Part 2: un gradient de dopamina controla l'accés a la memòria de treball distribuïda a l'escorça del mico a gran escala

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Feu clic aquí per a la part 1

Feu clic aquí per a la part 3

La dopamina canvia entre els modes d'activitat silenciosa i persistent de la memòria de treball

Els resultats experimentals i de modelització recents mostren que algunes tasques de retard es poden resoldre amb poca o cap activitat persistent (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe i Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). Això ha provocat un debat sobre si l'activitat persistent o els mecanismes d'"activitat silenciosa" subjacent al treballmemòria(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). La modulació de la dopamina a tot el còrtex és rellevant per a aquest debat? Hem dotat el model de plasticitat a curt termini per avaluar la possibilitat de treballar en silenci d'activitatmemòriaa la xarxa a gran escala. La plasticitat a curt termini es va implementar a totes les sinapsis entre cèl·lules excitatòries (utilitzant els mateixos paràmetres Mongillo et al., 2008) i des de cèl·lules excitatòries a CB/SST. Hem investigat les representacions silencioses de l'activitat fent ping al sistema amb un estímul neutre i llegint l'activitat generada en resposta, de manera similar al protocol experimental de Wolff et al. (2017) (Figura 4A, i). Per a nivells mitjans òptims d'alliberament de dopamina (figura 4A, ii), el model va generar una activitat persistent que era molt similar a la xarxa sense plasticitat a curt termini. L'activació forta i distribuïda de l'escorça frontal i parietal recorda la resposta d'ignició als estímuls observats conscientment (van Vugt et al., 2018).

Cistanche pot millorar la memòria

Per als nivells baixos i alts d'alliberament de dopamina, no hi va haver cap activitat persistent (figura 4A, iii). Tanmateix, quan vam fer ping al sistema amb un estímul neutre, l'activitat relacionada amb la senyal objectiu es va generar de manera transitòria a tota la xarxa frontoparietal (figura 4A, iii), cosa que suggereix que unmemòriade l'estímul objectiu es va emmagatzemar internament. Durant el període de retard, l'eficàcia sinàptica va augmentar a les connexions entre les neurones que codifiquen l'estímul objectiu. Models previs d'activitat silenciosa a curt terminimemòrias'han centrat en els canvis sinàptics locals a l'escorça prefrontal (Mongillo et al., 2008). En el nostre model, la major part de l'augment de l'eficàcia sinàptica es va produir en les connexions sinàptiques de les neurones a les àrees sensorials (figura 4A, iii). A continuació, vam restringir la plasticitat sinàptica a curt termini a les neurones presinàptiques fora de la xarxa frontoparietal. Fer ping a aquest sistema va donar lloc a l'activació de l'activitat relacionada amb la diana a tota la xarxa frontoparietal (figura S6). A continuació, vam realitzar la manipulació oposada i vam restringir la plasticitat sinàptica a curt termini a les neurones presinàptiques de la xarxa frontoparietal. Fer ping a aquest sistema no va provocar l'activació de la xarxa frontoparietal (figura S6). Això suggereix que la plasticitat sinàptica a les connexions de les neurones corticals prefrontals (presinàptiques) no és necessària per a l'activitat silenciosa.memòria. Finalment, vam restringir la plasticitat a curt termini a les connexions locals. En aquesta xarxa, la recuperació de memòria silenciosa d'activitat també va fallar (figura S6). Això suggereix que la facilitació a curt termini de les connexions d'alimentació anticipada entre zones des de les primeres àrees sensorials fins a l'escorça frontal i parietal és un substrat potencial per a l'"activitat silenciosa"memòriaen absència d'una resposta prefrontal inicial forta a l'estímul.

Per què el cervell té dos sistemes paral·lels per mantenir objectes a curt termini?memòria? Per explorar aquesta pregunta, vam simular el model mitjançant un protocol de ping (Wolff et al., 2017) amb undistractor. Després d'una indicació rellevant per al comportament i durant el període de retard, vam introduir un distractor que hauria de ser filtrat per la xarxa, seguit d'un estímul de ping neutre (figura 4B, i). Per a l'alliberament de dopamina de nivell mitjà, la codificació d'activitat persistent per a l'estímul objectiu s'activa i es manté mitjançant el distractor i el ping (figura 4B, ii). El distractor es representa de manera transitòria a l'escorça temporal inferior (IT) i lateral intraparietal (LIP) (replicant així els resultats experimentals a Suzuki i Gottlieb, 2013), però no arriba a la major part de la xarxa frontoparietal. En els casos de dopamina baixa i alta, durant el ping, el mecanisme silenciós d'activitat regenera l'activitat relacionada amb l'últim estímul codificat, el distractor, a l'escorça frontal i parietal (Figura 4B, iii). Per tant, fer ping des de l'escenari d'estat d'activitat silenciosa sempre torna a cridar l'últim element, però no pot ignorar un distractor. Per tant, l'alliberament de dopamina pot servir per codificar elements destacats en el treballmemòriai protegir-los de la distracció.

