Sobre l'evolució de la senescència cel·lular
Apr 24, 2023
Resum
La idea quecèl·lules senescentsestan implicats de manera causal en l'envelliment ha obtingut un fort suport de les troballes que ell'eliminació d'aquestes cèl·lules alleuja moltes malalties relacionades amb l'edatiallarga la vida útil dels ratolins. Tot i que continuen els esforços per fer un ús terapèutic d'aquests descobriments, és important preguntar-se quines forces evolutives podrien haver estat darrere de l'aparició de la senescència cel·lular, per entendre millor la biologia que podríem intentar alterar. La senescència cel·lular sovint es considera com unaanticancerígens mecanismeja que limita el potencial de divisió de les cèl·lules. No obstant això, molts estudis han demostrat que sovint les cèl·lules senescents també ho tenenpropietats cancerígenes. Això és difícil de conciliar amb la simple idea d'unmecanisme anticancerígen. A més, altres estudis han demostrat que la senescència cel·lular està implicada en la curació de ferides i la reparació de teixits. Aquí, ajuntem aquestes troballes i idees i discutim la possibilitat que aquestes funcions puguin ser la raó principal de l'evolució de la senescència cel·lular. A més, discutim la idea quees poden acumular cèl·lules senescents amb l'edatperquè elsistema immunitarihavia detrobar un equilibri entre falsos negatius(amb vistes a algunes cèl·lules senescents) ifalsos positius(destruint les cèl·lules sanes del cos).
PARAULES CLAU:Envelliment, anti edat, senescència cel·lular, evolució, analítica
1|INTRODUCCIÓ
Fa 60 anys que es va descobrir el fenomen de la senescència replicativa cel·lular en fibroblasts diploides humans (Hayflick i Moorhead, 1961). En aquell moment, l'opinió acceptada era que les cèl·lules cultivades creixerien indefinidament si es disposaven de condicions adequades. Després d'acceptar la validesa del nou descobriment, es va demostrar que existia una diferència important entre les cèl·lules "normals", que tenen una vida replicativa finita, i les cèl·lules "transformades" malignes, que són capaces de proliferar indefinidament. Tot i que no s'entenia, es va suggerir que la senescència era una evidència d'un envelliment intrínsec que es produeix a nivell cel·lular. Això va ser recolzat per informes que la vida replicativa cel·lular (expressada com el nombre de duplicacions de població) estava correlacionada amb (a) la longevitat de les espècies a partir de les quals es van cultivar (Röhme, 1981) i (b) l'edat del donant. de la qual es van obtenir les biòpsies (Martin et al., 1970). Tot i que es va qüestionar una relació senzilla entre l'envelliment de l'organisme i la idea que les cèl·lules s'esgotaven el potencial de divisió (Cristofalo et al., 1998, 2004), la idea d'una connexió causal va persistir, malgrat que aquesta connexió no podia encara es mostrarà in vivo. Per tant, un avenç important va ser el descobriment de marcadors, com la -galactosidasa associada a la senescència (SA- -gal) i p16 (Campisi i d'Adda di Fagagna, 2007; Collins i Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Aquests es van utilitzar no només per identificar cèl·lules senescents dins dels teixits, sinó també per demostrar que augmenten amb l'edat in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Els estudis dissenyats per examinar diferents teixits van trobar valors entre el 2% i el 14% en ratolins vells (Biran et al., 2017). Tanmateix, cap dels marcadors actuals identifica cèl·lules senescents de manera inequívoca, de manera que probablement la senescència es determina millor mitjançant una combinació de múltiples marcadors fins que la seva identificació s'hagi resolt encara més.
