Part 1: un gradient de dopamina controla l'accés a la memòria de treball distribuïda a l'escorça del mico a gran escala
Mar 19, 2022
Contacte: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
Sean Froudist-Walsh,1 Daniel P. Bliss,1 Xingyu Ding,1 Lucija Rapan,2 Meiqi Niu,2 Kenneth Knoblauch,3,4 Karl Zilles,2,8 Henry Kennedy,3,4,5,7 Nicola Palomero-Gallagher ,2,6,7 i Xiao-Jing Wang1,7,9,*
1Center for Neural Science, Universitat de Nova York, Nova York, NY 10003, EUA
2 Centre de Recerca Julich, INM-1, Julich, Alemanya
3 INSERM U846, Stem Cell & Brain Research Institute, 69500 Bron, França
4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lyon I, 69003 Lió, França
5 Institut de Neurociència, Laboratori Clau Estatal de Neurociència, Acadèmia Xinesa de Ciències (CAS), Laboratori Clau de Neurobiologia de Primats CAS, Xangai, Xina
RESUM
La dopamina és necessàriamemòria de treball, però es desconeix com modula l'escorça a gran escala. Aquí, informem que la densitat del receptor de dopamina per neurona, mesurada per autorradiografia, mostra un gradient macroscòpic juntament amb la jerarquia cortical del macac. Aquest gradient s'incorpora en un model de còrtex a gran escala basat en connectoma dotat de múltiples tipus de neurones. El model captura una dependència en forma d'U invertida dememòria de treballsobre la dopamina i els patrons espacials d'activitat persistent observats en més de 90 estudis experimentals. A més, mostrem que la dopamina és crucial per filtrar estímuls irrellevants millorant la inhibició de les interneurones dirigides a les dendrites. El nostre model va revelar que es pot realitzar una traça de memòria silenciosa mitjançant la facilitació de connexions inter-reals i que l'ajust de la dopamina cortical indueix un canvi d'aquest estat de memòria interna a una activitat persistent distribuïda. El nostre treball representa una comprensió a nivell creuat des de les molècules i els tipus de cèl·lules fins a la dinàmica de circuits recurrents subjacents a una funció cognitiva bàsica distribuïda per l'escorça dels primats.
Cistanche pot millorar la memòria
INTRODUCCIÓ
La nostra capacitat de pensar en problemes difícils sense distraccions és un segell distintiu de la cognició. Davant d'un flux constant d'informació, hem de tenir en compte certa informació i protegir-la de la distracció. Per exemple, quan al supermercat busqueu la vostra mantega preferida, és important tenir en compte el seu distintiu embalatge daurat i no deixar-vos distreure amb molts altres productes lactis. Aquesta funció cerebral s'anomenamemòria de treball. La memòria de treball sovint implica una activitat neuronal persistent que és específica de la informació que cal recordar. Aquesta activitat mnemotècnica es manté internament a través de múltiples àrees corticals i subcorticals en absència d'estimulació externa (Funahashi et al., 1989; Fuster i Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Leavitt et al., 2017; Mejias i Wang, 2017; 2021; Men-doza-Halliday et al., 2014; Murray et al., 2017; Romo et al., 1999; Romo i Salinas, 2003; Vergara et al., 2016; Wang, 2001; Zhang et al., 2019 ).
Memòria de treballi l'escorça prefrontal estan sota la influència de la modulació monoaminèrgica (Goldman-Rakic, 1995; Robbins i Arnsten, 2009). De fet, l'esgotament de la dopamina de l'escorça prefrontal i l'ablació completa de l'escorça prefrontal causen dèficits de memòria de treball similars (Brozoski et al., 1979). La dopamina modula l'activitat cortical a través dels seus receptors. Els receptors D1 són el tipus de receptor de dopamina més densament expressat a l'escorça. L'activitat de la neurona prefrontal durant la memòria de treball depèn dels nivells precisos d'activació dels receptors D1, amb massa poca o massa estimulació D1 que altera l'activitat del període de retard (Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Tanmateix, la densitat dels receptors D1 només es coneix per a seccions relativament petites de l'escorça del mico (Goldman-Rakic et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al., 1989). A causa de l'escassetat d'àrees analitzades en els estudis, no està clar si la variació de les densitats del receptor D1 a través de les àrees corticals representa una heterogeneïtat aleatòria o un gradient sistemàtic de modulació de la dopamina cortical.
