Noves teràpies per a la síndrome d'Alport

RESUM

La síndrome d'Alport (SA) és una malaltia renal hereditària associada a proteinúria, hematúria i insuficiència renal progressiva. Es caracteritza per una membrana basal glomerular defectuosa causada per mutacions en els gens de col·lagen de tipus IV COL4A3/A4/A5 que donen lloc a cadenes de col·lagen de tipus IV defectuoses 3, 4 o 5, respectivament. La síndrome d'Alport té tres patrons diferents d'herència: lligat a l'X, autosòmic i digènic. En un estudi de la ERC d'etiologia desconeguda, les mutacions del gen de col·lagen de tipus IV van representar la majoria dels casos de glomerulopaties hereditàries, cosa que suggereix que la SA sovint no es reconeix. La història natural i el pronòstic dels pacients amb SA són variables i estan determinats per factors genètics i ambientals. Actualment, no existeixen teràpies preventives o curatives per a la SA. El tractament actual inclou l'ús d'inhibidors del sistema renina-angiotensina-aldosterona que frenen la progressió de la malaltia renal i prolonguen l'esperança de vida. En estudis retrospectius es va trobar que Ramipril retardava l'aparició de l'ESKD i recentment es va demostrar que és segur i eficaç en nens i adolescents, donant suport que l'inici precoç del bloqueig del sistema de renina angiotensina aldosterona (RAAS) és molt important. Els bloquejadors dels receptors de mineralocorticoides poden ser favorables per als pacients que desenvolupen "avanç d'aldosterona". Tot i que l'assaig DAPA-CKD suggereix un efecte beneficiós dels inhibidors de SGLT2 en la CKD d'origen no metabòlic, només un grapat de pacients tenien Alport en aquesta cohort i, per tant, no es poden extrapolar conclusions per al tractament de la SA amb inhibidors de SGLT2. Els avenços en la nostra comprensió de la patogènesi de la síndrome d'Alport han culminat amb el desenvolupament d'enfocaments terapèutics innovadors que s'estan investigant actualment. Proporcionarem una breu visió general de noves dianes terapèutiques per prevenir la progressió de la malaltia renal a la SA. La nostra revisió inclourà la bardoxolona metil, un activador oral de NRf2; lademirsen, una molècula anti-miRNA-21; espartana, receptor dual d'endotelina tipus A (ETAR) i inhibidor del receptor de l'angiotensina 1; atrasentan, inhibidor selectiu de l'ETAR oral; agents modificadors de lípids, inclosos els inductors del casset A1 (ABCA1) d'unió a l'ATP del transportador d'eflux de colesterol, inhibidors del receptor 1 del domini de la discoidina (DDR1) i agents bloquejadors de l'osteopontina; el fàrmac antipalúdic hidroxicloroquina; el fàrmac antiglucèmic metformina i l'anàleg actiu de la vitamina D paricalcitol. També es parlaran de les futures estratègies terapèutiques genòmiques com ara la teràpia de chaperones, l'edició del genoma i la teràpia amb cèl·lules mare.

PARAULES CLAU

Alport, malaltia d'Alport, nefritis d'Alport, nefritis hereditària d'Alport, COL4, col·lagen tipus IV, col·lagen 4, tractament.

Feu clic aquí per saber quins són els beneficis de Cistanche

INTRODUCCIÓ

La síndrome d'Alport (SA), també anomenada nefritis hereditària, és una malaltia glomerular progressiva hereditària que generalment s'associa amb pèrdua auditiva neurosensorial i anomalies oculars. Presenta anomalies estructurals i disfunció de la membrana basal glomerular (GBM) causada per mutacions genètiques que afecten les cadenes de col·lagen tipus IV 3/ 4/ 5 (1). El col·lagen tipus IV és essencial per a l'estabilitat del GBM i constitueix la majoria de la massa total de proteïnes GBM. Les cadenes de col·lagen de tipus IV d'1 a 6 són genèticament diferents i s'ajunten per formar 3 heterotrímers diferents: 1 1 2, 3 4 5 i 5 5 6 (2). A l'AS, les variants patògenes dels gens COL4A3 i COL4A4 (que es troben al cromosoma 2) i COL4A5 (que es troba al cromosoma X) produeixen cadenes de col·lagen 3, 4 o 5 de tipus IV defectuoses, respectivament, que dificulten el muntatge adequat del GBM (3, 4).

CLASSIFICACIÓ

El nou esquema de classificació classifica la SA en 3 tipus diferents en funció dels gens de col·lagen de tipus IV afectats implicats i el mode d'herència: SA lligada a X, autosòmica o digènica (taula 1).