El següent pas clau va ser el descobriment que la senescència replicativa podria ser causada per l'erosió dels telòmers, les estructures protectores que cobreixen els extrems dels cromosomes lineals (Harley et al., 1990). L'erosió dels telòmers es produeix a causa de la incapacitat de les ADN polimerases per copiar els extrems dels cromosomes. A les cèl·lules germinals i alguns altres tipus de cèl·lules especialitzades, aquesta limitació es supera amb les accions de la telomerasa, però en els fibroblasts i molts altres tipus de cèl·lules diferenciades, l'expressió de la telomerasa està desactivada. Això va suggerir inicialment que la senescència podria ser un procés programat en què els telòmers actuaven com una forma del rellotge molecular. En contra de la idea d'un rellotge simple, però, es va trobar que la senescència replicativa presenta una marcada heterogeneïtat en el potencial de divisió de les cèl·lules individuals dins de la població, i fins i tot en subpoblacions derivades de forma clonal (Smith i Whitney, 1980). A més, les consideracions evolutives van argumentar no només en contra de la programació de l'envelliment, sinó també en contra de la idea que tingués una única causa molecular (Kirkwood, 2005). El modelatge teòric de les interaccions entre diferents mecanismes candidats d'envelliment molecular (mutacions somàtiques, disfunció mitocondrial, erosió dels telòmers) va indicar que l'heterogeneïtat observada en els potencials de divisió cel·lular es podria explicar per l'acció de múltiples mecanismes que actuen conjuntament (Sozou i Kirkwood, 2001). Això va conduir a proves experimentals d'aquesta possibilitat, que van revelar que els efectes aleatoris de les mutacions mitocondrials (que donen lloc a estrès oxidatiu intracel·lular, als quals els telòmers són especialment susceptibles) podrien explicar l'heterogeneïtat estocàstica de la senescència replicativa impulsada pels telòmers (Passos et al., 2007). Al mateix temps, es va trobar que no només el desgast dels telòmers, sinó també una àmplia gamma de condicions perjudicials (estrès oxidatiu, danys a l'ADN, radiació o l'expressió de certs oncogens), que impliquen danys a l'ADN d'alguna forma, podrien desencadenar. senescència cel·lular (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).
En resposta a l'evidència que les vies que condueixen a l'establiment de la senescència estaven demostrant ser més complexes del que es preveia anteriorment, es van fer esforços per combinar el poder de la bioinformàtica i la modelització de sistemes amb l'anàlisi funcional de la regulació gènica. Això va revelar que existeix un bucle de retroalimentació dinàmic que es desencadena per una resposta de dany a l'ADN (DDR) i que, després d'un retard de diversos dies, bloqueja la cèl·lula en un estat de senescència cel·lular "profunda" que es manté activament (Passos et al., 2010). La característica essencial d'aquest descobriment va ser que la senescència cel·lular era un procés regulat que oferia una resposta alternativa al dany que l'opció del "suïcidi" cel·lular, conegut com a apoptosi. Tot i que l'apoptosi va proporcionar un mitjà per eliminar completament una cèl·lula danyada, la senescència va permetre que la cèl·lula romangués, però va eliminar permanentment el seu potencial per a una posterior divisió. A més, moltes cèl·lules senescents són altament resistents a la inducció de l'apoptosi (Childs et al., 2014). A primera vista, la senescència i l'apoptosi es podrien veure simplement com alternatives complementàries a la gestió dels efectes potencialment nocius del dany cel·lular adquirit (Childs et al., 2014), especialment pel que fa al risc de càncer. Si el tipus de cèl·lula és d'alt risc, com ara una cèl·lula mare, l'apoptosi se n'eliminaria del tot. No obstant això, hi havia alguns indicis que augmentar l'apoptosi va provocar un envelliment més ràpid accelerant la pèrdua de cel·lularitat dels teixits relacionada amb l'edat (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Per tant, era concebible que hi pogués haver circumstàncies en què la cèl·lula danyada es conservaria millor mentre quedés fora de la possibilitat de divisió posterior. Però és clar, les coses mai són tan senzilles com semblen a primera vista. Ja estava clar que l'apoptosi tenia més funcions que la protecció contra el càncer, ja que és essencial, per exemple, durant la morfogènesi i en la gestió del risc de reaccions autoimmunes durant l'hematopoiesi. Amb la senescència cel·lular, un descobriment important va ser que la majoria de cèl·lules senescents pateixen alteracions per produir el "fenotip secretor associat a la senescència" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). El SASP implica la producció d'una sèrie complexa de quimiocines, citocines, factors de creixement i proteases, que causen efectes significatius a les cèl·lules veïnes, fins i tot incloent la conversió en noves cèl·lules senescents mitjançant l'anomenat efecte "espectador" (Nelson et al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Molts dels impactes del SASP semblen ser negatius: afavoreix la inflamació crònica, que al seu torn és un contribuent important a una àmplia gamma de malalties relacionades amb l'edat. Tanmateix, com passa amb l'apoptosi, les cèl·lules senescents tenen efectes beneficiosos en el desenvolupament, la cicatrització de ferides i la reparació de teixits (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2019; 2017).