Els receptors de dopamina també s'expressen de manera diferent en diferents tipus de neurones inhibidores (Mueller et al., 2018, 2020). Els diferents tipus de cèl·lules inhibidores centren la seva inhibició principalment en les dendrites o somates de les cèl·lules piramidals o en altres neurones inhibidores (Jiang et al., 2015; Tremblay et al., 2016). A través dels seus diferents efectes sobre diferents interneurones, la dopamina disminueix la inhibició del somata de les cèl·lules piramidals i augmenta la inhibició de les dendrites (Gao et al., 2003). Un estudi teòric primerenc va proposar que la inhibició dirigida més fortament cap a les dendrites i lluny dels somates de les cèl·lules piramidals podria augmentar la resistència de la memòria de treball a la distracció (Wang et al., 2004a). Encara no s'ha investigat la importància funcional dels efectes diferencials de la dopamina en diferents tipus de neurones inhibidores.
En aquest treball hem abordat dues preguntes obertes. En primer lloc, com es modula la dopamina distribuïdamemòria de treballa través d'un sistema cortical multiregional a gran escala? En segon lloc, a la llum de l'èmfasi en els tipus de cèl·lules en la fisiologia cortical moderna, la dopamina contribueix a una memòria de treball robusta contra els distractors en virtut d'efectes diferencials sobre diferents classes de neurones? Per abordar aquestes preguntes, vam realitzar un mapeig quantitatiu de les densitats del receptor de dopamina D1 a través de 109 àrees corticals mitjançant autorradiografia in vitro i vam construir un model computacional a gran escala de l'escorça del macac capaç de realitzar tasques de memòria de treball. El model es construeix utilitzant dades de connectivitat de traçat del tracte retrògrad i incorpora gradients de receptors D1 i sinapsis excitatòries. A més, que sabem, aquest és el primer model de còrtex a gran escala dotat de tres subtipus de neurones inhibidores. Els nostres resultats suggereixen que el disparament de neurones de dopamina pot implicar una activitat sostinguda, selectiva als estímuls i resistents als distractors en múltiples regions del cervell en resposta a estímuls rellevants per al comportament. A més, estenem, des d'una àrea local fins a l'escorça multiregional, un mecanisme silenciós d'activitat que s'ha proposat per a determinades formes de traça de memòria a curt termini sense activitat persistent (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Wolff et al., 2017). Vam trobar que aquest escenari es basa principalment en la facilitació a curt termini de les connexions inter-reals, però no resisteix els distractors. La modulació de dopamina millorada pot convertir un rastre de memòria interna en un estat d'activitat persistent actiu necessari per filtrar els distractors. Per tant, les nostres troballes contribueixen a resoldre el debat actual sobre els dos escenaris contrastats als quals contribueixenmemòria de treball(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018; Wa- Tanabe i Funahashi, 2014) i en quines condicions s'implementa cada mecanisme (Barbosa et al., 2020; Masse et al., 2019; Trbutschek et al. , 2019).
RESULTATS
Un gradient jeràrquic de receptors de dopamina D1 per neurona a l'escorça del mico
Primer vam analitzar els patrons de distribució dels receptors D1 i D2 a tot el cervell del macac mitjançant autorradiografia del receptor in vitro (figura S1). L'autorradiografia permet quantificar els receptors endògens a la membrana cel·lular mitjançant l'ús de lligands radioactius (Niu et al., 2020; Palomero-Gallagher i Zilles, 2018; Rapan et al., 2021). Les densitats més altes (en fmol/mg de proteïna) dels dos tipus de receptors es van trobar als ganglis basals, amb el nucli caudat (D1, 298±28; D2, 188±30) i el putamen (D1, 273±40; D2, 203). ±37) que presenten valors considerablement superiors a les subdivisions interna (D1, 97±34; D2, 22±12) o externa (D1, 55±16; D2, 30±11) del globus pàl·lid. Les densitats del receptor D1 cortical brut oscil·laven entre 49 ± 13 fmol/mg de proteïna a l'àrea 4a de l'escorça motora primària fins a 101 ± 35 fmol/mg de proteïna a l'àrea orbitofrontal 11l (figura 1A).
La densitat del receptor D2 a l'escorça és tan baixa que no es pot detectar amb el mètode utilitzat aquí.
