Paper de la paraoxonasa en les malalties neurodegeneratives humanes Part 1
Apr 17, 2024
Resum:
El cos humà té sistemes biològics redox capaços de prevenir o mitigar els danys causats per l'augment de l'estrès oxidatiu al llarg de la vida. Un d'ells són els enzims paraoxonases (PON).
L'oxidació biològica és una reacció química que juga un paper molt important en el nostre cos. Ens ajuda a convertir els nutrients dels aliments en energia i a mantenir l'estructura i la funció normals del cos. Tanmateix, l'oxidació biològica no només és beneficiosa per al cos, sinó que també està estretament relacionada amb les capacitats cognitives humanes.
La investigació sobre l'oxidació demostra que també es produeix al nostre cervell. Tot i que l'oxidació en si no és una bona cosa, l'oxidació adequada té un paper molt important en la millora de la memòria humana i la funció cognitiva. Alguns estudis demostren que les persones amb oxigenació adequada funcionen millor que aquelles amb oxigenació inadequada o excessiva.
Aleshores, com ens assegurem que els nostres cossos rebin una oxigenació adequada? No és difícil. En primer lloc, hem de garantir una alimentació i un estil de vida normals i saludables. Hem de consumir suficients vitamines i minerals i evitar el tabaquisme i el consum excessiu d'alcohol. A més, l'exercici és una bona manera d'augmentar els nivells d'oxidació. L'activitat física i l'exercici adequats ens poden ajudar a mantenir nivells d'oxidació saludables augmentant la utilització de l'oxigen per part del cos.
En resum, l'oxidació biològica està estretament relacionada amb la capacitat cognitiva i la memòria humanes. Tot i que l'oxidació en si no és bona, una oxidació adequada ens pot ajudar a millorar la memòria, la cognició i la intel·ligència. Podem assegurar-nos que el nostre cos obtingui suficient oxigen mitjançant una dieta saludable, un estil de vida i un exercici adequat. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.
Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini
El clúster genètic PON està format per tres membres (PON1, PON2, PON3) que comparteixen una homologia estructural, situat al costat del cromosoma set. L'enzim més estudiat és el PON1, que està associat a la lipoproteïna d'alta densitat (HDL), amb activitats paraoxonases, arilesterasa i lactonasa.
A causa d'aquestes característiques, l'enzim PON1 s'ha associat amb el desenvolupament de malalties neurodegeneratives. Aquí actualitzem el coneixement sobre l'associació d'enzims PON i els seus polimorfismes i el desenvolupament de l'esclerosi múltiple (EM), l'esclerosi amiotròfica lateral (ELA), la malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (EP).
Paraules clau: paraoxonases; estrès oxidatiu; esclerosi múltiple; Esclerosi lateral amiotròfica; Malaltia d'Alzheimer; malaltia de Parkinson.
1. Introducció
Al llarg dels anys, els canvis i avenços biotecnològics han garantit a la població un augment important de l'esperança de vida que no implica necessàriament un augment de la qualitat de vida i/o tenir una vellesa saludable.
El cos humà és un organisme complex que manté un equilibri de funcions bioquímiques i fisiològiques essencials. Quan aquest equilibri es trenca, el cos humà actua per restaurar l'homeòstasi. Tanmateix, en determinades situacions, això no és possible, i com a característica biològica s'observa que el teixit danyat va acompanyat de pèrdua de funció i mort cel·lular. Aquests esdeveniments poden ocórrer en qualsevol part del cos humà: sistemes cutani, esquelètic, muscular, cardiovascular, respiratori, digestiu, urinari, genital i nerviós.
Quan s'observa dany irreparable al sistema nerviós, s'estableix el procés de neurodegeneració. Els signes i símptomes es noten a curt i llarg termini, depenent de la ubicació del sistema nerviós central (SNC) on ha començat el dany. L'envelliment es considera un factor de risc per a l'inici del procés degeneratiu. Per exemple, actualment, uns 50 milions de persones viuen amb demència, i s'espera que l'any 2050 aquesta xifra es tripliqui (uns 152 milions de persones) [1,2]. L'etiologia de diverses malalties neurodegeneratives encara no està clara, ja que és multifactorial. [3,4].