Un punt d'inflexió en la percepció de les cèl·lules senescents i la seva relació amb l'envelliment i la salut va ser la troballa en ratolins que l'eliminació dirigida de cèl·lules senescents, anomenada "anàlisi", va donar lloc a un augment de la vida útil i efectes beneficiosos sobre la salut (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Tanmateix, la senescència cel·lular és un fenomen complex que està lluny d'entendre-se completament, tal com indiquen les recents troballes que l'eliminació de cèl·lules senescents no substituïbles del fetge escurça realment la vida útil dels ratolins (Grosse et al., 2020). No obstant això, ara s'estan realitzant grans esforços per examinar si enfocaments similars poden aportar millores a la salut durant l'envelliment humà.
Atesa la complexitat del que ja se sap sobre la senescència cel·lular, sembla prudent considerar per què i com la selecció natural podria haver donat forma als papers de les cèl·lules senescents en els nostres cossos, amb l'esperança que això també pugui oferir nous coneixements sobre les possibilitats terapèutiques futures.
FIGURA 1 S'ha suggerit que la senescència cel·lular és una estratègia contra el càncer. Tanmateix, el fenotip secretor associat a la senescència (SASP) té moltes conseqüències negatives (mostrades en vermell), que són difícils de conciliar amb aquesta idea.
2|EVOLUCIÓ I ENVELLIMENT
Quan considerem per què i com podrien haver evolucionat les característiques de l'envelliment, el primer que cal apreciar és que la lògica evolutiva no dóna suport a la idea que l'envelliment en si és degut a un programa genètic (Kirkwood i Melov, 2011). Tot i que l'atractiu de l'envelliment programat és comprensible, l'envelliment no es pot explicar fàcilment d'aquesta manera, si no ho és (Kowald i Kirkwood, 2016). La vellesa biològica rarament s'aconsegueix a les poblacions naturals i, per tant, té poc sentit esperar que l'evolució hagi donat lloc a un procés que es veu rarament. A més, l'envelliment és perjudicial per a l'individu, i la selecció natural s'ha d'oposar en lloc de promoure-hi. El cos està programat per a la supervivència, no la mort. Però com que la supervivència a edats altes és rara en les poblacions naturals, no hi hauria hagut cap pressió evolutiva per mantenir el cos prou bé com per durar per sempre (Kirkwood, 1977; Kirkwood i Holliday, 1979). Aquesta conclusió, plasmada en la teoria del "soma d'un sol ús", és que l'envelliment resulta de l'acumulació progressiva de danys moleculars i cel·lulars a causa de les limitacions evolucionades en el manteniment i la reparació. La mateixa lògica explica com en diferents espècies, on l'exposició als perills naturals és diferent, les limitacions de manteniment i reparació s'ajustarien en conseqüència. Això es confirma amb l'evidència que les cèl·lules d'espècies de vida més llarga estan generalment millor protegides que les cèl·lules d'espècies de vida més curta (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). També explica per què les corbes d'incidència d'edat de les malalties relacionades amb els danys, com el càncer, s'escalfen amb la vida útil.
El fet que l'envelliment no estigui programat en si mateix no exclou, però, la possibilitat que les conseqüències secundàries del fenotip d'envelliment siguin el resultat de la programació evolutiva. Els danys són una amenaça omnipresent per a tots els sistemes vius, i només cal esperar que les adaptacions per fer front als danys siguin fonamentals. En els organismes pluricel·lulars, el risc per a l'organisme que sorgeix del dany a les cèl·lules individuals es contraresta amb respostes regulades, en particular, l'apoptosi i la senescència cel·lular. La naturalesa fonamental de la senescència cel·lular com a resposta al dany també es destaca pel fet que els gens associats estan més altament conservats en els mamífers del que s'esperaria per casualitat (Avelar et al., 2020). El dany també sorgeix per ferides i infeccions, per a les quals les respostes protectores les proporcionen mecanismes immunològics i inflamatoris. Encara que actualment molt d'interès se centra en les conseqüències que poden tenir respostes com la senescència, la inflamació i l'apoptosi per a la salut a edats més grans, és important apreciar que l'origen d'aquestes respostes s'ha de buscar en el benefici que confereixen a edats més joves. La idea que l'evolució podria haver produït un tret que és bo en la joventut però perjudicial en la vida posterior es coneix com a "pleiotropia antagònica" (Rose i Graves, 1989; Williams, 1957).