Segons aquest sistema de classificació, no és necessari tenir antecedents familiars positius, manifestacions extrarenals o evidència de malaltia renal progressiva per fer un diagnòstic de SA. Les dones amb variants heterozigotes de COL4A5 es classifiquen com a que tenen SA en lloc de ser etiquetades com a "portadores" de la malaltia. Es considera que els pacients amb hematúria microscòpica aïllada i variants heterozigotes en COL4A3 o COL4A4 tenen síndrome d'Alport autosòmica dominant (ADAS), que elimina el diagnòstic de nefropatia de membrana basal fina (TBMN) (3). Cal reconèixer que aquest darrer punt és controvertit entre els experts en aquesta condició i no es tracta d'un acord universal (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0,5 g/g, antecedents familiars d'hematúria o malaltia renal; hipoacúsia neurosensorial amb hematúria; lenticonus, retinopatia de taques o aprimament temporal de la retina; glomerulosclerosi segmentària focal provada per biòpsia (FSGS) o síndrome nefròtica resistent als esteroides; lamel·lació GBM; malaltia renal crònica d'etiologia desconeguda amb hematúria i glomerulonefritis IgA familiar. També es recomana fer proves genètiques en familiars de primer grau de persones amb variants patògenes conegudes en els gens COL4A3-COL4A5 (6).

Cistanche tubulosa

PREVALÈNCIA

La prevalença de la síndrome d'Alport varia molt en diferents informes amb estimacions que van des d'un de cada 5000 fins a un de cada 53000 pacients amb malaltia renal. La síndrome d'Alport lligada a X (XLAS) és causada per mutacions del gen COL4A5 i representa entre el 70 i el 80 per cent dels pacients amb SA. La síndrome d'Alport autosòmica recessiva (ARAS) és causada per mutacions homozigotes o heterozigotes compostes en els gens COL4A3 i COL4A4 i representa aproximadament el 5% dels pacients amb SA. Un estudi recent va estimar la prevalença de variants patògenes previstes de COL4A3-COL4A5 en poblacions sense malaltia renal. Les variants patògenes previstes de COL4A5 es van trobar en una de cada 2.320 persones. Les variants predites de COL4A3 i COL4A4 patògens heterozigots van afectar un de cada 106 individus, d'acord amb la troballa de TBMN en biòpsies renals en donants sense malaltia renal coneguda. Les variants heterozigotes de compostos patògens previstes van aparèixer en una de cada 88 persones866 i les variants digèniques en almenys una de cada 44.793 persones. Tanmateix, aquestes freqüències poblacionals de variants patògenes de COL4A3-COL4A5 previstes s'han de modificar segons la penetració de la malaltia de les variants individuals (7).

La veritable prevalença de SA està probablement subestimada. Un estudi recent de la Universitat de Columbia que utilitza proves genètiques per avaluar casos de malaltia renal crònica d'etiologia desconeguda va demostrar que les nefropaties mendelianes representaven el 21 per cent dels casos. Les glomerulopaties monogèniques van ser les més freqüents i això va ser motivat principalment per mutacions en els gens del col·lagen IV que van representar gairebé un terç de totes les malalties renals hereditàries (8).

HISTÒRIA NATURAL I PRONÒSTIC

La SA abasta un espectre fenotípic divers amb una àmplia gamma de manifestacions clíniques. La lesió histològica renal típica en un pacient amb SA establerta es descriu a la microscòpia electrònica com un GBM d'aprimament i engrossiment irregular amb un aspecte lamel·lat que té un patró característic de "teixir cistella" (9). Quan una biòpsia renal realitzada a un pacient amb hematúria aïllada mostra exclusivament un GBM prim, s'ha proposat utilitzar els termes "hematúria familiar benigna" o "nefropatia de membrana basal fina". No obstant això, aquesta és una suposició errònia, ja que hi ha una creixent evidència que alguns d'aquests pacients tenen risc de desenvolupar una malaltia renal progressiva. En pacients amb SA, també es pot identificar un GBM prim i, per tant, aquesta troballa histològica no s'ha de considerar un trastorn a part. Un GBM prim per si mateix no és suficient per estimar el pronòstic en absència de dades clíniques, patològiques, genètiques i genètiques addicionals.

La probabilitat de progressió de la malaltia renal en pacients afectats amb SA és variable i està determinada principalment pel tipus de mutació gènica. Les supressions grans, les mutacions sense sentit i les petites mutacions que afecten els marcs de lectura que causen una proteïna funcional disminuïda o absent representen un alt risc de progressió a la malaltia renal terminal (ESKD) als 30 anys. El risc és menor amb les mutacions del lloc d'empalmament o sense sentit ( 10). A més, els factors ambientals poden contribuir a la progressió de la malaltia renal.

Els homes amb XLAS i tots els pacients amb ARAS solen desenvolupar característiques d'AS "clàssiques" que inclouen malaltia renal progressiva amb hematúria i proteinúria, sordesa neurosensorial i anomalies oculars (per exemple, lenticon o maculopatia). Encara que són menys reconeguts com a característica sindròmica típica, els aneurismes aòrtics sovint es reconeixen en homes amb XLAS (11).