En primer lloc, hi ha diferents malalties neurodegeneratives, ja que el SNC està compost per diferents poblacions cel·lulars, en diferents àrees, amb funcions molt especialitzades i úniques. No obstant això, alguns factors de risc són comuns entre aquestes malalties, com l'exposició a determinades toxines; presència de certs polimorfismes; canvis en el metabolisme del colesterol; disminució de l'activitat antioxidant i augment de l'estrès oxidatiu.
Tots aquests factors en conjunt afavoreixen la pèrdua de funció i la mort de les cèl·lules nervioses [5–8]. És necessari el transport del complex de colesterolis humana i la integració conjunta entre lipoproteïnes, enzims i apolipoproteïnes (Apo), Figura 1. El colesterol lliure es pot oxidar fàcilment per espècies reactives d'oxigen (ROS), donant lloc a un grup de compostos anomenats oxisterols.
Els oxisterols participen en diversos processos fisiopatològics com la resistència als medicaments, la diferenciació de cèl·lules mare, la proliferació cel·lular i la mort [9–16]. També són inductors de la neuroinflamació i tenen un paper en malalties neurodegeneratives [17,18].
Un altre factor associat a les malalties neurodegeneratives és l'augment de l'estrès oxidatiu al SNC. Els processos oxidatius del metabolisme cel·lular condueixen a la formació d'espècies reactives d'oxigen o nitrogen (RNS), a causa de la reducció parcial de l'oxigen molecular (O2) tant pels electrons lliures com pels radicals [19,20].
Els productes ROS primaris que es generen després de la reducció parcial d'O2 són oxigen singlet (1O2), O2•− i H2O2, mentre que les reaccions posteriors generen radical hidroxil (OH•) i àcid hipoclorós (HOCl) [19,20].ROS i radicals lliures. induir danys progressius a macromolècules com l'ADN, els lípids, els hidrats de carboni i les proteïnes [21,22]. L'augment de ROS interfereix amb la senyalització cel·lular, provocant diversos canvis metabòlics, inclosa la modificació de la permeabilitat i la fluïdesa de les membranes fosfolípids. A més, també es veu afectat el transport actiu i passiu de compostos i substrats a través de cèl·lules de membrana [21,22].
El cos humà té molts sistemes enzimàtics per a la protecció del dany genotòxic, com el citocrom P450, i directament o indirectament mitjançant l'eliminació de radicals lliures, com la paraoxonasa (PON) [21]. Les paraoxonases protegeixen les HDL i LDL de l'estrès oxidatiu eliminant les ROS produïdes pel metabolisme [23]. Aquí, presentem les principals proves descrites en humans que vinculen enzims paraoxonases amb algunes de les malalties neurodegeneratives més freqüents, discutint els possibles mecanismes d'acció.
2. Família de les paraoxonases
La família de les paraoxonases consta de tres enzims: paraoxonasa 1 (PON1), paraoxonasa 2 (PON2) i paraoxonasa 3 (PON3), tots amb activitats antioxidants i hidrolases. Tot i que els enzims PON es troben àmpliament distribuïts per tot el cos humà, aquests enzims es sintetitzen principalment. al fetge. Estan presents en diferents teixits i s'associen principalment a membranes cel·lulars i algunes lipoproteïnes, tot i que a la sang es va descriure l'enzim lliure.
Històricament, la paraoxonasa va rebre el nom de la seva capacitat per hidrolitzar el paraoxon, un compost de la classe dels insecticides organofosforats, al metabòlit p-nitrofenol [24]. In vivo, el paraoxon, la forma més tòxica, és un producte oxidat de la biotransformació del paratió [24] .
La família PON pot metabolitzar altres compostos com els fàrmacs plucurònics, compostos de lactona, èsters arílics, àcid carboxílic aromàtic i èsters alifàtics insaturats, carbonat cíclic, gasos nerviosos i algunes classes d'insecticides carbamats. lipoproteïnes de densitat (LDL) [25–27].