Per comparar el gradient dels receptors D1 amb altres gradients coneguts d'organització anatòmica a l'escorça del mico, vam mapejar acuradament les dades del receptor (figura 1A), així com les dades sobre la densitat neuronal (figura 1B; Collins et al., 2010) i el recompte de columna vertebral. (Figura 1C; Elston, 2007) a la plantilla cortical comuna Yerkes19, a la qual s'han cartografiat prèviament les dades de traçat anatòmic del tracte (Figura 1D, i) (Donahue et al., 2016). Aquí incloem dades de traçat retrògrad de 40 regions, quantificades mitjançant el mateix protocol que en publicacions anteriors (Markov et al., 2014b). Això amplia el nombre d'àrees corticals injectades en un 33 per cent, amb connexions a les àrees 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A i OPRO (escorça proiso orbital) ara inclosa a la base de dades (descarregable des del nucli). -nets.org). Es va estimar la jerarquia cortical mitjançant dades de connectivitat laminar (Figura 1D, ii; Mètodes STAR; Markov et al., 2014a), ampliant les descripcions anteriors de la jerarquia cortical en funció de menys regions (Markov et al., 2014a; Mejias et al., 2016). Una jerarquia unidimensional és probablement una simplificació excessiva de l'estructura de connectivitat cortical. Com que tenim dades de connectivitat per a dues modalitats sensorials diferents, també hem calculat una incrustació circular de les dades de connectivitat, amb la distància radial des de la vora que representa la posició jeràrquica i la distància angular entre els punts que representa la inversa de la seva força de connectivitat (Chaudhuri et al., 2015). En aquesta representació circular, es poden apreciar clarament jerarquies visuals i somatosensorials separades, amb regions d'associació que cauen en angles dels eixos de la jerarquia sensorial principals (figura 1E).
Per facilitar la interpretació funcional, vam dividir la densitat del receptor D1 per la densitat de neurones (Collins et al., 2010) per permetre estimar el grau en què la dopamina modula les neurones individuals a través de l'escorça. La densitat del receptor D1 per neurona va assolir el màxim a l'escorça parietal i frontal i va ser relativament baixa a l'escorça sensorial primerenca (figura 1F). Hi va haver una forta correlació positiva entre la densitat del receptor D1 per neurona i la jerarquia cortical (figura 1G; r=0.81). A causa de l'autocorrelació espacial entre les característiques corticals (és a dir, les parts properes de l'escorça tendeixen a tenir una anatomia similar), és possible detectar correlacions espúries entre diferents característiques de l'anatomia del cervell. Per tenir en compte això, vam generar 10 000 mapes substituts amb una autocorrelació espacial similar al mapa de jerarquia (Burt et al., 2020). Cap d'aquests mapes de substitució estava tan fortament correlacionat amb el mapa de densitat del receptor D1 com la jerarquia, donant un valor p inferior a 0, 0001 per a la correlació receptor-jerarquia D1. No hi va haver cap relació significativa entre l'expressió del receptor D1 i si una àrea cortical tenia una capa granular IV (suma de rang Wilcoxon Z=0.39, p=0.70) o amb el grau de dexternopiramidalització (Kruskal). - Wallis c2=1.47, p=0.48; Goulas et al., 2018; Sanides, 1962; Figura S2). Aquest patró d'expressió del receptor suggereix que la dopamina modula principalment les àrees que contribueixen a un processament cognitiu superior.
Després vam construir un model a gran escala de l'escorça del macac. Vam col·locar el circuit local a cadascuna de les 40 àrees corticals (figura 2A, dreta). Les propietats d'aquests circuits locals variaven entre àrees en forma de gradients macroscòpics (Wang, 2020) de connectivitat de llarga distància (establert per dades de traça), la força de l'excitació (establerta pel recompte de la columna vertebral) i la modulació dels receptors D1 (conjunt). per les dades d'autorradiografia del receptor). Vam definir les connexions entre àrees mitjançant les dades quantitatives de traçat de tractes retrògrads. En el model, les connexions entre zones són excitadores i es dirigeixen a les dendrites de les cèl·lules piramidals (Petreanu et al., 2009). Les connexions excitatòries inter-arals també tenen com a objectiu les cèl·lules de calretinina (CR)/pèptid intestinal vasoactiu (VIP) en un grau més gran que les cèl·lules de parvalbúmina (PV) o calbindina (CB)/somatostatina (SST) (Lee et al., 2013; Wall et al. ., 2016). Els camps oculars frontals (FEF) tenen una densitat inusualment alta de cèl·lules CR (aquí CR/VIP) (Pouget et al., 2009). Per tenir en compte això, vam augmentar la proporció d'entrada inter-àrea a les cèl·lules CR/VIP a FEF i vam reduir la força de l'entrada a les cèl·lules PV i CB/SST.
Una relació U invertida entre l'estimulació del receptor D1 cortical i l'activitat de memòria de treball distribuïda
Hem simulat el model cortical a gran escala durant la realització d'amemòria de treballtasca (figura 2C) amb diferents nivells de disponibilitat de dopamina cortical. En simulacions, estímul-selectiuLa connectivitat inter-àrea determina el patró d'activitat de la memòria de treball distribuïda.A continuació, vam comparar el patró d'activitat del període de retard al model amb l'activitat del període de retard observat en més de 90 estudis d'electrofisiologia (Leavitt et al., 2017). Vam triar paràmetres del model que produirien activitat persistent a l'escorça prefrontal, però no vam ajustar el model a les dades experimentals. De les 19 àrees corticals en què s'ha avaluat aquesta activitat durant el període de retard en almenys tres estudis experimentals, 18 estaven d'acord entre la simulació i els resultats experimentals (c2=15:03; p=0: 0001 Figura 3A). En conjunt, es reprodueix l'activitat persistent observada experimentalment de nombrosos estudis, validant el model. Això ens permet inspeccionar les propietats anatòmiques subjacents al patró d'activitat distribuïda i conèixer els mecanismes cerebrals que poden produir-lo.
