Part 1 Productes naturals marins: candidats prometedors en la modulació de l'eix intestino-cervell cap a la neuroprotecció

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Resum

En les últimes dècades, diversosneuroprotectors'han proporcionat agents per combatre les disfuncions neuronals; tanmateix, no s'ha trobat cap tractament efectiu per a l'eradicació completa de les malalties neurodegeneratives. Des del punt de vista fisiopatològic, els estudis creixents indiquen una relació bidireccional entre l'intestí i el cervell anomenada eix intestí-cervell en el context de la salut/malaltia. La revelació de l'eix intestí-cervell ha sobreviscut a noves esperances en la prevenció, la gestió i el tractament de les malalties neurodegeneratives. En conseqüència, la introducció de noves teràpies alternatives per regular l'eix intestí-cervell sembla ser un concepte emergent per obrir el camí en la lluita contra les malalties neurodegeneratives. Els estudis creixents han desenvolupat productes naturals derivats del mar com a candidats esperançadors en una orientació simultània de mediadors desregulats del cervell intestinal cap a la neuroprotecció. Dels productes naturals marins, carotenoides (per exemple, fucoxantina i astaxantina), fitoesterols (per exemple, fucosterol), polisacàrids (per exemple, fucoidan, quitosà, alginat i laminarina), macroaccions (per exemple, prolactina A), diterpens (per exemple, lobocrasol). , l'excavatolide B i el crassumol E) i els sesquiterpens (per exemple, el control) han demostrat ser candidats prometedors en la modulació de l'eix intestí-cervell. Els productes naturals marins esmentats anteriorment són reguladors potencials dels mediadors de l'estrès inflamatori, apoptòtic i oxidatiu cap a una regulació bidireccional de l'eix intestí-cervell, el present estudi té com a objectiu descriure l'eix intestí-cervell, la importància de la microbiota intestinal en malalties neurològiques, com així com el paper modulador dels productes naturals marins cap a la neuroprotecció.

Paraules clau: productes naturals marins; eix intestí-cervell; neuroprotecció; via de senyalització; diana terapèutica; farmacologia

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei i Javier Echeverria

1Centre de recerca en ciències farmacèutiques, Institut de Salut, Universitat de Ciències Mèdiques de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Comitè d'investigació d'estudiants, Facultat de Farmàcia, Universitat de Ciències Mèdiques de Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Iran

3Medical Technology Research Center, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Xile

1. Introducció

L'estil de vida modern amb el consum d'aliments processats, carn i blat ha canviat la flora normal del tracte gastrointestinal (GIT) [1]. Estudis recents estan desencadenant la idea de revelar la relació entre la flora intestinal i els trastorns del sistema nerviós central (SNC) com la malaltia de Parkinson (PD), la malaltia d'Alzheimer (AD), l'esclerosi múltiple (EM), l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA), els trastorns de l'espectre autista. (TEA) i alteracions de l'estat d'ànim com l'ansietat i la depressió [2]. L'evidència creixent ha demostrat la comunicació bidireccional de GIT i SNC anomenat eix intestí-cervell. La regulació de la fisiologia humana de l'intestí-cervell pot veure's afectada per milers de milions de bacteris que resideixen al cos. El GIT és el lloc principal que conserva la majoria d'aquesta flora i aquests residents s'anomenen microbis intestinals (GM) [3]. L'homeòstasi intestinal es pot veure compromesa per diversos factors, com ara l'exposició a antibiòtics, la dieta i les infeccions, i aquesta alteració en la composició de GM participa en la patogènesi de les malalties associades al cervell intestinal [4]. L'eix intestí-cervell és la principal manera anatòmica complexa en què l'intestí i el cervell mantenen la seva relació bidireccional i es poden comunicar entre ells en salut i malalties. Els estudis han demostrat l'impacte del GM en l'evolució del cervell, l'estat d'ànim i la funció immune [3]. GM es comunica amb l'epiteli intestinal per millorar l'hemostàsia i la immunitat del cos. L'evidència més sòlida del paper del GM en el desenvolupament del cervell es va obtenir a partir d'estudis sobre ratolins lliures de gèrmens (GF) [2]. En aquest sentit, la composició desregulada dels bacteris intestinals té un paper crucial en la patogènesi dels trastorns intestinals i cerebrals [5]. Això mostra una relació bidireccional a través de la qual la pertorbació en el GM podria influir en els signes neurològics i viceversa [2]. En una altra paraula, amb la concepció d'un eix intestí-cervell que s'està plantejant, hi ha una creença creixent que aquesta comunicació actua de manera bidireccional a través de la qual els GM influeixen en el SNC i el SNC afecta l'MG. Els estudis creixents suggereixen que el GM afecta el desenvolupament, les funcions i els trastorns del sistema nerviós central mitjançant la regulació dels receptors associats i dels mediadors de senyalització [6]. Els sistemes neuroimmune i neuroendocrí són dues composicions crítiques de l'eix intestí-cervell [7]. Revelar les funcions detallades de la microbiota mediades per vies desregulades fonamentals és essencial per trobar com l'eix intestí-cervell pot influir en els resultats neuronals [8]. A més, la desregulació de la permeabilitat intestinal i la integritat intestinal afecta els metabòlits derivats dels bacteris intestinals i les vies de senyalització relacionades, cap a la progressió/desenvolupament de diferents malalties neurològiques [9]. Per tant, el GM ajuda a restaurar la funció normal del sistema nerviós i la senyalització intestinal-cervell. Diversos mecanismes moleculars estan darrere de la relació bidireccional intestí-cervell. Pel que fa a la revelació de les idees moleculars sobre la influència del GM en el SNC, s'ha demostrat que la microbiota intestinal comunica el SNC mitjançant la producció de múltiples metabòlits/neurotransmissors amb propietats neuromoduladores. D'aquests, la inflamació, l'apoptosi i l'estrès oxidatiu, així com les vies/mediadors de senyalització associades tenen un paper crític per facilitar la relació bidireccional de l'intestí i el cervell. En conseqüència, l'àcid gamma-aminobutíric (GABA), la glutamina, la 5-hidroxitriptamina (5-HT), la histamina, la funció de les cèl·lules glials, la poda sinàptica, la funció de barrera hematoencefàlica (BBB) ​​i la mielinització són actors importants. [6,10]. Tenint en compte l'eix intestí-cervell, la migració d'agents tòxics de l'intestí al cervell podria desencadenar l'activació dels astròcits mitjançant la via de la fosfoinosítid 3-quinasa (PI3K)/proteïna quinasa B (Akt)/objectiu de mamífers de la rapamicina (mTOR) [11] . En canvi, durant les condicions patològiques, les vies/mediadors esmentades acostumen a estar implicades en moltes situacions neurològiques devastadores.