La dopamina augmenta la resistència al distractor canviant l'objectiu subcel·lular de la inhibició

Com protegeix la dopamina el treballmemòriade la distracció? Per examinar aquesta pregunta, vam analitzar l'activitat a les neurones CR/VIP i CB/SST durant un treballmemòriatasca amb un distractor (figura 5A). Les neurones CB/SST i CR/VIP estan en competició perquè s'inhibeixen mútuament. Quan el foc de cèl·lules CB/SST és més alt, les dendrites de cèl·lules piramidals estan relativament inhibides. Per contra, quan el foc de cèl·lules CR/VIP és més alt, les dendrites de cèl·lules piramidals es desinhibeixen. Cada àrea cortical del model conté dues poblacions selectives de cèl·lules piramidals, CB/SST i CR/VIP. Primer hem analitzat els assaigs en què el model ignora amb èxit el distractor. A les poblacions selectives d'objectius, les neurones CR/VIP s'encenen a un ritme molt més elevat que les neurones CB/SST (figures 5B i 5C). Així, les dendrites de les cèl·lules piramidals selectives de la diana es desinhibeixen, permetent que l'activitat relacionada amb la diana inter-àrea flueixi entre les àrees corticals. A les poblacions selectives de distractor, a tota la xarxa frontoparietal, les neurones CB/SST s'encenen a una velocitat lleugerament superior a les cèl·lules CR/VIP. Així, l'activitat d'altres àrees corticals no entri a les dendrites de les cèl·lules piramidals selectives del distractor a l'escorça frontal i parietal. Per provar la importància d'aquest efecte, vam inhibir de manera transitòria les cèl·lules CB/SST2 a la xarxa frontoparietal durant la presentació del distractor (CB/SST2; Figura 5D). Aquesta inhibició transitòria de les cèl·lules CB/SST2 va ser suficient per canviar la xarxa a un estat de distracció, amb l'estímul distractor en funcionament.memòriafins al final de la prova (figura 5D).

Com que la dopamina augmenta la força d'inhibició de les dendrites i disminueix la inhibició del somata, és possible que aquest aspecte de la modulació de la dopamina millori la resistència al distractor del sistema. Vam eliminar aquest efecte de la modulació de la dopamina deixant els efectes de la dopamina sobre NMDA i corrents d'adaptació com abans (figura 5E). Vam repetir la tasca de memòria de treball en presència del distractor amb un nivell mitjà de dopamina, que normalment resulta en una memòria de treball resistent al distractor. Sense el canvi d'inhibició depenent de la dopamina del soma a la dendrita, el sistema es torna distret (figures 5F i 5G). Treballs de modelització anteriors han demostrat que l'activitat persistent pot dependre de connexions excitatòries recurrents locals o d'una combinació de bucles locals i inter-reals (Mejias i Wang, 2021; Murray et al., 2017). Hem cercat a l'espai de paràmetres la força de les connexions excitatòries a excitatòries locals i inter-àrees i hem trobat que quan un subconjunt d'àrees corticals locals estava dotat d'excitació recurrent suficient per generar activitat persistent aïllada (per exemple, gE(se)E). (LF)=0:33nA, mE E=1:25), alta inhibició somàtica i baixa inhibició dendrítica

generalment estaven associats amb la distracció (figura 5H; figura S7). La baixa inhibició somàtica i alta dendrítica es van associar amb un comportament resistent al distractor (figura 5H; figura S7). Per tant, l'acció de la dopamina en el desplaçament de la inhibició del soma a la dendrita (Gao et al., 2003), mitjançant el seu fort efecte sobre les cèl·lules CB/SST (Mueller et al., 2020), impedeix l'activitat sensorial relacionada amb el distractor. àrees d'interrompre l'activitat persistent en curs a la xarxa frontoparietal.

Aprendre a cronometrar de manera òptima l'alliberament de dopamina mitjançant el reforç

A la vida real, experimentem un flux constant d'inputs sensorials i el nostre treballmemòriaEl sistema ha de ser flexible per determinar el moment de la informació rellevant versus la irrellevant. Les neurones de dopamina s'encenen en resposta a estímuls rellevants per a la tasca (Schultz et al., 1993), però no haurien de disparar en resposta a estímuls de distracció irrellevants per a la tasca, independentment del moment. Vam plantejar la hipòtesi que el moment correcte d'alliberament de dopamina es podria aprendre mitjançant mecanismes senzills d'aprenentatge de recompensa.