En els casos de XLAS, el sexe és un factor pronòstic important pel que fa a la progressió de la CKD. Entre els homes no tractats amb XLAS, al voltant del 50 i el 90 per cent progressen a ESKD als 25 i 40 anys, respectivament. Les dones amb XLAS presenten un fenotip variable a causa del procés d'inactivació del cromosoma X. Entre les dones amb XLAS, al voltant del 12% assoleix l'ESKD abans dels 40 anys i aquesta proporció augmenta fins al 30% als 60 anys i al 40% als 80 anys (10). Els pacients amb ARAS progressen amb freqüència a ESKD als 40 anys, independentment del sexe (12).

Cistanche estandarditzada

Els pacients amb ADAS presenten una gran varietat de manifestacions que van des de malaltia asimptomàtica fins a malaltia renal limitada amb hematúria o proteinúria microscòpica i, en alguns casos, progressió a ESKD. El fenotip associat a una mutació heterozigota en COL4A3 o COL4A4 pot variar significativament fins i tot dins dels membres de la mateixa família, i aquesta variabilitat d'expressió és probable que sigui multifactorial. Aquesta penetració incompleta pot estar relacionada amb la presència de gens modificadors que milloren o agreugen els efectes de les mutacions del gen del col·lagen tipus IV i altres factors com la pressió arterial alta, la dieta alta en sodi, l'obesitat i el tabaquisme que poden contribuir de manera independent a la malaltia renal (3). , 13).

En pacients amb ADAS, el risc estimat d'ESKD és superior o igual al 20 per cent per a aquells amb factors de risc de progressió (proteinúria, FSGS, engrossiment i lamel·lació de GBM, pèrdua auditiva neurosensorial, modificadors genètics) i<1% in the absence of these risk factors (3).

El risc estimat de progressió a ESKD en pacients amb SA digènica és variable i depèn dels gens afectats: per a les mutacions COL4A3 i COL4A4 en trans que simulen l'herència autosòmica recessiva, el risc és de fins al 100 per cent; per a les mutacions COL4A3 i COL4A4 en cis que simulen l'herència autosòmica dominant, el risc és de fins a un 20 per cent i per als homes afectats amb mutacions en COL4A5 i COL4A3 i COL4A4 el risc és de fins al 100 per cent (3).

Les mutacions del gen de col·lagen de tipus IV també s'han associat amb FSGS i les proves genètiques s'han de considerar especialment en aquells pacients amb antecedents familiars positius de FSGS i una edat més jove a la presentació. Es van descobrir mutacions del gen de col·lagen de tipus IV en el 38% dels pacients amb FSGS familiar i el 3% amb FSGS esporàdics amb més de la meitat de les mutacions que apareixien a COL4A5. La presència d'hematúria, pèrdua auditiva i anormalitats de GBM poden indicar la possibilitat d'una mutació COL4 subjacent (14). En una cohort de 193 individus del registre GN de ​​Toronto amb FSGS predominantment esporàdics que es van sotmetre a seqüenciació de l'exoma sencer, la taxa de diagnòstic genètic va ser de l'11 per cent i d'aquests pacients, el 55 per cent tenien variants patògenes en els gens COL4 (A3/A4/A5) ( 15). Les persones amb FSGS provada per biòpsia que tenen variants patògenes en els gens de col·lagen tipus IV s'han de classificar com a pacients amb síndrome d'Alport. És important evitar l'ús de la teràpia immunosupressora en aquests pacients perquè això seria ineficaç i potencialment perjudicial. D'acord amb aquestes observacions, s'han d'obtenir proves genètiques en tots els pacients amb FSGS provada per biòpsia o síndrome nefròtica resistent als esteroides (6).

TRANSPLANTAMENT DE RENON

Els pacients amb síndrome d'Alport que progressen a ESKD són generalment excel·lents candidats per al trasplantament de ronyó. El trasplantament renal preventiu s'ha de dur a terme sempre que sigui possible. En pacients amb SA, les taxes de supervivència de l'empelt són iguals o millors en comparació amb les observades en pacients amb altres causes d'ESKD. Es recomana que els membres de la família que siguin heterozigots COL4A3 i COL4A4 no siguin considerats per a la donació de ronyó (6). Hi ha proves d'individus amb hematúria o variants patògenes heterozigotes de COL4A3 o COL4A4 que van actuar com a donants de ronyó que van desenvolupar un empitjorament de la funció renal o proteinúria amb el pas del temps (16–18). Tot i que el desenvolupament d'anticossos anti-GBM sense manifestació clínica és força comú, la nefritis anti-GBM posttrasplantament és una complicació inusual però possiblement catastròfica del trasplantament de ronyó en pacients amb SA (19).

TRACTAMENT

Actualment, no hi ha cap tractament curatiu per a la síndrome d'Alport. L'ús de la inhibició del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (RAASi) és l'estàndard d'atenció actual per frenar la progressió de la malaltia renal.