A mesura que avancem a abordar la forma en què la selecció natural pot haver donat forma als papers de la senescència cel·lular, els dos conceptes anteriors: soma d'un sol ús i pleiotropia antagònica seran rellevants. Els conceptes són complementaris, no exclusius.
3|LA SENESCÈNCIA CEL·LULAR COM A ESTRATÈGIA ANTICÀNCER
Quin podria ser el "propòsit" de la senescència cel·lular? Amb més precisió, quin podria ser l'avantatge selectiu que va provocar la seva evolució en tantes espècies? La idea més popular avui dia és que la senescència cel·lular és un mecanisme que ajuda a suprimir el desenvolupament del càncer (Sager, 1991). Aquesta idea també ha estat suggerida per diversos altres (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (i refs dins) i es visualitza conceptualment a la figura 1. Segons aquesta proposta, diferents tipus d'estrès i danys poden conduir a la generació de cèl·lules pre-malignes. La senescència cel·lular és aleshores el mecanisme que detecta aquest estat i impedeix una progressió posterior cap a un estat maligne total retirant permanentment la cèl·lula del cicle cel·lular.
Tanmateix, les cèl·lules senescents tenen una propietat que és difícil de conciliar amb aquesta imatge. Mostren un fenotip secretor associat a la senescència (SASP), que consisteix en un còctel complex de quimiocines, citocines, factors de creixement i proteases (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). El SASP pot tenir una àmplia gamma d'efectes, la majoria dels quals són negatius per a la salut de l'organisme (figura 1). L'efecte espectador, per exemple, descriu el fet que l'acció paracrina del SASP pot convertir les cèl·lules veïnes en noves cèl·lules senescents (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2018; al., 2017), amplificant i difonent així la generació original de cèl·lules senescents per afectar cèl·lules sanes i no danyades. Tot i que la composició del SASP és una mica heterogènia (Coppe et al., 2010), una propietat general és que afavoreix la inflamació (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Al seu torn, la inflamació crònica contribueix de manera important a moltes malalties relacionades amb l'edat i s'ha demostrat que les cèl·lules senescents, directament o indirectament, estan implicades de manera causal en malalties com l'aterosclerosi, la fibrosi, la pancreatitis, l'artrosi, la malaltia d'Alzheimer i els trastorns metabòlics (Pignolo). et al., 2020). Però potser el més sorprenent és que les cèl·lules senescents (mitjançant SASP) també estan implicades en la carcinogènesi i la patologia hiperplàsica (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai i Fraifeld, 2018). Fa temps que se sap que les ferides agudes acceleren el creixement dels tumors al seu barri (Stuelten et al., 2008). Tenint en compte que les cèl·lules senescents estan implicades en la cicatrització de ferides (vegeu la secció següent), aquesta és una indicació més de les propietats pro-tumorigèniques de SASP i cèl·lules senescents.
Com pot evolucionar un procés que inicia o promou el càncer alhora que l'estratègia contra el càncer? L'explicació proposada és la pleiotropia antagònica (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Si un mecanisme té efectes beneficiosos a principis de la vida, però efectes negatius al final de la vida, la teoria de l'evolució prediu que, com que la força de la selecció natural disminueix amb l'edat, aquest tret pot tenir un avantatge global de selecció (Williams, 1957). Així, si la senescència cel·lular prevé el càncer en animals joves, però a una edat posterior també afavoreix el càncer, els primers beneficis podrien superar els efectes adversos posteriors, de manera que la senescència pot evolucionar.