Vam crear un model simplificat de l'àrea tegmental ventral (VTA) amb neurones GABAèrgiques i dopaminèrgiques i vam connectar-ho al nostre model cortical a gran escala (figura 6A) (vegeu Braver i Cohen, 2000). Les cèl·lules piramidals corticals es dirigeixen a les cèl·lules GABAèrgiques i dopaminèrgiques a la VTA (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012). Les cèl·lules dopaminèrgiques també estan fortament inhibides per les cèl·lules locals VTA GABAèrgiques (Soden et al., 2020). La dopamina del model s'allibera a l'escorça en resposta a l'activació de la neurona dopaminèrgica VTA, i els nivells de dopamina cortical tornen lentament a la línia de base després de la cessació de l'activació de la neurona dopaminèrgica (Muller et al., 2014). En el model, les forces sinàptiques de les entrades corticals de les poblacions seleccionades a les poblacions de VTA augmenten després d'una recompensa i es debiliten després d'una resposta incorrecta (Harnett et al., 2009; Soltani i Wang, 2006).

Hem provat el model en una variant de la tasca de ping-distractor de destinació introduïda anteriorment (figures 4B, i i 6B). Per als 30 primers assaigs, es va recompensar el primer estímul (indicació 1, vermell) (regla 1). Per als 30 assaigs següents, el segon estímul (cue2, blau) va ser recompensat (regla 2). En el setè assaig del primer bloc, va sorgir una activitat persistent resistent als distractors i es va recordar correctament el primer senyal. Aquest comportament va persistir fins al següent bloc. Després d'uns quants assaigs del segon bloc, l'alliberament de dopamina en resposta al primer estímul es va reduir i les poblacions neuronals de l'escorça només van representar de manera transitòria el primer estímul (ara irrellevant). Tanmateix, la resposta de dopamina al segon estímul va augmentar de manera que es va activar una activitat persistent que representava el segon estímul. Després del segon canvi de regla, el sistema va tornar a activar una activitat persistent en resposta a la primera indicació. A més, el nombre de proves per dur a terme una activitat persistent adequada va disminuir gradualment amb cada canvi. A més, vam provar el model en una versió de la tasca en què el senyal vermell rellevant es podia mostrar primer o segon dins d'un bloc abans que el senyal blau fos rellevant al segon bloc. El model també va poder aprendre aquesta tasca, tot i que va necessitar més proves (10-15) per aprendre l'interruptor (per als primers blocs). Així, mitjançant mecanismes senzills d'aprenentatge de recompensa, es pot aprendre el moment òptim d'alliberament de dopamina, permetent la participació flexible de l'activitat persistent distribuïda en el treball.memòria.

DISCUSSIÓ

Vam descobrir un gradient macroscòpic de la densitat del receptor de dopamina D1 al llarg de la jerarquia cortical. Mitjançant la construcció d'un nou model anatòmicament restringit de l'escorça del mico, vam demostrar com la dopamina pot implicar mecanismes d'activitat persistents distribuïdes i protegir els records d'estímuls rellevants pel comportament de la distracció. Aquest treball condueix a noves prediccions que no haurien estat possibles amb models de circuits locals. Per exemple, el model mostra que la millora de la inhibició de la dopamina de les cèl·lules que expressen CB/SST a les dendrites de les cèl·lules piramidals bloqueja la informació sensorial que distregui l'entrada al treball frontoparietal.memòriaxarxa. En segon lloc, quan un estímul inicial no activa de manera robusta l'escorça prefrontal, vam trobar quememòriade l'estímul original es pot recordar a través d'un mecanisme sinàptic silenciós d'activitat en connexions inter-àrees des de l'escorça sensorial fins a l'escorça frontoparietal. Per últim, el nostre model prediu que la dopamina pot canviar entre els mecanismes d'activitat persistents en silenci i distribuïts, i el moment de l'alliberament de dopamina es podria aprendre mitjançant el reforç. Això suggereix que es pot dur a terme una activitat persistent distribuïda per a estímuls rellevants del comportament que cal recordar i protegir dels distractors.