Càpsules de Cistanche

Inhibició RAAS

Gross i els seus col·legues van publicar el 2012 que l'ús d'inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (IECA) en una cohort de 174 pacients amb SA (principalment homes amb XLAS) es va associar amb un inici posterior de la teràpia de substitució renal i una esperança de vida més llarga en comparació amb una cohort de 109 familiars d'AS no tractats durant un seguiment mitjà de més de dues dècades. Aquest benefici va ser més gran en aquells pacients que van iniciar la teràpia en una fase anterior, especialment en aquells pacients que tenien hematúria o microalbuminúria aïllada en el moment de l'inici del tractament (20). Les dades del registre europeu d'Alport van mostrar que l'ús del bloqueig de RAAS en portadors heterozigots d'Alport s'associa amb una progressió més lenta de la malaltia renal. L'edat mitjana a l'inici de la teràpia va ser de 28 anys i el temps mitjà de teràpia va ser de 5,8 anys en aquesta anàlisi. L'inici de la teràpia de substitució renal (RRT) es va produir amb menys freqüència i significativament més tard en pacients que van ser tractats amb bloqueig del RAAS (21). Yamamura i els seus col·legues van examinar un grup de pacients masculins japonesos amb XLAS amb variants de COL4A5 provades i van demostrar que l'efecte protector renal del bloqueig del RAAS estava present independentment del tipus de variant del gen COL4A5 (truncant vs. no truncant) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >Disminució del 25% de la funció renal normal (CrCl), malaltia renal terminal (IV). Una relació de perillositat de 0,51 es tradueix en 5,4 nens que necessiten ser tractats amb ramipril durant 3 anys per prevenir una progressió de la malaltia en un nen (24).

Les noves recomanacions de pràctica clínica donen suport a l'inici més precoç de l'IECA en pacients afectats amb SA. La teràpia s'ha d'iniciar en el moment del diagnòstic en homes amb XLAS i tots els pacients amb ARAS si l'edat és superior o igual a 24 mesos. En dones amb XLAS i en homes i dones amb ADAS, la teràpia es pot iniciar a l'inici de la microalbuminúria (25).

Bloquejadors dels receptors de mineralocorticoides

Els nivells sèrics d'aldosterona es mantenen elevats en alguns pacients tractats amb IECA i/o ARA, un fenomen conegut com "avanç d'aldosterona" que s'ha correlacionat amb la hipertròfia ventricular esquerre i les taxes més altes d'albumínúria (26). Rubel i els seus col·legues van avaluar si l'ús concomitant d'espironolactona a sobre de ramipril en ratolins COL4 3 -/- oferia algun benefici addicional en comparació amb la monoteràpia amb ramipril. La teràpia dual va provocar una progressió més lenta de la malaltia renal i una disminució de la proteinúria i la fibrosi. Tanmateix, la supervivència no va canviar. Això es deu possiblement a la mort prematura per efectes secundaris de la teràpia dual com la hiperpotasèmia (27). Els efectes de l'espironolactona en subjectes humans s'estan avaluant en un assaig clínic observacional [NCT02378805] (28). Els resultats favorables observats de l'enona més fina bloquejant el receptor de mineralocorticoides no esteroides en retardar la progressió de la CKD en pacients amb malaltia renal diabètica (DKD) (29, 30) suggereixen la necessitat de provar la seva eficàcia en la CKD no diabètica.

INHIBIDORS-2 COTRANSPORTADORS SODI-GLUCOSA (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2, l'ús de dapagliflozina va ser ben tolerat i va provocar una reducció del 22% de la proteinúria en 12 setmanes (34).

En rates diabètiques, SGLT2i també va reduir l'acumulació cardíaca de lípids tòxics i la captació d'àcids grassos lliures (35). En pacients amb malaltia del fetge gras no alcohòlic i diabetis mellitus tipus 2 (DM2), l'ús de SGLT2i va reduir el greix hepàtic i va millorar els nivells d'ALT (36). Per tant, és concebible que l'efecte nefroprotector de SGLT2i també estigui mediat per la reducció de la lipotoxicitat renal, que hem trobat que és patogenètica en l'AS experimental (37). Tot i que l'assaig DAPA-CKD suggereix un efecte beneficiós dels inhibidors de SGLT2 en la ERC d'origen no metabòlic, el nombre de pacients amb síndrome d'Alport inclosos en aquesta cohort era baix i, per tant, no es poden extrapolar conclusions per a aquesta població en aquest moment. Tanmateix, s'hauria d'explorar l'eficàcia dels inhibidors de SGTL2 en el tractament de la SA (38).

Cistanche en pols

DISCUSSIÓ

La síndrome d'Alport és una malaltia renal hereditària freqüent per a la qual actualment no hi ha cap tractament curatiu disponible. El tractament convencional té com a objectiu frenar la progressió de la insuficiència renal mitjançant RAASi. Actualment, el desenvolupament de fàrmacs a la SA està en curs amb dianes de fàrmacs en diferents etapes de la malaltia. Els fàrmacs experimentals poden orientar la funció alterada del GBM o la interacció entre GBM amb podòcits i cèl·lules endotelials. Altres fàrmacs nous tenen com a objectiu la lesió de les cèl·lules tubulars o la inflamació i la fibrosi observades en les etapes últimes de la malaltia. Orientar les cadenes de col·lagen defectuoses al principi de la malaltia mitjançant la teràpia gènica podria ser l'enfocament terapèutic amb el potencial més alt per revertir aquest trastorn. Els avenços de la investigació en enfocaments terapèutics innovadors per a aquesta malaltia són emocionants i poden aportar esperança als milions de pacients afectats.