La teoria de l'evolució també prediria, però, que amb el temps evolutiu el vincle entre els efectes beneficiosos i perjudicials es trenca, si és possible. Això vol dir que si els efectes negatius que sorgeixen com a conseqüència del SASP es poden separar (és a dir, eliminar) dels efectes positius i antitumorigènics de la senescència cel·lular, esperem que això passi, ja que augmentaria l'aptitud general. Una manera òbvia d'aconseguir-ho seria simplement si les cèl·lules senescents no tinguessin el fenotip secretor associat. És cert que en aquest cas també es veurien afectats els efectes beneficiosos del SASP sobre la cicatrització de ferides i la reparació de teixits, però aquesta funció es podria delegar a altres tipus de cèl·lules. De la mateixa manera, el reforç autocrí de l'estat senescent, que sembla estar mediat per alguns components SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), també es podria convertir en una via de senyalització purament intracel·lular.
A més, hi ha una manera encara més radical d'evitar els efectes negatius de les cèl·lules senescents i el SASP alhora que proporciona un mecanisme anticancerígen. Aquesta alternativa és, per descomptat, l'apoptosi. Si una cèl·lula ha patit danys irreparables, una cèl·lula pot desencadenar un programa de suïcidi que provoca l'eliminació del cos sense causar cap inflamació. L'apoptosi és un mecanisme anticancerígen eficaç i la seva desregulació està implicada en molts tipus de càncer (Pistritto et al., 2016). L'apoptosi no només evita les conseqüències negatives del SASP, sinó que també elimina completament les cèl·lules potencialment pre-malignes, en lloc de fer-les només postmitòtiques. Per tant, l'apoptosi sembla ser una estratègia contra el càncer amb molts menys problemes que la senescència cel·lular.
A més, una anàlisi recent de 279 gens humans implicats en la senescència cel·lular va demostrar que els gens que indueixen la senescència cel·lular es solapaven estadísticament amb els gens anti-longevitat i no amb els gens pro-longevitat (Avelar et al., 2020). El mateix estudi també va demostrar que hi ha una superposició significativa d'oncogens amb inductors i inhibidors de la senescència. Això no és el que s'esperaria d'un mecanisme antitumoral que allarga la vida.
4|CEL·LULA AR SENESCÈNCIA COM MECANISME DE REPARACIÓ I REMODELACIÓ DE TEIXITS
Com s'ha explicat a l'últim apartat, la idea que la senescència cel·lular va evolucionar com a estratègia contra el càncer té problemes lògics i inconsistències. Aquí, ara presentem una visió alternativa de l'evolució de la senescència cel·lular, que explica fàcilment moltes de les observacions experimentals i que és coherent amb la teoria de l'evolució. En principi, la idea es basa en la constatació que el fenotip secretor associat a la senescència (SASP) és important per a diversos processos biològics que no estan relacionats amb l'envelliment, com ara limitar la fibrosi hepàtica (Krizhanovsky et al., 2008), accelerar i la millora de la cicatrització de ferides (Demaria et al., 2014, 2015), la regeneració de teixits (Ritschka et al., 2017) i la regeneració de les extremitats de les salamandres (Yun et al., 2015). A més, també es troben cèl·lules senescents durant l'embriogènesi a la cresta ectodèrmica apical i la placa del sostre neural (Storer et al., 2013), durant el desenvolupament de la placenta (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan). & Long, 2012), així com durant el desenvolupament de l'oïda interna (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (per a una revisió recent vegeu també Rhinn et al., (2019)). Però en lloc de considerar aquestes observacions com un efecte secundari, es poden veure com el punt de partida per proporcionar una explicació diferent de l'evolució de la senescència cel·lular.