També hi ha diversos mecanismes fisiopatològics darrere de la neurodegeneració, com ara l'estrès oxidatiu, la neuroinflamació, l'apoptosi, els desequilibris dels ions calci, el mal funcionament dels mitocondris, el deteriorament del transport del senyal a través dels axons, el dany de l'ADN i les anomalies en el processament de l'ARN [12,13]. En conseqüència, la modulació d'aquests factors sembla obrir el camí en la prevenció/tractament dels trastorns associats a les neurones. Sense coneixements sobre el mecanisme i l'etiologia precís que hi ha darrere d'aquests trastorns, tenen alguns trets recurrents com ara el mal funcionament dels mitocondris, el plegament incorrecte de proteïnes i l'eliminació inadequada, que els fan complicats de tractar. Les vies patològiques complexes de les malalties neurodegeneratives asseguren la necessitat d'utilitzar molècules naturals amb propietats farmacològiques diverses [14]. Amb el 70 per cent de les plantes que cobreixen la terra i diversos organismes vius, el medi marí és la font més important de productes naturals. La rica diversitat biològica i genètica es deu a les dures condicions ambientals dels oceans. Una de les preferències de la medicina natural sobre la sintètica és la seva millor tolerància. També s'ha demostrat que els productes naturals marins tenen propietats antioxidants, immunomoduladores i antiinflamatòries [15].

Els productes naturals marins com ara carotenoides, polisacàrids, fitoesterols, terpenoides, macroaccions i alcaloides apliquen característiques potencials antioxidants i eliminadores en la modulació de les propietats de l'eix intestí-cervell. Informes recents han demostrat l'associació de malalties GM i neurodegeneratives [2,11,16] a través d'aquestes vies d'estrès inflamatori/apoptòtic/oxidatiu. Segons el que sabem, aquesta és la primera revisió que destaca el potencial dels productes naturals derivats del mar per modular l'eix intestí-cervell cap a la neuroprotecció. En aquest treball, s'han revisat els papers potencials dels productes naturals derivats del mar en l'eix intestí-cervell respecte a les malalties neurodegeneratives. A més, s'ha descrit l'associació entre la composició microbiana intestinal i el SNC en condicions fisiològiques i patològiques. Així mateix, s'ha revisat la justificació aplicable per utilitzar productes naturals derivats del mar en el tractament i la gestió de malalties neurodegeneratives. Els productes naturals marins es podrien introduir com a candidats alternatius en la modulació de l'eix intestí-cervell cap a la neuroprotecció.

2. Microbioma intestinal i eix intestino-cervell a les malalties

La regulació de la fisiologia humana es pot veure afectada per milers de milions de bacteris que resideixen al cos. Es va estimar que hi ha 1011 bacteris per gram de contingut de còlon [17,18]. No són els únics residents d'aquest ecosistema, i també hi són presents virus, protozous, arqueus i fongs [19]; tanmateix, la microbiota sembla ser el rei del GIT. El GIT és el lloc principal que guarda la majoria d'aquesta flora i aquests residents s'anomenen GM. Quatre grups principals i dos menors de GM són Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, juntament amb Verrucomicrobia, Fusobacteria, respectivament [20].

Les primeres investigacions sobre les interaccions entre el GIT i el cervell es van centrar en la digestió i la sacietat [21]. L'homeòstasi de l'intestí es manté mitjançant les interaccions d'aquests bacteris entre si i amb la capa epiteli de l'intestí i aquesta homeòstasi condueix a la millora de la immunitat de l'hoste [22,23]. La composició del GM es veu afectada per molts factors i la naturalesa allotjada juga un paper clau en aquests habitants. Altres factors inclouen la genètica, l'edat, l'activitat física, els factors ambientals, la infecció, l'exposició a antibiòtics [24], l'alteració de l'estrès induït per la secreció de moc [25] i la nutrició [5,26]. En les últimes dècades, la nutrició i els aliments han prestat una atenció especial a la modulació dels transgènics.

La presència de GM té un doble paper en els estats de salut i malaltia, millorant la funcionalitat immune i la progressió/supressió de les malalties, inclosa la neurodegeneració [22,23], com l'eix intestino-cervell. L'eix intestí-cervell és la principal manera anatòmica complexa de l'intestí i el cervell que mantenen la seva relació bidireccional i podrien comunicar-se entre ells en salut i malalties [27]. La complexitat de la relació entre GM i SNC es va mostrar en estudis rellevants. No obstant això, no es coneix el mecanisme exacte de la relació bidireccional intestí-cervell. Els estudis van demostrar que els ratolins GF no podien desenvolupar un tracte intestinal sa en comparació amb els ratolins lliures de patògens específics (SPF) i els convencionals amb GF, confirmant aquesta hipòtesi que el GM té una funció essencial en el desenvolupament del sistema nerviós entèric (ENS). 6,28], SNC i eix hipotàlem-hipofisi-adrenal (HPA) [29] en les primeres etapes de la vida postnatal.