Com Cistanchis millora la funció renal

Els cistanches, també coneguts com a Rou Cong Rong en la medicina xinesa, són una espècie d'herba que s'ha utilitzat durant segles com a remei per a moltes dolències. Un dels beneficis més notables de Cistanches és la seva capacitat per millorar la funció renal.

En primer lloc, els cistanches contenen fitoquímics com l'equinacòsid i l'acteòsid que s'ha demostrat que tenen un efecte positiu sobre els ronyons. Aquests compostos posseeixen propietats antioxidants i antiinflamatòries que ajuden a reduir la inflamació i l'estrès oxidatiu als ronyons. Això ajuda a protegir les cèl·lules renals dels danys i millorar la funció renal.

En segon lloc, Cistanches també afavoreix el flux sanguini i la circulació als ronyons. Això és important perquè el flux sanguini adequat garanteix que els ronyons rebin els nutrients vitals i l'oxigen necessaris per al funcionament òptim. Quan es dificulta el flux sanguini renal, pot provocar malalties renals cròniques i altres afeccions que afecten els ronyons.

A més, els cistanches s'han utilitzat tradicionalment per tractar deficiències renals, com ara nivells baixos d'energia, micció freqüent i mal d'esquena. S'ha demostrat que aquesta herba tonifica els ronyons i proporciona l'aliment necessari per al bon funcionament.

En conclusió, Cistanches és un gran remei natural per millorar la funció renal. Amb les seves propietats antiinflamatòries i antioxidants, ajuda a protegir els ronyons i afavorir el flux sanguini adequat. És una herba segura i eficaç que qualsevol pot utilitzar per mantenir la salut dels seus ronyons.