2.1. Paraoxonasa 1 (PON1)
La paraoxonasa 1 és una glicoproteïna dependent del calci de 354 aminoàcids, amb un pes molecular de 43-47kDa. En humans, PON1 està codificat al cromosoma set (7q213–221), sintetitzat principalment al fetge i en petites quantitats a l'intestí prim i als ronyons [30,31]. PON1 es va identificar per primera vegada en mamífers durant la dècada de 1950 [32]. S'ha trobat en altres animals, tot i que la seva activitat es redueix [32-35].
PON1 està ancorat a la fracció HDL3 de l'inplasma de lipoproteïnes d'alta densitat (HDL) [36]. L'activitat esterasa de PON1 comprèn les activitats lactonasa, homocisteïna-tiolactona (HTasa) i arilesterasa (AREase) [36].
La unió de PON1 a HDL al torrent sanguini manté estables totes les activitats de l'enzim PON1, Figura 3. Tot i que la major part de la PON1 circulant es troba en HDL, també es pot trobar en lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL) i en quilomicrons postprandials [37]. PON1 es pot transferir de HDL a VLDLand a cèl·lules circulants com ara cèl·lules endotelials i macròfags que estan en contacte amb HDL [31].
Aquest enzim manté la seva seqüència de senyal final-N, que és una part hidrofòbica que uneix l'enzim a HDL. L'enzim té dos llocs d'unió al calci: un per a l'estabilitat enzimàtica i l'altre essencial per a l'activitat hidrolítica enzimàtica. La modificació química selectiva dels residus d'àcid aspártic (D) i glutàmic (E) amb carbodiimides impedeix la unió de Ca2+ i inactiva la PON1 humana. Té tres cisteïnes residuals, en les posicions 353, 42 i 284.
El primer i el segon d'aquests residus formen un pont disulfur a través de la cisteïna 284, participen en l'orientació de PON1 o l'uneixen al seu substrat (6) i semblen ser essencials per a l'efecte protector de PON1 contra l'oxidació de LDL [31,32,38].
PON1 té propietats ateroprotectores i antiinflamatòries [39]. PON1 inhibeix la formació de LDL oxidat mitjançant la hidròlisi de l'anell de lactona en la molècula d'homocisteïna tiolactona (HTL) També pot degradar alguns lípids oxidats [39]. De fet, PON1 modula el metabolisme del RNS, estimula la producció d'òxid nítric i redueix la formació de cèl·lules d'escuma de macròfags [39].
Les activitats de la PON1 arilesterasa i lactonasa contribueixen al manteniment de les funcions fisiològiques de les HDL tant a les cèl·lules com als teixits. Els canvis en les activitats de PON1 i la funció HDL s'han associat a condicions fisiològiques com l'embaràs i l'envelliment, així com a condicions fisiopatològiques com l'aterosclerosi, diabetis, malalties cerebrovasculars i neurodegeneratives, sobrecàrrega de ferro, malaltia renal, metabolisme de fàrmacs i desintoxicació de compostos organofosforats [25,40] –43].
Una dieta rica en fruites i verdures, olis d'oliva, polifenols i flavonoides com la quercetina, augmenta l'activitat de l'enzim PON1, contribuint a la reducció de l'estrès oxidatiu en el procés de degeneració [44-49].
2.3. Paraoxonasa 3
PON3 és un enzim hidrolasa antioxidant amb aproximadament 40-kDa, sintetitzat al fetge. Al plasma, PON3 s'uneix a HDL i apolipoproteïna-AI i posseeix fortes propietats antioxidants, però la seva concentració és d'aproximadament dos ordres de magnitud menys abundant que PON1 [63].
El PON3 també s'expressa a nivells baixos al ronyó [32]. El PON3 va ser l'últim enzim del grup genètic de la família de les paraoxonases que es va descriure. Actualment, es coneix molt poc sobre la seva funció i característiques fisiològiques inhumanes. Els enzims PON3 i PON1 mostren algunes similituds en l'estructura i l'activitat hidrolasa. Pel que fa a l'estructura, ambdós enzims tenen tres residus de cisteïna (Cys) molt conservats en les posicions -41; -283 i -351 a la cadena proteica [64]. Pel que fa a l'activitat enzimàtica, PON3 pot hidrolitzar ràpidament els èsters carbonatats cíclics i les lactones, principalment fàrmacs com ara les lactones d'estatina.