Tal com han observat anteriorment per altres, les cèl·lules senescents estan implicades en el desenvolupament, així com en la cicatrització de teixits i ferides i suggerim que aquesta és la força impulsora de la seva evolució. Per tant, el terme "cèl·lula senescent" pot ser bastant enganyós i distreu de la tasca principal d'aquest estat fisiològic especial de les cèl·lules. Les cèl·lules senescents es creen no només mitjançant el desgast dels telòmers, sinó també per molts factors de dany i estrès com les espècies reactives d'oxigen, la radiació o la quimioteràpia (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Aquests factors d'estrès es podrien crear directament durant el dany dels teixits o es podrien produir com a conseqüència d'aquest dany. En qualsevol cas, les cèl·lules senescents es creen a la ubicació del dany i remodelació dels teixits i donen suport al procés de curació mitjançant el seu fenotip secretor. El SASP causa inflamació, atrau cèl·lules immunitàries i facilita que les cèl·lules immunitàries arribin a la zona problemàtica mitjançant les seves metaloproteases de matriu. En aquest escenari, el SASP no és perjudicial però té un propòsit específic. En conseqüència, també té sentit que les cèl·lules senescents siguin resistents a l'apoptosi, ja que han d'estar presents fins que es completi el procés de curació. A més, seria útil que les cèl·lules senescents puguin convertir les cèl·lules normals del seu veïnat en cèl·lules senescents com una manera d'amplificar el senyal de curació. Això pot explicar l'efecte observat de les cèl·lules senescents (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Un cop finalitzada la cicatrització de la ferida/la remodelació del teixit, s'eliminen les cèl·lules senescents. Això ho fa normalment el sistema immunitari i sembla que en el procés hi participen diversos tipus de cèl·lules, des de macròfags i cèl·lules assassines naturals fins a cèl·lules T citotòxiques (Burton i Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015). ). De fet, els ratolins immunodeprimits que tenen cèl·lules T citotòxiques defectuoses desenvolupen inflamació crònica, acumulen cèl·lules senescents molt més ràpidament i moren un 20 per cent abans (Ovadya et al., 2018). Les arrels evolutives de l'apoptosi i la senescència cel·lular arriben a la profunditat. S'ha proposat que l'apoptosi en eucariotes està relacionada amb l'origen endosimbiòtic dels mitocondris (Blackstone i Kirkwood, 2003), però la mort cel·lular programada també es pot trobar en diversos bacteris per augmentar l'aptitud de la colònia en resposta a condicions adverses (Allocati et al. al., 2015). De la mateixa manera, la senescència cel·lular en forma d'un potencial de divisió limitat també es pot remuntar a organismes unicel·lulars com el llevat (Jazwinski, 1990) i els bacteris (Stewart et al., 2005). Segons la nostra opinió, ambdós mecanismes compleixen funcions importants i complementàries en l'organisme adult (eliminació de diferents tipus de danys) així com durant el desenvolupament (vegeu més amunt). El paper profund de les cèl·lules senescents durant la remodelació i la regeneració dels teixits està recolzat per les troballes que l'exposició transitòria a SASP indueix la desdiferenciació i la trans en els queratinòcits primaris de ratolí (Ritschka et al., 2017). Juntament amb el paper important de les cèl·lules senescents durant la regeneració de les extremitats de la salamandra (Yun et al., 2015) (que també implica la desdiferenciació), això reforça la idea que el paper principal de la senescència cel·lular resideix en la reparació del dany i el modelatge dels teixits.
5|SENESCÈNCIA EN CÈL·LULES POSTMIÒTICS
Una troballa recent inesperada és que les cèl·lules postmitòtiques (com els cardiomiòcits, les neurones, els adipòcits, les cèl·lules ganglionars de la retina, els osteòcits i els osteoblasts) poden adquirir una multitud de marcadors senescents durant l'envelliment (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). És important destacar que s'ha demostrat que l'eliminació de cèl·lules postmitòtiques senescents també va acompanyada d'efectes beneficiosos en aquests teixits (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). S'ha demostrat que les cèl·lules postmitòtiques senescents expressen gens com p21 i p16 implicats en l'aturada del cicle cel·lular i tenen un SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). En el cas de la senescència postmitòtica, ens referim a cèl·lules que estan diferenciades terminalment (ja han sortit del cicle cel·lular) però que experimenten una exacerbació de diversos marcadors de senescència durant l'envelliment. L'evidència existent suggereix que aquest procés és el resultat d'un dany molecular aleatori i el fet que es vegi un augment depenent de l'edat suggereix que les vies que medien la diferenciació terminal són força diferents.