En aquesta línia, el canvi beneficiós de GM mitjançant l'ús d'antibiòtics en ratolins SPF va donar lloc a un factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) a favor de la supervivència a l'hipocamp i l'expressió esgotada a l'amígdala [30]. L'eix intestí-cervell està format pel SNC (cervell), l'ENS i el sistema digestiu [24]. La innervació intrínseca de l'intestí s'aconsegueix mitjançant la complexa xarxa de neurones ENS, que inclou dues xarxes, les xarxes mientèriques i submucoses, que modulen les funcions intestinals com la peristalsi, la secreció i l'absorció [31]. Està implicat en el peristaltisme, la secreció d'hormones/àcids, el bicarbonat i la producció de moc [24]. El nervi vag és el lloc principal per transmetre senyals viscerals al SNC per provocar canvis de reflexos i ment/estat d'ànim i els senyals cerebrals a l'intestí per a la modulació de la fisiologia i la funció de l'intestí [6,27].

El sistema nerviós autònom (SNA) en associació amb la senyalització neuronal i neurohormonal, controla moltes de les funcions fisiològiques com la respiració, els batecs del cor, la digestió, el peristaltisme, la secreció de bilis, la permeabilitat, el nivell d'hidrats de carboni, l'estat de la mucosa, l'homeòstasi dels líquids mucosos i l'osmolalitat. producció de moc i funcions immunitàries de la mucosa [27,32]. Les sinapsis ANS són els llocs que detecten els metabòlits microbians com a eines de comunicació de la microbiota entre si [33]. El SNA senyalitza directament l'intestí a través del SNC, provocant canvis en la seva fisiologia. El paper de l'epiteli intestinal en l'activació de les respostes immunitàries pot ser modulat per ANS tant de manera directa com indirecta. De maneres directes, modula la resposta de les cèl·lules immunitàries intestinals als microbis i, de manera indirecta, modula els microbis [34].

L'eix microbiota-intestí-cervell (MGB) fa una relació bidireccional entre la microbiota i el cervell [27], a través de la qual qualsevol alteració en una de les seves funcions, com la composició dels microbis intestinals, afectarà l'altra [2]. Qualsevol interrupció de la diafonia intestinal-cervell podria provocar la progressió de malalties cognitives i neuronals [35,36]. L'eix MGB és un component d'un enorme complex de xarxa fisiològica, que inclou l'endocrí (eix HPA), el sistema immunitari (mediat per citocines i quimiocines), ANS i ENS. La microbiota intestinal exerceix el seu efecte sobre l'eix HPA i el nervi vag mitjançant metabòlits produïts a partir del metabolisme del triptòfan [24]. En aquesta línia, diverses molècules microbianes participen en la senyalització i comunicació associades a MGB [37,38]. S'ha revelat que les descarboxilasis de Clostridium sporogenes podrien convertir el triptòfan en triptamina, un neurotransmissor que provoca serotonina i dopamina alliberades per les neurones [39]. A més, un dels neurotransmissors inhibidors importants com el GABA és produït per Lactobacillus spp. i Bififidobacteria spp. del glutamat [40]. Les cèl·lules que participen en aquestes vies de senyalització en associació amb compostos derivats de bacteris són les cèl·lules enteroendocrines (EEC), les cèl·lules enterocromafines (ECC) i les cèl·lules immunitàries de la mucosa. Les cèl·lules EEC estimulades condueixen a la producció de neuropèptids com el pèptid YY, el neuropèptid Y (NPY) i la substància P que afecten l'ENS [41]. Per proporcionar els aspectes moleculars precisos dels efectes del GM sobre el SNC, s'ha demostrat que el GM comunica el SNC direccionalment mitjançant la producció de múltiples neurotransmissors/metabolits amb propietats neuromoduladores. Entre els mediadors / vies, la glutamina, la histamina, la poda sinàptica, la funció de les cèl·lules glials, la funció BBB de la barrera hematoencefàlica i la mielinització són actors importants [6,10]. A més dels mètodes de comunicació esmentats anteriorment, la microbiota pot sintetitzar directament els mediadors neuroactius com GABA [42], 5-HT, norepinefrina i dopamina [43]. Tenint en compte l'eix intestí-cervell, la migració d'agents tòxics de l'intestí al cervell podria desencadenar la migració cel·lular als astròcits mitjançant l'activació de la via PI3K/Akt/mTOR [11]. En conseqüència, els esmentats mediadors tenen un paper crític en diversos procediments corporals, com ara l'apoptosi, la inflamació, l'estrès oxidatiu, així com la migració i proliferació cel·lular cap a l'homeòstasi i fins i tot situacions patològiques de diferents òrgans.

Els factors aigües amunt com els receptors de creixement, els receptors acoblats a proteïnes G (GPCR), els receptors de tirosina cinases (RTK) i les citocines tenen un paper crític en l'atenuació de la Janus cinasa (JAK) / transductor de senyal i activador de la transcripció (STAT). A més, Akt fosforila la glicogen sintasa quinasa 3 (GSK-3) amb papers crítics en diversos trastorns, especialment en malalties neurodegeneratives. Akt també influeix en les vies apoptòtiques (per exemple, Bax/Bcl-2, caspases), mediadors inflamatoris (Ils, COX, NF-κB) i factors oxidatius (per exemple, SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) en la lluita contra malalties/trastorns neurodegeneratius [44]. En aquesta línia, el tractament amb probiòtics va reduir els comportaments semblants a la depressió mitjançant l'augment de Bcl-2 i p-Akt, alhora que va disminuir el malondialdehid (MDA), la caspasa escindida-3 i la Bax al sèrum [8].

Tal com es disposa, l'esmentat GM té un paper important en la metabolització de compostos naturals cap a activitats biològiques i beneficis per a la salut, especialment en malalties neurodegeneratives. En aquesta línia, els compostos produïts activament poden atenuar els mediadors de senyalització implicats en la neurodegeneració. Tot i que, alguns d'aquests metabòlits travessen la barrera intestinal i arriben a la BBB a través del torrent sanguini [38,45].