Vam repetir simulacions de model després de remenar les dades anatòmiques. Es van comparar els patrons d'activitat del període de retard per a 30 simulacions000 basades en l'anatomia barrejada amb el patró observat experimentalment. Es van realitzar deu mil simulacions mitjançant connexions inter-reals barrejades, expressió del receptor D1 barrejada i expressió de la columna dendrítica barrejada per separat. La superposició entre el patró d'activitat persistent experimental i el patró d'activitat persistent del model depenia fortament de les connexions interregionals (p=0.0004), però no del patró dels receptors D1 (p=0.71). ) o recompte de la columna dendrítica (p=0.46) (figura 3B). Aquesta anàlisi suggereix que les vores entre els nodes de la xarxa (és a dir, les connexions entre zones) són importants per definir el patró espacial de l'activitat del període de retard. A continuació, vam preguntar com els propis nodes (és a dir, les àrees corticals individuals) contribueixen de manera diferent a la memòria de treball distribuïda.
Els dèficits de memòria de treball són més greus després de lesions a zones prefrontals amb alta densitat de receptors D1
A continuació, vam quantificar el grau en què les lesions focals a àrees individuals del model van interrompre l'activitat persistent durant la tasca de memòria de treball (sense distractors). L'efecte depenia de la zona lesionada i del nivell de dopamina cortical (figura 3C). Les lesions a les zones parietals prefrontals i posteriors van provocar les majors reduccions de les taxes de tret del període de retard (figura 3D, E). Les lesions a les zones frontals van provocar una reducció significativament més gran de les taxes de tret del període de retard que les lesions a les zones parietals (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Hem provat els efectes de lesions progressivament més grans a l'escorça frontal i parietal. Per augmentar la mida de les lesions, primer vam lesionar per a cada lòbul l'àrea que va provocar la caiguda més gran de l'activitat de retard quan es va lesionar individualment i, a més, vam lesionar l'àrea que va provocar la segona caiguda més gran i així successivament (lesió frontal 1: 46d, lesió 2: 46d més 8B, lesió 3: 46d més 8B més 8 m, etc.; lesió parietal 1: llavi, lesió 2: llavi més 7m, lesió 3: llavi més 7 m més 7B., etc.). En lesionar dues regions frontals, l'activitat del període de retard mnemotècnic es va destruir completament a tot el còrtex, de manera que la xarxa ja no va poder realitzar la tasca. En canvi, les lesions progressivament més grans de l'escorça parietal només van provocar una disminució gradual de l'activitat de retard frontoparietal, i fins i tot quan es va eliminar tota l'escorça parietal (10 àrees), quedava una activitat residual del període de retard mnemotècnic suficient per permetre descodificar l'estímul d'indicació. Figura 3F).
Posteriorment, vam abordar la capacitat del model de mantenir l'activitat del període de retard específic del senyal en presència de distractors després d'una lesió precisa de cada àrea cortical. Hem analitzat assaigs a tots els nivells de disponibilitat de dopamina cortical. Les lesions a tres àrees prefrontals (8m, 46d i 8B), però no altres àrees, van provocar una interrupció completa de l'activitat de la memòria de treball resistent al distractor en tots els assaigs. Lesions a moltes altres zonesva provocar una reducció completa de l'activitat de la memòria de treball resistent als distractors per a alguns assaigs (corresponent a un rang de dopamina particular), però no d'altres. Les set lesions que van causar la major interrupció del rendiment de la memòria de treball es van trobar a l'escorça frontal (sis àrees prefrontals i àrea premotora F7; figura 3G). La reducció del rendiment va ser significativament més gran per a les lesions a les àrees corticals frontals que en les zones parietals (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Per tant, les nostres simulacions suggereixen que (1) les lesions a l'escorça parietal prefrontal i posterior poden causar una interrupció significativa de l'activitat del període de retard, (2) les lesions frontals tenen un efecte més gran sobre el comportament que les lesions parietals i (3) lesions més petites, especialment l'escorça prefrontal, pot alterar significativament el rendiment en tasques de memòria de treball més difícils, com les amb distractors. En canvi, es requereixen lesions més grans per alterar el rendiment en tasques senzilles de memòria de treball.