Els mecanismes subjacents a la senescència a les cèl·lules postmitòtiques són menys clars, però, s'ha suggerit que, de manera similar a la situació de les cèl·lules competents en la proliferació, la disfunció mitocondrial i el dany oxidatiu a les regions dels telòmers poden ser factors impulsors (Anderson et al., 2019). ). Des de la perspectiva evolutiva, no és obvi per què les vies de senescència serien seleccionades activament a les cèl·lules post-mitòtiques. Si la senescència cel·lular és una estratègia contra el càncer, no s'esperaria trobar-la a les cèl·lules post-mitòtiques. Tanmateix, si la senescència cel·lular fos un mecanisme general anti-danys, també seria útil per a les cèl·lules post-mitòtiques. Les cèl·lules immunes i mare, atretes mitjançant un fenotip semblant a SASP, podrien ajudar a eliminar els danys en teixits amb cèl·lules predominantment post-mitòtiques.
6|PER QUÈ LES CÈL·LULES SENESCENTS S'ACUMULEN AMB L'EDAT?
L'evolució de les cèl·lules senescents, tal com s'exposa a l'últim apartat, incorpora importants troballes experimentals, però encara no explica per què aquest tipus de cèl·lules especials s'hauria d'acumular amb l'edat cronològica. De fet, com s'ha indicat anteriorment, només hi hauria d'haver un nivell molt baix de cèl·lules senescents, que representi un equilibri dinàmic entre la creació durant la reparació/remodelització de teixits i l'eliminació del sistema immunitari al final del procés de reparació.
Tanmateix, les cèl·lules senescents s'acumulen amb l'edat, provocant tots els efectes negatius descrits anteriorment. Quina podria ser la raó mecanicista d'aquesta acumulació? Malauradament, actualment es coneixen massa pocs fets per proposar un mecanisme únic i específic, però, en canvi, són possibles alguns escenaris plausibles. En aquesta secció, descrivim breument alguns escenaris diferents i investiguem les conseqüències mitjançant alguns models matemàtics senzills de "joguina".
6.1|Escenari 1: el sistema immunitari es deteriora amb el temps
L'explicació més senzilla de l'augment de cèl·lules senescents en el nostre context seria suposar que el sistema immunitari declina funcionalment a causa del procés d'envelliment (Aw et al., 2007). En aquest escenari, el motor de l'acumulació de cèl·lules senescents (el procés d'envelliment primari) segueix sent desconegut. Tanmateix, pot ser informatiu veure quines conseqüències podem esperar per a la dinàmica del procés d'acumulació. Per a aquest propòsit, suposem que les cèl·lules senescents (SC) apareixen a una velocitat constant "k" i s'eliminen mitjançant la interacció amb el sistema immunitari, IM(t), amb "d" una constant que controla la força de la interacció. . Per simplificar les coses, suposem que la funció del propi sistema immunitari simplement disminueix amb un terme exponencial.
La figura 2 mostra els resultats típics de la simulació sota aquest escenari per a diferents valors del paràmetre "c" que controla la velocitat de la decadència del sistema immunitari. No és sorprenent que una disminució del sistema immunitari condueixi a una acumulació no lineal de cèl·lules senescents al llarg del temps. A partir de la presentació logarítmica (figura 2 a la dreta), és fàcil veure que aquest augment és primer exponencial i després es converteix en una acumulació lineal a mesura que IM(t) es converteix efectivament en zero. També es pot veure que, només si no hi ha una disminució del sistema immunitari (c=0), s'aconsegueix un nivell d'estat estacionari de SC, que ve donat per k/d (aquí 10−4).
FIGURA 2 Les corbes mostren una relació típica entre el temps (és a dir, l'edat de l'organisme) i el nivell de cèl·lules senescents, SC, sota l'escenari 1. La gràfica del costat esquerre mostra els resultats en una escala lineal, mentre que la gràfica de la dreta mostra SC en una escala logarítmica. Els paràmetres utilitzats van ser k=0.01 i d=100 amb els valors mostrats per a c. Per a aquest model senzill SC es dóna en unitats arbitràries
FIGURA 3 Les corbes mostren una relació típica entre el temps i el nivell de cèl·lules senescents, SC sota l'escenari 2. La gràfica es dibuixa a escala logarítmica i mostra l'acumulació de SC per a diversos valors del paràmetre p. Altres paràmetres utilitzats van ser IM=1, k=0,01 i d=100