3. Eix Intestinal-Encèfal en Malaltia Neurodegenerativa

Avui dia, les malalties neurodegeneratives s'han considerat preocupacions globals i molts estudis s'han centrat en aquesta àrea d'investigació per reduir les càrregues dels trastorns associats [46]. Les malalties neuronals com la PD i la MA consisteixen en un grup de trastorns que l'1% i el 8% de la població pateixen deterioraments del SNC i del sistema nerviós perifèric (SNP), respectivament [47]. Estudis recents han demostrat que un MG normal alterat té un paper crucial en malalties neurodegeneratives com la MP, la MA, l'ELA i la depressió; tanmateix, el mecanisme exacte

El subjacent a aquest fenomen s'ha de revisar més [48]. Un estudi recent va confirmar la relació de la disbiosi de la microbiota (és a dir, l'alteració de GM) i la patologia de l'AD [49], també s'ha observat una disminució del recompte d'espècies gramnegatives i una augment de la permeabilitat intestinal [48]. A l'AD, la reducció de la biodiversitat GM mitjançant la presa d'antibiòtics va donar lloc a canvis de neuroinflamatòria i amiloïdosi que van confirmar el paper del GM en la patologia de l'AD [50]. Un dels principals contribuents a la patogènesi de la MA és la diversitat de microbiota. Per exemple, es va veure que als països desenvolupats amb una condició higiènica elevada, la menor diversitat de GM es correlaciona amb la incidència de la MA [16]. Durant l'AD, s'han observat alguns canvis en els transgènics, com ara Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eubacterium hofidobacterium rectale, Bifidobacterium rectale, Bifidobacterium. Faecalibacterium prausnitzii. Això condueix a un augment de l'acumulació d'amiloide cerebral (A )/neuroinflamació, augment dels lipopolisacàrids bacterians (LPS), així com un augment de la interleucina (IL)-1 beta, domini de la pirina de la família NLR que conté 3 (NLRP3) i quimiocines (CXC). motiu) lligand 2 (CXCL2). Els nivells desregulats de receptors toll-like (TLR), factor nuclear κB (NF-κB), IL-1, IL{-18, A i caspasa-1 també resulten de la desregulació bidireccional de l'eix intestí-cervell a AD [51–54].

El paper de la microbiota humana ha estat més explorat per la tecnologia avançada en les dues últimes dècades tant en estats fisiològics com patològics. En les investigacions s'han utilitzat mètodes actuals de models animals GF, manipulació de microbiota assistida amb antibiòtics i trasplantament de microbis fecals [12]. Per exemple, en una investigació per trobar el paper del GM en la prevalença de la MA en pacients grans, van comparar les mostres fecals de pacients amb AD amb ancians sans. Van trobar que una menor prevalença de bacteris productors de butirat juntament amb una major abundància de tàxons bacterians es podrien utilitzar com a predictors de l'AD [51]. Algunes espècies de bacteris com Firmicutes, Bacteroidetes i Proteobacteria estan implicades en la patogènesi de malalties inflamatòries cròniques mitjançant amiloides produïts, com ara les citocines IL- 17A i IL-22 [55]. El paper dels transgènics en la producció de vitamina B12, que té un paper clau en les capacitats cognitives, és un altre exemple que emfatitza la seva importància [56]. En una investigació per trobar el paper del GM en la prevalença de l'AD en pacients grans, els investigadors van comparar les mostres fecals de pacients amb AD amb ancians sans. Van trobar que un nombre més baix de bacteris productors de butirat amb una major abundància de tàxons bacterians es podrien utilitzar com a predictors de l'AD [51].

Una de les principals barreres per restaurar l'GM és l'edat i les malalties associades. A mesura que augmenta l'edat del pacient, la restauració serà més comprometedora. En pacients amb EP, s'ha observat l'alteració del GM i la infecció per H. pylori [2]. A la MP, els nivells desregulats de GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum i Bacteroides fragilis donen lloc a una taxa elevada de TLR4, IL{2}, IL{3}, IL{ {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, factor de necrosi tumoral- (TNF-) i interferó (IFN)- [3]. El metagenoma PD inclou més nivells de gens que participen en la biosíntesi de LPS i els sistemes de secreció bacteriana tipus 3 que mostren el major potencial d'inflamació per metabòlits microbians [57]. Aquests estudis reforcen el paper dels productes inflamatoris circulants en la inflamació del SNC perifèrica presentada a la PD [50]. Els agregats tòxics d'alfa-sinucleïna (-Syn) són el distintiu dels cossos de Lewy que són coneguts com el marcador de les neurones de la substància negra pars compacta de la PD [58]. En un estudi, es va demostrar que el primer lloc de deposició de -Syn era la capa submucosa de l'intestí [59]. En una anàlisi feta en mostres fecals de pacients amb PD, eren evidents quantitats més altes d'Enterobacteriaceae i un recompte més baix de Prevotellaceae en comparació amb el grup control amb la mateixa edat. Els nivells elevats d'Enterobacteriaceae, així com les quantitats esgotades de Prevotellaceae, van mostrar una correlació amb les discapacitats posturals i de caminar. L'efecte de Prevotellaceae es deu a la seva capacitat de generar àcids grassos de cadena curta (SCFA), tiamina i folat com a subproductes per crear un entorn saludable [60].