Un gradient de receptors D1 al llarg de la jerarquia cortical

Hem utilitzat autorradiografia de receptors in vitro quantitativament per crear un mapa d'alta resolució i alta fidelitat de l'arquitectura del receptor de dopamina cortical. El sistema de dopamina també es pot fer imatges in vivo mitjançant exploracions de tomografia per emissió de positrons (PET) i tomografia computada d'emissió d'un sol foton (SPECT). Aquestes exploracions poden proporcionar informació sobre diferències individuals i de grup, però estan limitades en la resolució espacial i la relació senyal-soroll (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein). et al., 2015) i sovint no són fiables per a les mesures corticals (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). Ara és possible mapejar l'expressió dels gens que codifiquen els receptors de dopamina a tot el cervell. Els mètodes d'expressió gènica tenen certs avantatges, especialment la seqüenciació d'ARN, que pot proporcionar dades específiques de la cèl·lula. Tanmateix, l'expressió d'ARNm no sempre està estretament relacionada ni tan sols positivament correlacionada amb la densitat del receptor a la membrana cel·lular (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). La densitat del receptor a la membrana és la quantitat funcionalment important i es mesura aquí directament. El mapa de la densitat del receptor D1 aquí amplia enormement les descripcions anteriors de les densitats del receptor D1 (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al., 2020. , 1989). Mostrem que la densitat del receptor D1 augmenta al llarg de la jerarquia cortical, assolint un màxim a l'escorça parietal prefrontal i posterior. Un estudi previ de 12 àrees corticals va suggerir un gradient posterior-anterior d'expressió del receptor D1 (Lidow et al., 1991). Aquí avaluem la densitat del receptor D1 en 109 àrees corticals, tenim en compte la variació de la densitat de neurones a l'escorça i mostrem que el gradient del receptor D1 segueix més de prop la jerarquia cortical que un estricte gradient posterior-anterior. La distinció és clara, amb nivells més alts de densitat de receptor D1 per neurona a les zones de l'escorça parietal posterior que l'escorça somatosensorial i motora primària. Es requereix treball futur per provar el grau en què els gradients d'expressió gènica capturen amb precisió el gradient del receptor (Beliveau et al., 2017; Hurd et al., 2001). El gradient dels receptors de dopamina D1 és similar als gradients d'altres propietats anatòmiques i funcionals descrites a través de l'escorça, molts dels quals augmenten o disminueixen al llarg de la jerarquia (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies et al., 2016; Sanides 1962; Shafiei et al., 2020; Wang 2020). Hem observat alguns patrons interessants de densitat de D1R per neurona (figura 1F), com un augment gradual caudorostral dins de l'escorça prefrontal, que s'assembla a gradients de plasticitat, connectivitat laminar i abstracció prèviament reportats (Badre i D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli et al., 2021). A causa del nombre reduït d'animals i dels nivells d'expressió D1R relativament similars a diverses àrees de l'escorça frontal i parietal, la comparació de la densitat de D1R entre parells d'àrees és difícil. Com es mostra originalment a Markov et al. (2014a), la jerarquia en si és pronunciada per a les àrees sensorials primerenques i es torna més superficial per a les àrees d'associació superior. Per tant, les posicions exactes d'àrees com LIP o 10 no es poden distingir amb tanta robustesa com les de V1, V2 i V4. No obstant això, esperem que es mantingui el patró general d'un augment de la densitat de D1R per neurona al llarg de la jerarquia cortical. Tot i que l'etiquetatge D1R per neurona, així com l'excitació i la inhibició sinàptica mostren un gradient suau, les variacions quantitatives de les propietats del circuit, poden donar lloc a un patró no suau d'activitat persistent al llarg de la jerarquia cortical mitjançant un fenomen semblant a les bifurcacions descrites per la teoria dels sistemes dinàmics no lineals (Mejias i Wang, 2021; Wang, 2020). Es va observar una transició tan sobtada en un experiment de mico on una activitat persistent elevada associada amb el treballmemòriaestava absent a l'àrea temporal mitjana (MT), però presentava significativament una sinapsi de distància a l'àrea temporal superior medial (MST) propera (Men-doza-Halliday et al., 2014). L'enregistrament simultània de moltes àrees parcel·lades utilitzant noves eines, com ara Neuropixels (Jun et al., 2017), d'animals que es comporten, podria provar sistemàticament la nostra predicció del model en experiments futurs. Aquest gradient creixent de receptors de dopamina al llarg de la jerarquia cortical és una base anatòmica important per la qual la dopamina pot modular un processament cognitiu superior.

Una relació U invertida entre la dopamina i l'activitat de memòria de treball distribuïda

Estudis experimentals i de modelització anteriors han demostrat una relació U invertida entre l'estimulació del receptor D1 i l'activitat persistent a l'escorça prefrontal en micos que realitzen tasques de memòria de treball (Brunel i Wang, 2001; Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). L'activitat de la dopamina a la VTA és relativament baixa durant el període de retard, però encara té una relació en forma d'U invertida a curt termini.memòriarendiment a la rata (Choi et al., 2020). Al nostre model, això es pot interpretar com que el VTA continua proporcionant dopamina de baix nivell a l'escorça per mantenir els nivells de dopamina cortical dins dels límits adequats per a l'activitat persistent distribuïda. Hem trobat un marcatge dens dels receptors D1 i D2 a l'estriat. Tanmateix, vam centrar la nostra feinamemòriamodelització de l'escorça i VTA. En particular, la manipulació optogenètica de les neurones de dopamina de substantia nigra pars compacta (que es dirigeixen principalment a l'estriat) no té efectes específics de memòria a curt termini (Choi et al., 2020). Això suggereix que és probable que l'alliberament de dopamina cortical en lloc de l'estriat sigui més important per a la memòria a curt termini. Mitjançant la construcció d'un nou model a gran escala basat en el mapa del receptor D1 i les dades de traçat del tracte, vam trobar que la relació U invertida entre l'estimulació del receptor D1 i l'activitat persistent a través de l'escorça frontal i parietal durant la memòria de treball. El patró d'activitat de la memòria de treball era sorprenentment similar al vist experimentalment, segons una metaanàlisi de 90 estudis d'electrofisiologia sobre l'activitat del període de retard a l'escorça del mico (Leavitt et al., 2017). L'anàlisi del model va mostrar que el patró de connexions inter-reals era el determinant més fort del patró d'activitat de la memòria de treball.