REFERÈNCIES

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Classificació i gestió de la síndrome d'Alport. Kidney Med. (2020) 2:639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Miner JH. La membrana basal glomerular és una barrera a l'albúmina. Nat Rev Nephrol. (2013) 9:470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, et al. Síndrome d'Alport: una classificació unificada dels trastorns genètics del col·lagen iv 345: un document de posició del grup de treball de classificació de la síndrome d'alport. Ronyó Int. (2018) 93:1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP, et al. Les proves genètiques poden resoldre la confusió diagnòstica en la síndrome d'Alport. Clin Kidney J. (2014) 7:197–200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Hem de diagnosticar la síndrome d'Alport autosòmica dominant quan hi ha una Variant COL4A3 o COL4A4 heterozigota patògena? Kidney Int Rep. (2018) 3:1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et al. Directrius per a proves genètiques i gestió de la síndrome d'Alport. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. Genomics England Research Consortium. estimacions de prevalença de variants patògenes previstes de COL4A3-COL4A5 en una base de dades de seqüenciació de població i les seves implicacions per a la síndrome d'Alport. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273–90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Proves genètiques per a malaltia renal d'etiologia desconeguda. Ronyó Int. (2020) 98:590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. Atles AJKD de patologia renal: síndrome d'Alport. Am J Kidney Dis. (2016) 68:e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. Síndrome d'Alport lligat a X: història natural i correlacions genotip-fenotip en nenes i dones que pertanyen a 195 famílies: un estudi d'acció concertada sobre la síndrome d'Alport de la comunitat europea. J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Anormalitats aòrtiques en homes amb síndrome d'Alport. Trasplantament de Nephrol Dial. (2010) 25:3554–60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Pis H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. Mutacions i característiques de COL4A3/COL4A4 en individus amb síndrome d'Alport autosòmic recessiu. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1945–54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et al. Característiques clíniques i genètiques de la síndrome d'Alport autosòmica dominant: un estudi de cohort. Am J Kidney Dis. (2021) 78:560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, et al. Les mutacions de col·lagen (COL4A) són les mutacions més freqüents subjacents a la glomeruloesclerosi segmentària focal de l'adult. Trasplantament de Nephrol Dial. (2016) 31:961–70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et al. Integració de proves genètiques i patologia per al diagnòstic d'adults amb FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213–23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. L'anàlisi genètica retrospectiva il·lustra l'espectre de la síndrome d'Alport autosòmica en un cas de trasplantament de ronyó de donant viu. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Trasplantament de ronyó de donant viu de familiars amb anomalies urinàries lleus a la síndrome d'Alport: risc, benefici i resultat a llarg termini. Trasplantament de Nephrol Dial. (2009) 24:1626–30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et al. El resultat a mig termini del trasplantament de ronyó de donants amb nefropatia de membrana basal prima. Trasplantament. (2018) 102:e180–e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Trasplantament renal en pacients amb síndrome d'Alport: selecció del pacient, resultats i avaluació del donant. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267–270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. La inhibició precoç de l'enzim convertidor d'angiotensina en la síndrome d'Alport retarda la insuficiència renal i millora l'esperança de vida. Ronyó Int. (2012) 81:494– 501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Incidència de la insuficiència renal i la nefroprotecció per inhibició del RAAS en portadors heterozigots de mutacions d'Alport cromosòmiques X i autosòmiques recessives. Ronyó Int. (2012) 81:779–83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et al. Les correlacions genotip-fenotip influeixen en la resposta als fàrmacs dirigits a l'angiotensina en pacients japonesos amb síndrome d'Alport lligat a X masculins. Ronyó Int. (2020) 98:1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Medicaments antihipertensius en nens i adolescents. Món J Cardiol. (2014) 6:234–44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. Un assaig de fase 3 multicèntric, aleatoritzat, controlat amb placebo i doble cec amb comparació de braç obert indica la seguretat i l'eficàcia de la teràpia nefroprotectora amb ramipril en nens amb síndrome d'Alport. Ronyó Int. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Recomanacions de pràctica clínica per al diagnòstic i la gestió de la síndrome d'Alport en nens, adolescents i adults joves: una actualització per a (2020). Pediatr Nefrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. La incidència i les implicacions de l'avenç de l'aldosterona. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Efectes organoprotectors de l'espironolactona a la part superior de la teràpia amb ramipril en un model de ratolí per a la síndrome d'Alport. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. Registre Europeu de Teràpies Alport. Iniciativa europea per retardar la insuficiència renal en la síndrome d'Alport. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina (2015). Disponible en línia a: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, et al. Efecte de la finerenona sobre els resultats de la malaltia renal crònica en la diabetis tipus 2. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Esdeveniments cardiovasculars amb finerenona en la malaltia renal i la diabetis tipus 2. N Engl J Med. (2021) 385:2252–63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. Els mecanismes i el potencial terapèutic dels inhibidors de SGLT2 en la diabetis mellitus. Annu Rev Med. (2015) 66:255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozina i resultats renals en diabetis tipus 2 i nefropatia. N Engl J Med. (2019) 380:2295–306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin en pacients amb malaltia renal crònica. N Engl J Med. (2020). 383:1436–46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q, et al. Eficàcia i seguretat de la dapagliflozina en nens amb malaltia renal proteïnúrica hereditària: un estudi pilot. Kidney Int Rep. (2021) 7:638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragó-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. L'empagliflozina redueix els nivells de CD36 i lípids cardiotòxics alhora que millora l'autofàgia en el cor de les rates grasses diabétiques de Zucker. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS, et al. Efecte de l'empagliflozina sobre el greix hepàtic en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia hepàtica grasa no alcohòlica: un assaig controlat aleatoritzat (E-LIFT Trial). Atenció a la diabetis. (2018) 41:1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et al. Els compostos dirigits a OSBPL7 augmenten l'eflux de colesterol depenent d'ABCA1-preservant la funció renal en dos models de malaltia renal. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. Inhibidors de SGLT2: un tractament potencial per a la síndrome d'Alport. Clin Sci (Londres). (2020) 134:379–88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Noves opcions terapèutiques per a la síndrome d'Alport. Trasplantament de Nephrol Dial. (2019) 34:1272–9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Dissecció de la conversa molecular entre les vies de resposta Nrf2 i NF-κB. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621–6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 suprimeix la resposta inflamatòria dels macròfags bloquejant la transcripció de citocines proinflamatòries. Nat Commun. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Rols de NF-kappaB en salut i malaltia: mecanismes i potencial terapèutic. Clin Sci (Londres). (2009) 116:451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, inflamació i malaltia metabòlica. Metab cel·lular. (2011) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Bardoxolona metil i funció renal en ERC amb diabetis tipus 2. N Engl J Med. (2011) 365:327–36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolona metil en diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica en etapa 4. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et al. Disseny de l'estudi i característiques inicials de l'assaig cardinal: un estudi de fase 3 de la bardoxolona metil en pacients amb síndrome d'Alport. Sóc J Nephrol. (2021) 52:180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. MicroRNA therapeutics: Discovering new targets and development specific therapy. Perspectiva Clin Res. (2016) 7:68–74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. Terapèutica de microARN: cap a una nova era per a la gestió del càncer i altres malalties. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16:203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S, et al. Els oligonucleòtids anti-microARN-21 eviten la progressió de la nefropatia d'Alport estimulant les vies metabòliques. J Clin Invest. (2015) 125:141–56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y, et al. Expressió desregulada de microARN-21 i gens relacionats amb la malaltia en pacients humans i un model de ratolí de la síndrome d'Alport. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Estudi de Lademirsen (SAR339375) en pacients amb síndrome d'Alport (HERA). Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina (2016). Disponible en línia a: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (consultat el 10 de febrer de 2022).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. L'espartan bloquejador dual ETAR/ATR1 retarda la malaltia renal, millora la vida útil i atenua la pèrdua auditiva dels ratolins Alport: comparació amb el losartan. Trasplantament de diàlisi de Nefrol. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Estudi del tractament amb Sparsentan en Pediatria amb Malalties Glomerulars Proteinúriques. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina (2021). Disponible en línia a: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (consultat el 7 de març de 2022).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et al. DUET: Un estudi de fase 2 que avalua l'eficàcia de la seguretat d'espartan en pacients amb FSGS. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Disseny de l'estudi de l'estudi Fase 3 Sparsentan vs Irbesartan (DUPLEX) en pacients amb glomerulosclerosi segmentària focal. Kidney Int Rep. (2020) 5:494– 502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. L'antagonista de l'endotelina atrasentan redueix l'albuminúria residual en pacients amb nefropatia diabètica tipus 2. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083– 93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Atrasentan i esdeveniments renals en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica (SONAR): un assaig doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo. Lanceta. (2019) 393:1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentà en pacients amb malalties glomerulars proteïnúriques. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina (2020). Disponible en línia a: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Hipercolesterolèmia familiar i risc de malaltia arterial perifèrica i malaltia renal crònica. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103:4491–500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Metabolisme de lípids renals alterat i acumulació de lípids renals en la nefropatia diabètica humana. J Lipid Res. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. La ciclodextrina protegeix els podòcits en la malaltia renal diabètica. Diabetis. (2013) 62:3817–27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. El TNF local causa una lesió dels podòcits mediada pel colesterol depenent de NFATc1-. J Clin Invest. (2016) 126:3336–50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Regulació del metabolisme lipídic renal, acumulació de lípids i glomeruloesclerosi en ratolins FVBdb/db amb diabetis tipus 2. Diabetis. (2005) 54:2328– 35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et al. L'oxidació defectuosa d'àcids grassos a les cèl·lules epitelials tubulars renals té un paper clau en el desenvolupament de la fibrosi renal. Nat Med. (2015) 21:37–46. fer: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Ús d'agent modificador de lípids per al tractament de malalties glomerulars. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Podocyte lipotoxicity in CKD. Ronyó. (2021) 2:755–62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Biologia lipídica del podòcit: noves perspectives ofereixen noves oportunitats. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379– 88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Homeòstasi lipídica, lipotoxicitat i síndrome metabòlica. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et al. L'activació del receptor 1 del domini de la discoidina enllaça la matriu extracel·lular amb la lipotoxicitat dels podòcits en la síndrome d'Alport. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. La hidroxipropil- -ciclodextrina protegeix de la malaltia renal en la síndrome d'Alport experimental i la glomeruloesclerosi segmentària focal. Ronyó Int. (2018) 94:1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. L'esterol-O-aciltransferasa-1 té un paper en les malalties renals associades a la diabetis i la síndrome d'Alport. Ronyó Int. (2020) 98:1275–85. fer: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Metabolisme, energia i biologia lipídica al podòcit: lesió glomerular mediada pel colesterol cel·lular. Endocrinol frontal. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Crosstalk between lipid and mitocondria in diabetic kidney disease. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et al. La deficiència d'osteopontina millora la patologia d'Alpor evitant dèficits metabòlics tubulars. JCI Insight. (2018) 3:e94818. fer: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. La deficiència del casset A1 de ATP-bindina causa una disfunció mitocondrial impulsada per cardiolipina als podòcits. J Clin Invest. (2019) 129:3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) Grup de treball CKD. Guia de pràctica clínica de KDIGO per a la gestió dels lípids en la malaltia renal crònica. Kidney Inter Suppl. (2013) 3:271–9. Disponible en línia a: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Efecte de diferents tipus d'estatines sobre la disminució de la funció renal i la proteinúria: una metaanàlisi de xarxa. Ciència Rep. (2019) 9:16632. doi: 10.1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Efecte nefroprotector de l'inhibidor de la HMG-CoA-reductasa cerivastatina en un model de ratolí de fibrosi renal progressiva en la síndrome d'Alport. Trasplantament de Nephrol Dial. (2007) 22:1062–9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Ciclodextrines i hipoacúsia iatrogènica: nous fàrmacs amb risc significatiu. Neurosci de cèl·lules frontals. (2017) 11:355. fer: 10.3389/fence.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et al. La teràpia preventiva amb ramipril retarda la insuficiència renal i redueix la fibrosi renal en els ratolins col·loquials3-CO4A amb síndrome d'Alport. Ronyó Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et al. El potencial antifibròtic i nefroprotector de l'inhibidor de l'ACE versus l'antagonista AT1 en un model murí de fibrosi renal. Trasplantament de Nephrol Dial. (2004) 19:1716–23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J, et al. La pèrdua del receptor de col·lagen DDR1 retarda la fibrosi renal en la malaltia hereditària de col·lagen tipus IV. Matrix Biol. (2010) 29:346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. L'inhibidor ddr1 derivat de la biblioteca codificat per ADN prevé la fibrosi i la pèrdua de funció renal en un model de ratolí genètic de la síndrome d'Alportt. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontina. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279–303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. L'aptàmer d'ARN d'osteopontina pot prevenir i revertir la insuficiència cardíaca induïda per la sobrecàrrega de pressió. Cardiovasc Res. (2017) 113:633–43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. El paper de l'osteopontina en el desenvolupament de l'albuminúria. J Am Soc Nephrol. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Mecanismes d'acció de la hidroxicloroquina i la cloroquina: implicacions per a la reumatologia. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16:155–66. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN, et al. Efectes de la hidroxicloroquina sobre la proteinúria en la nefropatia IgA: un assaig controlat aleatoritzat. Am J Kidney Dis. (2019) 74:15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ, et al. Comparació dels efectes de la hidroxicloroquina i el tractament amb corticoides o proteinúria en la nefropatia IgA: un estudi de casos i controls. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