Els probiòtics es defineixen com a microorganismes vius, que tenen efectes beneficiosos sobre la salut del consumidor quan s'han digerit quantitats suficients. Els seus usos han augmentat en camps mèdics i clínics amb impactes alterants en altres trastorns del SNC, incloses l'ansietat i la depressió [61,62]. S'ha demostrat el seu efecte sobre la proliferació de transgènics [24]. En pacients amb ansietat/depressió, Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella i Phascolarctobacterium estan canviant cap a la disminució de l'àcid dopamínic (DOPAC), 3}}HT, expressió de BDNF i IL circulatòria-10 alhora que augmenta l'hormona de l'estrès plasmàtic [63,64]. A més, també s'han demostrat nivells desregulats de GABA, dopamina, 5-HT i IL-10 en l'ansietat/depressió associada a l'eix intestí-cervell [63–65]. Els trastorns mentals relacionats amb l'estrès com l'ansietat i la síndrome de l'intestí irritable (SII) estan altament correlacionats. Aquesta correlació va desencadenar la idea d'estudis de l'eix intestí-cervell. Més del 50 per cent dels pacients que pateixen SII tenen comorbiditats d'ansietat i depressió [66]. En un estudi realitzat per Sudo et al., es va demostrar que la composició transgènica no alterada en les primeres etapes de la vida té un gran impacte en la gestió de l'estrès en l'edat adulta [29]. Investigacions posteriors van demostrar que aquesta matèria afectarà compostos neuroquímics com el factor neurotròfic derivat del cervell cortical i de l'hipocamp [29,67], la magnitud del receptor 1A de l'hipocamp 5-HT [67], el recanvi de monoamina estriatal [68] i l'expressió gènica de plasticitat sinàptica [68] que emfatitza la potent influència del GM en el fenotip del SNC. A més, altres efectes del GM són l'ansietat [67,68] i la depressió [69], la resposta al dolor [70], l'alimentació, el gust i les àrees del metabolisme [71].

A més de l'AD, la MP, el dolor d'ansietat/depressió i l'envelliment, hi ha altres deterioraments neurològics (p. ex., ELA) que solen associar-se a l'alteració del GM i la reducció de la biodiversitat de la flora intestinal que suggereixen les interrelacions d'aquests factors. L'activació neuroimmune es pot aconseguir augmentant els nivells d'espècies productores de butirat [48]. A més, en mostres de femta de pacients amb ELA, s'han detectat nivells més alts de Ruminococcaceae inflamatòria, Enterobacteria i Escherichia coli en comparació amb el grup control [72]. Els resultats preclínics van mostrar un augment de la permeabilitat intestinal, l'estructura d'unió estreta danyada i un augment del nombre de cèl·lules Paneth anormals, un tipus cel·lular responsable de la defensa antimicrobiana en models animals d'ELA. A més, GM va indicar una abundància relativa desplaçada d'espècies microbianes, inclosa una disminució de Butyrivibrio fibrisolvens productors de butirat [73]. L'evidència clínica també va confirmar un augment significatiu de Bacterioidetes i, en conseqüència, una disminució del nivell de Firmicutes a Bacteroidetes, així com una disminució dels beneficis Anaerostipes, Lachnospiraceae i Oscillobacter en el GM dels pacients amb ELA. Es va concloure que els canvis funcionals esmentats en pacients amb ELA estaven associats amb els nivells desregulats d'òxid nítric (NO), GABA, LPS, AMPA / N-metil-D-aspartat (NMDA) i vies oxidatives [74-76].

La comunicació de l'intestí i el cervell està mediada per alguns productes bacterians cap a signes neurològics. En la malaltia de l'EM, un estudi de Farrokhi i col·laboradors va mostrar un nivell sèric reduït de lípid 654 com a metabòlit de Bacteroides spp. En comparació amb el grup control [77]. En un altre estudi, es va demostrar que les toxines B i D de Clostridium perfringens [78] podrien causar símptomes semblants a l'EM, inclosa la visió borrosa i la discapacitat de la funció motora [56]. Els defectes visuals induïts per toxines en pacients amb EM es deuen a la inflamació de la retina causada per defectes formats a les venes de barrera i la unió als receptors vasculars [79]. Els pacients amb EM experimenten els canvis en els nivells d'Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia i gènere associat [77,80]. Això està d'acord amb el GABA desregulat, els nivells reduïts de 5-HT i dopamina, mentre que l'augment de l'IFN- , proteïna quimioatraient monòcits (MCP-1), proteïna inflamatòria dels macròfags (MIP)-1 , MIP -1 i IL-6 en pacients amb EM [77,80–82].

Com a un altre trastorn neurològic que té una interconnexió innegable amb el GM, el TEA presenta diversos canvis en els bacteris intestinals, com ara Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clostridium, Sutterella, Desulfobaactecibrio i Prelavobactecibrio. 83]. Aquests canvis són concomitants amb canvis fisiopatològics en els mediadors de senyalització, inclosa la regulació a l'alça de mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL{-6, IL-8 mentre baixa- regulant IL-10, el factor de creixement transformant-beta (TGF-) i 5-HT en ASD [11,81,84–87].

Des del punt de vista mecanicista, darrere de l'associació intestí-cervell, l'estrès oxidatiu i la inflamació semblen jugar un paper més important. L'estrès oxidatiu és un dels factors significatius implicats en la disfunció mitocondrial que s'ha observat en les malalties neurodegeneratives. És el resultat d'un desequilibri entre les espècies reactives d'oxigen (ROS) generades i l'arsenal de defensa antioxidant. Els objectius biològics de les molècules de ROS són els lípids, les proteïnes i els àcids nucleics que condueixen a la seva destrucció i degradació [88]. S'ha vist que la comunicació de la microbiota amb les cèl·lules hostes es pot fer fusionant-les amb activitats mitocondrials. Potencialment, poden existir interaccions de l'eix microbiota-intestí-cervell amb l'estrès oxidatiu del SNC. En aquesta línia, l'augment de quantitats de ROS s'associen amb la disbiosi de la microbiota que condueix a la inflamació del SNC. D'altra banda, el mal funcionament del SNC causat per lesions cerebrals podria provocar alteracions en la composició de GM. La relació entre l'estrès oxidatiu-mitocondris-microbiota i les malalties neurodegeneratives accentua la importància de l'eix intestí-cervell [18]. S'ha demostrat que l'estrès té un impacte en la motilitat gastrointestinal postprandial i indueix una reducció temporal del buidatge gàstric en gossos [25]. L'estrès aplica el seu efecte a través dels mediadors de l'estrès, provocant l'activitat immune local mitjançant l'alteració de la permeabilitat intestinal [89] i pot induir canvis en la composició del germen [90].