Noudoost i Moore (2011) van trobar que la injecció d'un antagonista D1 a FEF va provocar un augment de les taxes de tret a V4. De la mateixa manera, en el nostre model, quan els nivells de dopamina cortical estan a prop del rang òptim per a la memòria de treball (és a dir, el pic de la U invertida), aleshores reduir l'estimulació del receptor D1 mitjançant un antagonista comportaria un augment de l'activitat de V4 durant el segon pic. de la resposta a l'estimulació visual (figura S3). Tanmateix, el nostre model es va centrar en el treball distribuïtmemòriaen un sistema cortical a gran escala i no va ser construït per descobrir mecanismes d'atenció o presa de decisions. Estudis recents d'electrofisiologia i modelització de l'atenció dels primats no humans han suggerit que l'efecte net dominant de l'atenció sobre l'activitat neuronal a l'escorça sensorial és la inhibició (Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021). Això pot ser coherent amb una millora subtil del tret de les neurones el camp receptiu de les quals està en el focus d'atenció, combinat amb una major inhibició de les neurones amb camps receptius propers. Vam demostrar que el treball somatosensorial i visuoespacialmemòriales tasques impliquen àrees corticals superiors superposades en gran mesura durant el període de retard. És probable que, a nivell neuronal, aquestes xarxes només es puguin solapar parcialment. Simular aquests efectes mixtos inhibidors i excitatoris de l'atenció i identificar el grau en què els diferents tipus de treballmemòriaimplicar les mateixes neurones, els models futurs requeriran més poblacions neuronals per àrea, potser amb connectivitat estructurada, com un anell (Ardid et al., 2007). El modelatge de circuits locals ha demostrat anteriorment que un circuit dissenyat per a la memòria de treball és adequat per a la presa de decisions (Wang 2002). El nostre model també pot ser adequat per considerar processos de decisió distribuïts per àrees corticals.

Aportacions prefrontals i parietals a la memòria de treball distribuïda

Cada cop és més factible descobrir els mecanismes de circuits subjacents a les funcions cognitives distribuïdes a causa dels avenços en la tecnologia de gravació (Jun et al., 2017) i els models corticals a gran escala (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2015; al., 2007; Joglekar et al., 2018; Mejias et al., 2016; Mejias i Wang, 2021; Schmidt et al., 2018; Shine et al., 2018). La majoria dels models corticals a gran escala anteriors s'han centrat a replicar la connectivitat funcional en estat de repòs (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) o la propagació de l'activitat neuronal al llarg de la jerarquia (Chaudhuri et al., 2011). ., 2015; Joglekar et al., 2018; Schmidt et al., 2018), amb l'excepció notable d'un model recent que simulava el treball distribuïtmemòriaen una xarxa de 30 àrees corticals (Mejias i Wang, 2021). En comparació amb els esforços anteriors, el nostre model també inclou (1) un gradient del receptor D1; (2) múltiples tipus de cèl·lules inhibidores i diferents compartiments de cèl·lules piramidals; (3) almenys un 33 per cent més d'àrees corticals connectades mitjançant dades de connectivitat dirigides i graduades quantitatives i, per a algunes xifres, (4) plasticitat sinàptica a curt termini; i (5) un mòdul VTA amb mecanismes d'aprenentatge de reforç. La naturalesa a gran escala del model ens va permetre investigar les contribucions de diferents regions del cervell al treball distribuït.memòriaactivitat.