90. Estudi de la hidroxicloroquina en pacients amb síndrome d'Alport lligat a X a la Xina (CHXLAS). Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina (2021). Disponible en línia a: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. La metformina millora la gravetat de la síndrome d'Alport experimental. Ciència Rep. (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Supervivència de pacients sotmesos a hemodiàlisi amb paricalcitol o calcitriol. N Engl J Med. (2003) 349:446–56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et al. Inhibició diferencial de l'expressió d'ARNm de renina per paricalcitol i calcitriol en ratolins C57/BL6. Nefrona Physiol. (2007) 106:p76– 81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Efectes antifibròtics i nefroprotectors del paricalcitol enfront del calcitriol a la teràpia amb inhibidors de l'ACE en el model de ratolí knockout COL4A3 per a la fibrosi renal progressiva. Trasplantament de Nephrol Dial. (2014) 29:1012–9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Tractament de la malaltia de Fabry amb la chaperona farmacològica migalastat. N Engl J Med. (2016) 375:545–55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Correlació genotip-fenotip en la síndrome d'Alport lligada a X. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876–83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et al. Síndrome d'Alportt lligat a l'X i autosòmica recessiva: característiques de variants patògenes i més correlacions genotip-fenotip. PLoS One. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. Correlacions genotip-fenotip i efectes nefroprotectors de la inhibició del RAAS en pacients amb síndrome d'Alport autosòmica recessiva. Pediatr Nefrol. (2021) 36:2719–30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et al. La chaperona química, PBAa, redueix l'estrès i l'autofàgia i augmenta l'expressió de col·lagen iv 5 en fibroblasts de cultiu d'homes amb síndrome d'Alportt lligada a X i mutacions sense sentit. Kidney Int Rep. (2017) 2:739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y, et al. 4- L'àcid fenilbutíric sòdic té eficàcia i efecte contraindicatiu en el tractament de la malaltia Col4a1. Hum Mol Genet. (2019) 28:628– 38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Aplicacions o tecnologia d'edició del genoma en la teràpia dirigida de malalties humanes: mecanismes, avenços, i perspectives. Transducte de senyal objectiu Ther. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-a