Diversos estudis també han demostrat l'impacte dels transgènics en el SNC i el sistema immunitari. No obstant això, la síndrome de l'intestí permeable (LGS), que és la penetració de la flora normal a l'exterior del lumen intestinal i, en conseqüència, l'augment dels nivells de metabòlits neuroactius provoca una resposta neuroinflamatòria al cervell, inclosa la disfunció del cerebel i de l'hipocamp [91,92]. Es va evidenciar que el LGS és comú en pacients amb múltiples trastorns del SNC [93] i els metabòlits filtrats a la sang comprometen el SNC [94]. La inflamació crònica lleu condueix a l'alliberament de citocines a la sang i afecta el sistema immunitari. La inflamació induïda per la microbiota està mediada per molècules com LPS i peptidoglicans. El reconeixement de LPS el fa TLR4, on els monòcits, els macròfags i la micròglia cerebral són rics en ells [24]. Els estudis van mostrar la presència de respostes inflamatòries mediades per TLR4 en pacients amb IBS deprimits [95,96]. Els nivells sanguinis de quimiocines proinflamatòries i antiinflamatòries es poden modular indirectament per la microbiota i els probiòtics que tenen un efecte directe sobre les funcions cerebrals [24]. En introduir E. coli als ratolins GF, l'activació i la infiltració de macròfags al teixit adipós van provocar nivells elevats de citocines proinflamatòries i expressió d'IFN [97].

Des d'un altre punt de vista mecanicista, s'ha demostrat que el GM altera l'evolució, les activitats i les anomalies del SNC i l'ENS unint i estimulant receptors de reconeixement de patrons (PRR) com TLR2 i TLR4 [6,98]. El desequilibri de la comunitat GM, la distorsió de la integritat intestinal i la permeabilitat condueixen a nivells creixents de productes microbians i patrons moleculars associats a microbis (MAMP) als teixits limfoides mesentèrics que causen l'aparició de diferents malalties neurològiques [2,9]. La comparació d'animals GF amb ratolins de control convencionals va confirmar que la senyalització d'hormones, l'expressió de BDNF, la neurotransmissió i el metabolisme dels aminoàcids es veia deteriorada en els models GF [99]. Els canvis en la composició de la microbiota a causa de la presa d'antibiòtics, influeixen en la integritat i les activitats de l'ENS, la neuroquímica i disminueixen el nombre de ganglis que resideixen en cèl·lules glials enteriques in vivo [100].

La composició relativament fixa de l'MG al llarg de la vida es veurà compromesa en una sèrie de situacions com ara malalties, exposició a antibiòtics i canvis de dieta o estil de vida [2]. Depenent de la gravetat de la situació que es trobi la persona, la flora recupera la flora normal anterior ràpidament o amb retard. Però en alguns casos, mai es torna enrere i es converteix en un problema crònic.

En conjunt, les malalties GM i neurodegeneratives es troben en una relació bidireccional, i la modulació de cadascun dels sistemes esmentats podria afectar l'altre. La taula 1 mostra els canvis en GM durant algunes malalties neurodegeneratives i els resultats fisiopatològics relacionats.

4. Productes naturals derivats del mar i fonts associades

En cobrir el 70 per cent del planeta terra i emmagatzemar una gran diversitat d'organismes, el medi marí ha estat una font excepcional de productes naturals [88]. La diversitat genètica i les activitats biològiques associades dels ingredients actius marins es deuen a les dures condicions ambientals dels oceans, que viuen en condicions d'alta pressió, temperatures fredes, camps foscos i adaptació a condicions estressants [101]. El pes molecular dels productes naturals derivats del mar oscil·la entre 100 i 1000 Da i és específic d'una classificació taxonòmica individual [102]. La supervivència dels microorganismes GIT, que competeixen amb altres microorganismes, depèn en gran mesura dels productes naturals derivats del mar produïts o administrats externament. Participen en l'atracció, la plenitud i fins i tot matant altres competidors. Tant els microorganismes eucariotes com els procariotes poden produir metabòlits secundaris. Per exemple, s'ha demostrat que Bacillus spp., Pseudomonas spp., fongs eucariotes (per exemple, Penicillium spp., Aspergillus spp.), actinomices filamentosos (per exemple, Streptomyces spp.) i plantes terrestres produeixen metabòlits secundaris o metabòlits associats.

Recentment, en descobrir nous metabòlits secundaris biològicament actius, un dels objectius de la indústria farmacèutica i agroquímica és produir-los a gran escala. A partir de la diversitat de les estructures dels metabòlits secundaris, tenen un gran potencial per utilitzar-se contra diferents rangs de malalties [103]. Una de les característiques de les fonts naturals marines és que poden actuar com a font contínua de molècules bioactives [88]. Dues fonts principals de productes naturals derivats del mar són els organismes marins i els fongs [104]. Les investigacions van demostrar que la producció d'aquests metabòlits no és un fenomen aleatori i està relacionada amb el nínxol ecològic [105]. Segons aquest fet, els químics que treballen en productes naturals marins, estan intentant descobrir noves espècies que produeixen aquests metabòlits [104] a través de vies metabòliques i genètiques úniques [88]. Així, els organismes marins i els fongs van absorbir molta atenció [106].