L'activitat arilesterasa de PON3 és gairebé indetectable en comparació amb PON1 [65]. PON3 participa en l'homeòstasi dels teixits contra l'estrès oxidatiu de la mateixa manera que les asparaoxonases-1 i -2. De fet, in vitro, PON3 hidrolitza alguns productes derivats del procés d'oxidació, com ara fosfolípids oxidats i (hidro)peròxids lipídics en oxLDL, suprimint la cascada de propagació de l'oxidació en altres lípids i fosfolípids [66].
De fet, estudis anteriors han indicat que la disminució de la concentració de PON3 està associada amb la malaltia de l'artèria coronària, l'obesitat i la malaltia hepàtica crònica [67–69]. A més, en partícules de HDL de pacients amb lupus eritematós sistèmic i diabetis tipus 1, es va observar que el contingut de PON3 es va esgotar, associat amb aterosclerosi subclínica [70].
A més, estudis recents han descrit un augment de l'expressió de PON3 en diferents tipus de cèl·lules tumorals [56, 71]. Actualment, hi ha sis SNP descrits a la regió promotora del gen PON3: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G i A-4984G. Aquests polimorfismes tenen poca o cap influència en la concentració de PON3 [66].
3. Malalties Neurodegeneratives
El cervell humà sa té uns 100.000 milions de neurones, que estan interconnectades per mecanismes bioquímics anomenats sinapsis. D'aquesta manera, a través dels circuits neuronals del cervell, es crea la base cel·lular de records, pensaments, sensacions, emocions, moviments i habilitats. Quan es produeixen canvis irreversibles al nínxol cerebral, s'inicia el procés de neurodegeneració, donant lloc als diferents tipus de malalties neurodegeneratives, figura 4.
Aquest procés pot estar associat amb canvis en les neurones i les cèl·lules glials, així com amb canvis metabòlics o malalties sistèmiques que alteren la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica (BHE) i poden alterar les funcions cognitives [72,73]. Així, el cervell L'entorn es torna susceptible a canvis patològics, amb pèrdua de funció cel·lular, mort cel·lular, augment de la neuroinflamació, estrès oxidatiu i peroxidació lipídica. En conjunt, aquests factors afecten tant les propietats bioquímiques com fisiològiques de la beina de themielina [74]. La formació de mielina al SNC es deriva de la implicació de la membrana plasmàtica de la macròglia al voltant de l'axó.
La composició estructural del cervell consta de proteïnes (al voltant del 15-30%) i lípids (70-85%): colesterol (majoritàriament no esterificat), fosfolípids i glicolípids en una proporció de 2:2:1. A més, el cervell té al voltant del 20-30% del colesterol total del cos [74,75]. Els intercanvis de colesterol entre el sistema nerviós central i la circulació sanguínia són molt limitats; això ajuda a evitar danys i lesions als teixits [75–77]. L'associació entre el colesterol i les malalties neurodegeneratives és de llarga data [78]. Els canvis en el metabolisme dels lípids al cervell estan associats amb l'agregació de proteïnes i l'inici de la formació de placa senil [79].
A més, en diversos estudis recents, el contingut de colesterol i els canvis en el gen Apo-E s'han associat amb factors de risc per empitjorar la funció cognitiva i el desenvolupament de la demència [80,81]. A més, el genotip Apo-Eε4 s'ha associat amb l'agregació de proteïnes -amiloide i tau, ambdues associades amb el desenvolupament de la demència [82–85].
Curiosament, Thorvaldsson et al. [86] va observar una associació no lineal entre la concentració total de colesterol (valors baixos i alts) i l'empitjorament de la cognició. A més, els nivells de colesterol total disminueixen amb el temps i s'associen amb la taxa de deteriorament cognitiu. D'altra banda, Bennett et al. [87] no va trobar una associació entre el colesterol total i les fraccions plasmàtiques, i els triglicèrids plasmàtics amb la càrrega d'amiloide en la vellesa. Tanmateix, és possible que es puguin produir canvis en el metabolisme dels lípids al SNC sense que es detectin modificacions en la circulació sanguínia.
Per a més informació: 1950477648