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Edició terapèutica del genoma: perspectives i reptes. Nat Med. (2015) 21:121–31. fer: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Enfocament de lliurament de terapèutiques CRISPR/Cas9 in vivo: avenços i reptes. Expert Opin Drug Deliv. (2018) 15:905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Bases genètiques dels trastorns del col·lagen de tipus IV del ronyó. CJASN. (2021) 16:1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Tecnologia d'edició de gens de precisió i aplicacions en nefrologia. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:663–77. doi: 10.1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Noves fronteres per curar la síndrome d'Alport: edició de gens COL4A3 i COL4A5 en cèl·lules del llinatge de podòcits. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10.1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Viabilitat de reparar defectes de la membrana basal glomerular en la síndrome d'Alport. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687– 92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. L'expressió de col·lagen tipus IV- 3 específica de cèl·lules endotelials no rescata la síndrome d'Alport en ratolins Col4a3-/-. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316:F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Transferència mediada per adenovirus del cDN de la cadena alfa5 de col·lagen tipus IV al ronyó de porc in vivo: deposició de la proteïna a la membrana basal glomerular. Gene Ther. (2001) 8:882–90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. L'ARN-Seq d'una cèl·lula revela la dinàmica del llinatge i del cromosoma x en embrions humans preimplantacions. Cèl·lula. (2016) 167:285. Erràtica per a: Cèl·lula. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Cèl·lules mare pluripotents induïdes sense integració derivades d'un pacient amb síndrome d'Alport autosòmica recessiva (ARAS). Res de cèl·lules mare. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Les cèl·lules mare derivades de la medul·la òssia reparen els defectes de col·lagen de la membrana del soterrani i la malaltia renal genètica inversa. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Cèl·lules mare coriòniques humanes: diferenciació de podòcits i potencial per al tractament de la síndrome d'Alport. Cèl·lules mare Dev. (2016) 25:395– 404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Les cèl·lules mare mesenquimals multipotents redueixen la fibrosi intersticial però no retarden la progressió de la malaltia renal crònica en ratolins amb deficiència de col·lagen4A3-. Ronyó Int. (2006) 70:121–9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chávez 1, Juanly Rodríguez 1, Yelena Drexler 1 i Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nefrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Estats Units,

2 Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center, Universitat de Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Estats Units