del sistema 2020: epidemiologia del ronyómalaltia als Estats Units.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Met al.El Renal europeuAssociació – Associació Europea de Diàlisi i TrasplantamentInforme anual del registre (ERA-EDTA) 2015: un resum.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Tendències actuals en epidemiologia renal europea.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 anualinforme de dades: ronyó.Am J Trasplantament2021;21 Suplement 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ortiz A,et al.Asociación Información EnfermedadesRenals Genéticas (AIRG-E), pacients renals europeusFederació (EKPF) RICORS2040: la necessitat de col·laboracióinvestigació de la malaltia renal crònica.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.L'estat actualde diàlisi peritoneal.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112