Fins ara, es podien trobar més de 100 metabòlits produïts per fongs marins [106]. S'ha trobat que molts productes naturals derivats del mar provoquen una àmplia gamma de bioactivitats i, per tant, continuen sent una font prolífica per a la producció de nous fàrmacs o medicaments potencials. Creiem que el descobriment d'hàbitats nous i extrems avançarà en el descobriment de nous macro i microorganismes i, per tant, podria conduir a la detecció i l'aïllament de nous productes naturals associats al mar [107]. Com a font de microorganismes de productes naturals derivats del mar, els eubacteris són dels principals, inclosos els actinobacteris, els cianobacteris i altres bacteris. A més, Arqueobacteris, Euglenoides (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozous), Dinofflagel·lats, (Dinozous, Dinofflagel·lats, Protozous), Ciliats (Protozous, Ciliophora), Crisòfits (Phaeophyta, Chrysophyceae, Chrosophyceae, Chromophyta, Chromophyceae), (Diastigmatoma), (Diastigmatoma), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophytes (Prymnesiophyta, Chromista), Criptòfits (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinòfits o algues escamoses de color verd herba (Planta, Cryptophytae) , Microalgues vermelles (Rhodophyta, Plantae) i Fongs (Eumycota) [108]. En concret, els fongs marins encara estan subestimats, però la font rica de nous metabòlits secundaris, encara que la seva distribució i el paper ecològic sovint segueixen sent escassos. Els fongs marins són les fonts de molècules biològicament actives amb el conegut anticancerígen,neuroprotector, anti-angiogènesi, antibiòtic,antiviral, antioxidant iantiinflamatoriactivitats [109].

5. Productes naturals derivats del mar contra malalties: aproximacions a l'eix intestí-cervell

Tal com es disposa, els productes naturals derivats del mar es podrien extreure de diverses fonts, especialment bacteris, fongs i microalgues. Les algues amb un nom comú d'algues són una de les principals fonts de compostos d'origen marin que s'utilitzen àmpliament a les indústries [110]. Alguns dels metabòlits marins més importants són els carotenoides, polisacàrids, fitoesterols, terpenoides, compostos fenòlics i alcaloides [111]. A partir de les seves característiques antioxidants, antiinflamatòries i immunoreguladores, els compostos esmentats anteriorment van mostrar resultats satisfactoris en el tractament de pacients amb diabetis, obesitat, trauma cerebral, ictus isquèmic i altres malalties neurodegeneratives [112]. Les malalties neurodegeneratives són el resultat de canvis fisiològics i patològics com els ictus isquèmics i les lesions cerebrals que acaben en la pèrdua d'algunes neurones en regions específiques del cervell [113]. Sense coneixement sobre el mecanisme i l'etiologia precís que hi ha darrere d'aquests trastorns, tots tenen característiques com l'estrès oxidatiu, la neuroinflamació, el mal funcionament dels mitocondris, el plegament incorrecte de proteïnes i l'eliminació inadequada, cosa que els fa complicats de tractar [114]. Una de les preferències de la medicina natural sobre la sintètica és la seva millor tolerància. S'ha demostrat que els productes naturals marins tenen propietats antioxidants, immunomodulatòries i antiinflamatòries [115]. Les vies patològiques complexes de les malalties neurodegeneratives, asseguren la necessitat d'utilitzar molècules naturals marines amb diverses propietats farmacològiques [116].

5.1. Carotenoides: fucoxantina, astaxantina i licopè

Com a compostos derivats del mar, els carotenoides són pigments solubles en greixos en plantes, algues, fongs i bacteris fotosintètics. Aquests pigments generen colors grocs, vermells i taronges brillants en plantes, verdures i fruites. Hi ha més de 600 tipus diferents de carotenoides amb efectes antioxidants [117]. La seva relació amb la fotosíntesi s'agrupa en dues classes, un grup està directament implicat en la fotosíntesi i un altre grup protegeix l'organisme de la fotooxidació [118]. Els principals carotenoides produïts pels microorganismes marins inclouen astaxantina, fucoxantina, licopè, salinixantina, saproxantina, zeaxantina, sifonaxantina, cantaxantina, criptoxantina, diadinoxantina, dinoxantina, equinona, luteïna, zeaxantina i violaxantina [23].

Els compostos obtinguts a partir d'algues marines tenen propietats antioxidants potencials. Les xantones són productes naturals marins que contenen una estructura simètrica tricíclica derivada de la dibenzo- -pirona [119]. Al voltant de 200 molècules de xantona han estat reconegudes com a fonts de plantes, líquens, bacteris i fongs [120]. Les seves activitats biològiques inclouen diversos rangs d'activitats antioxidants [121], antiproliferatives [122], antimicrobianes [123] i antitumorals [124], i aquesta diversitat es deu a les seves interaccions amb múltiples dianes moleculars [125].

Una de les xantones més importants és la fucoxantina amb efectes prometedors. La fucoxantina és un carotenoide amb diverses activitats biològiques i beneficis per a la salut mitjançant l'exercici d'efectes antiinflamatoris in vitro i in vivo [126,127]. També s'ha demostrat que la fucoxantina va suprimir el cicle cel·lular i va induir l'apoptosi en la lluita contra el càncer [128]. Els efectes hepatoprotectors, cardioprotectors i antidiabètics de la fucoxantina, així com el seu efecte sobre la síndrome metabòlica [129], també estan indicats en estudis concomitants [130]. La fucoxantina és un producte de Sargassum siliquastrum (algues marrons) i protegeix l'ADN de l'oxidació [16]. Les algues marrons, com a origen de la fucoxantina, van mostrar efectes antioxidants i antiinflamatoris a les cèl·lules glials [131]. Tanmateix, diverses altres algues marrons són fonts marines de fucoxantina, com ara Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia i Cladosiphon okamuranus [117]. Els resultats de la investigació recomanen utilitzar metabòlits d'algues, especialment fucoxantina en malalties del SNC [132,133]. La fucoxantina va esgotar la generació de fibril·les A 1-42 i oligòmers A 1-42, quan es va co-incubar amb monòmers A 1-42 i va mostrar l'efecte inhibidor de l'agregació A [134]. A més, la fucoxantina prevé els danys de l'ADN a través de l'H2O2, que s'acompanya d'augment dels nivells de glutatió (GSH) i superòxid dismutasa (SOD) [135]. També protegeix la microglia BV-2 activada per LPS mitjançant la via relacionada amb el factor eritroide 2-factor 2 (Nrf2)/hemoxigenasa (HO)-1 i promou la supervivència de la cèl·lula a través de l'AMPc- via d'unió a l'element de resposta de proteïna cinasa (PKA)/cAMP (CREB) dependent i augmentant la secreció de BDNF [136]. La fucoxantina també protegeix les cèl·lules BV2 induïdes per A 42- de la inflamació mitjançant la reducció de mediadors proinflamatoris com ara TNF-, IL-6, IL-1 i prostaglandina (PG)E2. L'expressió de l'òxid nítric sintasa inducible (iNOS) i la ciclooxigenasa-2 (COX{-2) i la fosforilació de la via de la proteïna cinasa activada per mitogens (MAPK) es va reduir sota la influència de la fucoxantina [135]. La reducció de l'expressió d'iNOS i COX-2 i la secreció de factors inflamatoris com TNF-, IL-6, PGE2 i NO participen en la inhibició d'Akt/NF-κB i MAPKs/proteïna estimulant{{49} Les vies }} (AP-1), a la microglia BV{-2 activada per LPS, es van observar com l'activitat protectora de la fucoxantina [135]. Un dels principals contribuents als processos patològics de l'AD és la deposició d'A [137,138].