Alguns estudis experimentals han tingut com a objectiu dissociar la contribució de l'escorça prefrontal i parietal al treballmemòriamitjançant inactivacions temporals. Per exemple, Chafee i Goldman-Rakic ​​(2000) van examinar els efectes del refredament reversible de l'escorça prefrontal o parietal sobre l'activitat a l'altra àrea i el comportament durant un treball visuoespacial.memòriatasca sense distractor. El refredament va afectar el FEF (àrea 8) i l'escorça prefrontal propera, inclòs el solc principal (àrees 46 i 9). El refredament de l'escorça parietal va incloure LIP així com parts de les àrees DP (gir del prelat dorsal), 7A i 5. El refredament de l'escorça parietal va provocar una reducció substancial de les taxes de tret prefrontal amb només un efecte menor en el rendiment. El refredament de l'escorça prefrontal va comportar una reducció substancial de les taxes de trets parietals i un gran augment dels errors de comportament (Chafee i Goldman-Rakic ​​2000). Això és coherent amb els nostres resultats de simulació que mostren que la inactivació prefrontal i parietal pot tenir un efecte robust en la reducció de l'activitat de retard mnemotècnic, però que la inactivació prefrontal té efectes molt més grans en el rendiment (figures 3E i 3F). Suzuki i Gottlieb (2013) van inactivar les àrees LIP i l'escorça prefrontal dorsolateral (dlPFC) mitjançant l'agonista del receptor GABA-A muscimol i van avaluar el rendiment en un treball visuoespacial similar.memòriatasca amb i sense estímuls distractors. En aquests experiments, ni la inactivació de LIP ni dlPFC va provocar errors en assaigs sense distractors (Suzuki i Gottlieb, 2013). Tanmateix, la inactivació de dlPFC, però no de LIP, va provocar un augment espectacular dels errors en els assaigs amb distractors (Suzuki i Gottlieb, 2013). Això és coherent amb els nostres resultats de simulació que mostren que les lesions precises del dlPFC afecten el comportament en un treball difícilmemòriaassaigs amb estímuls distractors, però es requereixen lesions més grans per alterar el rendiment en assajos simples de memòria de treball sense distractors, i les lesions al LIP només tenen efectes subtils sobre el rendiment. Això coincideix amb els models recents de memòria de treball distribuïda que suggereixen que l'escorça prefrontal pot tenir un paper especialment important en el manteniment de l'activitat persistent distribuïda (Mejias i Wang, 2021; Murray et al., 2017). Els efectes de les lesions sobre el rendiment del model són coherents amb els informes recents que mostren que hi ha una distinció entre les àrees que estan actives durant el comportament normal i les que són essencials per a un càlcul (Pinto et al., 2019; Zatka-Haas et al., 2021). ) i que les lesions corticals tenen majors efectes sobre el rendiment en tasques més difícils (Pinto et al., 2019).

Les lesions a zones amb una alta densitat de receptors D1 pertorben la memòria de treball

L'activitat de la memòria de treball es va veure més alterada per lesions a zones amb una alta densitat de receptors D1, una predicció que es pot provar experimentalment. Els humans amb lesió cerebral traumàtica sovint tenen dèficits de memòria de treball (Dunning et al., 2016). El tractament farmacològic d'aquests dèficits, inclòs amb fàrmacs dopaminèrgics, ha tingut un èxit mixt (Froudist-Walsh et al., 2017b). Les simulacions del nostre model suggereixen que els agonistes o antagonistes D1 podrien ser eficaços per restaurar el funcionament normal de la memòria de treball després de lesions a àrees corticals particulars, però el tractament correcte pot dependre dels nivells de dopamina corticals basals de l'individu. També s'han suggerit fàrmacs dopaminèrgics com a tractaments per a persones amb esquizofrènia amb dèficits de memòria de treball (Yang i Chen 2005). En individus amb esquizofrènia, l'expressió dels gens PV i SST es redueix en múltiples àrees de la xarxa de memòria de treball cortical (Tsubomoto et al., 2019). És probable que la interrupció d'aquestes neurones inhibidores contribueixi als dèficits de memòria de treball. Adaptacions futures del nostre model podrien permetre la simulació de dèficits de memòria de treball i motivar tractaments potencials per a les persones en funció de la seva anatomia particular, expressió gènica i patrons d'alliberament de dopamina cortical o densitat de receptors (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Un canvi de dopamina entre l'estat d'activitat silenciosa i l'activitat persistent

Per a nivells molt baixos o alts d'estimulació del receptor D1, va ser possible mantenir la informació de l'estímul en absència d'activitat persistent mitjançant mecanismes sinàptics. Aquest patró de record de memòria amb èxit sense activitat del període de retard frontoparietal recorda un rastre passiu de memòria a curt termini que es creu que es basa en mecanismes sinàptics "silenciosos" (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff). et al., 2017) que podria ocórrer sense ignició de l'escorça frontoparietal (Trbutschek et al., 2017, 2019). Els models anteriors amb plasticitat sinàptica a curt termini s'han centrat en l'activitat local a l'escorça prefrontal (Mongillo et al., 2008) i, per tant, impliquen implícitament que l'estímul inicial ha d'envolupar significativament l'activitat neuronal prefrontal i emmagatzemar el rastre de memòria a curt termini. plasticitat en les connexions prefrontals locals. Tanmateix, alguns estímuls es poden recordar sense una resposta prefrontal inicial forta. Vam trobar que la plasticitat sinàptica a curt termini en les connexions interreals des de les àrees sensorials a les frontoparietals era la més important per mantenir el rastre de memòria silenciosa. En particular, aquest és un mecanisme potencial per a la memòria a curt termini silenciosa d'activitat en absència d'una resposta prefrontal inicial forta a l'estímul. S'ha proposat que corrents excitatòries o inhibidores no específiques podrien explicar els canvis entre estats actius i silenciosos (Barbosa et al., 2020). El nostre model suggereix que la dopamina podria, de fet, explicar el canvi de l'estat silenciós a l'actiu. De fet, a causa de la relació U invertida entre la dopamina i el tret persistent, una resposta de dopamina a la recompensa al final d'un assaig també podria acabar amb l'activitat persistent. Una altra proposta recent suggereix que l'activitat silenciosa a curt terminimemòriaes podria dur a terme mitjançant mecanismes de memòria episòdica hipocampal-prefrontal, potser en combinació amb canvis sinàptics a curt termini a l'escorça (Beukers et al., 2021). Els estudis futurs haurien de tenir com a objectiu desentranyar les contribucions dels canvis sinàptics ràpids dins de l'escorça prefrontal (Mongillo et al., 2008), a les connexions inter-reals de les àrees sensorials (aquest article) o a l'hipocamp (Beukers et al., 2021). a l'activitat silenciosa a curt terminimemòriaen el primat. Vam trobar que, en l'estat d'activitat silenciosa, l'estímul codificat més recentment sempre estava codificat amb més força, fins i tot quan era un distractor. Això pot reflectir la codificació involuntària d'estímuls irrellevants en una traça de memòria sinàptica a curt termini (Barbosa et al., 2021, 2020). Aquesta predicció s'hauria de mantenir a mesura que augmenta el nombre de distractors. El sistema silenciós d'activitat encara pot ser capaç de recordar estímuls anteriors durant un temps limitat quan una altra entrada esbiaixi la xarxa cap al patró d'activitat utilitzat durant la codificació de l'estímul anterior per activar la finalització del patró i el record delmemòria(Manohar et al., 2019) o mitjançant l'oblit actiu dels estímuls que distreuen (Wolff et al., 2021). Alternativament, es poden representar múltiples memòries en competència en l'activitat neuronal (Barbosa et al., 2021; Panichello i Buschman, 2021), que es basarien en un mecanisme de selecció no especificat i es poden produir en paral·lel amb canvis sinàptics a curt termini. En el nostre model, els estímuls emmagatzemats en activitat persistent (i, per tant, depenen de l'alliberament de dopamina de nivell mitjà) eren més robusts contra la distracció, d'acord amb els estudis de fàrmacs en humans (Fallon et al., 2017a, 2017b). Així, l'alliberament de dopamina pot implicar una activitat persistent distribuïda per protegir els records d'estímuls importants de la distracció.

La dopamina augmenta la resistència al distractor canviant l'objectiu subcel·lular de la inhibició

La resiliència del treball actiumemòriaL'estat del model depenia de les cèl·lules CB/SST que bloquejaven les entrades de distracció de les àrees sensorials a les dendrites de les cèl·lules piramidals de l'escorça frontal i parietal. Els treballs de modelització anteriors sobre circuits corticals locals han suggerit que una major inhibició dendrítica i menys somàtica podria augmentar la resistència al distractor (Wang et al., 2004a) i que la desinhibició selectiva de la dendrita (a través de cèl·lules CR/VIP) podria permetre que es passi informació específica. la xarxa (Yang et al., 2016). En el nostre model a gran escala, les cèl·lules CR/VIP van desinhibir selectivament les dendrites de les cèl·lules selectives de la diana, permetent que l'activitat relacionada amb la diana fluís a través de la xarxa cortical. Els receptors D1 de l'escorça del mico s'expressen amb més força a les neurones CB/SST que altres tipus d'interneurones (Mueller et al., 2020). D'acord amb aquestes troballes anatòmiques, l'aplicació de dopamina a un tros de còrtex frontal augmenta la inhibició de les dendrites i disminueix la inhibició del somata de les cèl·lules piramidals (Gao et al., 2003). Vam trobar que, sempre que les àrees corticals locals (o potencialment bucles cortico-subcorticals) siguin capaços de mantenir una activitat persistent, aleshores canviar l'equilibri d'inhibició del soma a la dendrita pot permetre el manteniment d'una representació activa d'un estímul en activitat persistent. mentre el protegeix de l'entrada de distracció de les àrees sensorials. La capacitat de les àrees corticals per mantenir l'activitat persistent depèn de la millora dopaminèrgica de l'excitació dependent de NMDA. En ratolins, inhibició de les neurones SST a l'escorça prefrontal medial durant el període de mostra d'un treball espacialmemòriala tasca perjudica el rendiment i augmenta la representació d'informació irrellevant en l'activitat prefrontal (Abbas et al., 2018). D'acord amb el nostre model, això suggereix que les neurones SST porten l'entrada d'informació a la memòria de treball i que la inhibició de les neurones SST a les àrees frontoparietals permet l'entrada d'informació que distraeix. Aprendre a participar en una activitat persistent distribuïda mitjançant el reforç.