Els oligòmers d'A són coneguts per la seva neurotoxicitat i són un dels compostos clau que participen en la neurodegeneració de l'AD. També està demostrat que la fucoxantina amb les seves propietats antioxidants i antiapoptòtiques podria tenir un paper protector contra els oligòmers d'A a les cèl·lules SH-SY5Y. La cascada PI3K/Akt com a mecanisme protector serà pertorbada pels oligòmers d'A i s'activarà la sèrie de reaccions destructives governades per la via extracel·lular de la cinasa regulada per senyal (ERK). També s'ha demostrat que la inhibició de la GSK-3 i la proteïna quinasa activada per mitogens (MEK) junts podrien aturar els efectes destructius de A . Per tant, es podria concloure que les vies PI3K/Akt i ERK poden contribuir a la neurotoxicitat estimulada per l'oligòmer A. Els efectes d'A sobre les vies PI3K/Akt i ERK es podrien aturar utilitzant fucoxantina. A més, dos agents inhibidors de PI3K, LY294002 i wortmannin, quan s'utilitzen, podrien aturar els efectes de la fucoxantina. Aquest resultat va suggerir que el mecanisme pel qual la fucoxantina exerceix els seus efectes neuroprotectors podria ser l'activació de la cascada PI3K/Akt simultàniament amb l'aturada de la via ERK. L'activació d'Akt per fucoxantina també podria modular NF-κB pel que fa a la reducció de l'estrès oxidatiu [139]. També va disminuir l'apoptosi i l'estrès oxidatiu a les cèl·lules SH-SY5Y mitjançant l'activació d'una via PI3K/Akt pro-supervivència i la supressió de la via ERK pro-apoptòtica i la prevenció de l'apoptosi estimulada per H2O2 [140].

L'escopolamina [141] i l'oligòmer A [141] poden contribuir a deterioraments cognitius en ratolins. La fucoxantina, mitjançant la inhibició de l'activitat de l'acetilcolinesterasa (AChE), la regulació de l'activitat de la colina acetiltransferasa (ChAT) i l'augment de l'expressió de BDNF té un paper protector en aquests trastorns. El mecanisme neuroprotector depenent de les vies de l'autofàgia Nrf2/ARE i Nrf2- està implicat en la millora de la lesió cerebral traumàtica mediada per fucoxantina [142]. La fucoxantina també ha mostrat resultats prometedors contra les malalties relacionades amb la inflamació humana mitjançant l'ús del coactivador gamma del receptor activat pel proliferador PI3K/Akt/CREB/peroxisome i les vies Nrf2/ARE [127,130]. En un estudi recent de Sun et al., la fucoxantina va inhibir Lachnospiraceae i Erysipelotrichaceae relacionades amb la inflamació mentre augmentava el Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium i alguns bacteris productors de butirat [143]. Guo et al. va mostrar el paper crític de la fucoxantina en la modulació de la proporció de Firmicutes/Bacteroidetes i l'abundància d'Akkermansia, per tant, podria ser un aliment funcional auspici destinat a la microbiota [144]. També ha mostrat una interacció prometedora amb Escherichia coli intestinal i lactobacils cap a la inhibició del creixement de bacteris patògens [145]. Així doncs, la fucoxantina desenvolupa el GM i modula les vies neuronals inflamatòries / oxidatives / apoptòtiques, atenuant així l'eix intestí-cervell cap a les respostes neuroprotectores.

Els carotenoides més coneguts generats pels fongs marins són l'astaxantina i el -carotè disponibles comercialment [117], que el primer és un carotenoide de xantofil·la amb l'antioxidant més potent [146]. L'extracció de l'astaxantina es fa a causa de la seva naturalesa lipòfila mitjançant dissolvents, àcids, mètodes acoblats per microones i ajudats per enzims [147]. En un llevat basidiomicet vermell anomenat Phaffifia rhodozyma, s'ha extret astaxantina de la membrana citoplasmàtica [88]. Els microorganismes cardinals amb capacitat de sintetitzar astaxantina són les microalgues Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., el llevat vermell Phaffifia rhodozyma i l'Agrobacterium aurantiacum marí [148]. En conseqüència, les algues, els llevats i els crustacis produeixen astaxantina com a subproducte. La major susceptibilitat del cervell a l'estrès oxidatiu es deu al seu metabolisme excessiu, a l'existència de molècules ja oxidades com els neurotransmissors catecolamines i àcids grassos poliinsaturats que es troben a l'estructura de la membrana cel·lular. Una exploració posterior va revelar que es podrien obtenir altres activitats biològiques i beneficis per a la salut d'aquest compost [149,150]. També s'informa dels efectes anticancerígens [151], anti-obesitat/triglicèrids/colesterol, cardioprotectors [152,153], hepatoprotectors [154] i antidiabètics [155] de l'astaxantina [149].

Continua llegint....