La resistència del distractor en resposta a tots els estímuls podria fer que funcionimemòriasistema inflexible i no respon a noves entrades potencialment importants. Estudis anteriors han demostrat que la lesió de l'escorça prefrontal perjudica la capacitat de canviar l'atenció entre estímuls a través dels assaigs (Rossi et al., 2007). El nostre model prediu que l'escorça prefrontal és més crucial per a l'activitat persistent que la memòria a curt termini silenciosa, que pot dependre de canvis sinàptics a curt termini fora de l'escorça prefrontal. Mostrem que mitjançant l'ús d'un mecanisme d'aprenentatge basat en recompenses senzill, un model VTA cortical (vegeu Braver i Cohen, 2000; Frank 2005) pot realitzar amb èxit una tasca amb inversions entre el senyal de memòria i els estímuls distractors a través dels assaigs. En el nostre model, el moment de l'alliberament de dopamina a l'escorça es pot aprendre per implicar una activitat persistent distribuïda a tota la xarxa frontoparietal només en resposta a indicis predictius de recompensa. Les neurones de dopamina van esclatar uns 130-150 ms després d'estímuls predictors de recompensa, coincidint amb un augment de l'activitat de les neurones corticals frontals (de Lafuente i Romo, 2012). A causa de la lenta dinàmica de la dopamina cortical (Muller et al., 2014), suggerim que un augment transitori de l'alliberament de dopamina en resposta a l'estímul objectiu (Choi et al., 2020; Schultz et al., 1993) pot ser suficient. per mantenir una activitat persistent distribuïda durant diversos segons. Per tant, aquest mecanisme es pot reservar per a estímuls importants pel que fa al comportament que s'han de protegir de la distracció fins i tot quan els estímuls rellevants del comportament canvien d'un assaig a un altre. En canvi, els estímuls irrellevants o menys destacats donen lloc a una menor alliberació de dopamina i es poden recordar mitjançant mecanismes silenciosos o oblidats. Es va investigar el rendiment del model en una tasca d'aprenentatge inversa amb assajos repetits idèntics dins d'un bloc. A la vida natural, no hi ha dues situacions exactament iguals. És probable que el cervell es generalitzi en situacions similars per permetre que l'aprenentatge de reforç s'utilitzi a la pràctica. Aquesta capacitat de generalitzar pot sorgir de la plasticitat depenent de la dopamina a l'escorça prefrontal (Wang et al., 2018). La hipòtesi clàssica de predicció-error de recompensa tracta la dopamina com un senyal d'error de predicció de recompensa escalar global que és uniforme espacialment (Schultz 1998). Aquí pretenem destacar una forma d'heterogeneïtat espacial i suggerir que l'alliberament ampli de dopamina afectarà cada àrea cortical segons la densitat del receptor D1 per neurona. Treballs recents suggereixen que hi ha heterogeneïtat temporal en l'alliberament de dopamina, que s'allibera en ones a l'estriat del ratolí (Hamid et al., 2021). Queda per veure si aquestes ones de dopamina també es produeixen a l'escorça o als primats. Fins i tot si la dopamina s'allibera en ones a través de l'escorça, el seu efecte sobre les àrees corticals dependrà del gradient del receptor D1 que es presenta aquí.

Funcions d'altres sistemes neuromoduladors i subcorticals

A més de la dopamina, altres neuromoduladors, com l'acetilcolina (Croxson et al., 2011; Sun et al., 2017; Yang et al., 2013) i la noradrenalina (Arnsten et al., 2012), afecten el període de retard prefrontal. tret i rendiment en el treball visuoespacialmemòriatasques. Els mecanismes colinèrgics poden complementar els mecanismes dopaminèrgics. Per exemple, els receptors nicotínics alfa-7despolaritzen les cèl·lules piramidals permeten que els receptors NMDA s'enganxin mitjançant l'eliminació del bloc de magnesi (Yang et al., 2013). Això pot compensar la reducció de l'alliberament de glutamat presinàptic en resposta a l'estimulació D1 i permetre els efectes permissius de la dopamina sobre la transmissió de NMDA (Seamanset al., 2001). L'activació del receptor muscarínic M1 tanca els canals KCNQ, que contribueixen a l'efecte hiperpolaritzador dels alts nivells d'estimulació D1 (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). Així, l'estimulació M1 pot permetre una activitat persistent en un rang més gran d'alliberament de dopamina. Els efectes de la noradrenalina en el treballmemòriaEls circuits depenen dels receptors adrenèrgics dirigits. L'alliberament moderat de noradrenalina implica receptors adrenèrgics a2A, que poden contrarestar els efectes hiperpolaritzadors dels canals activats per la hiperpolarització (HCN) activats per nucleòtids cíclics (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li i Mei, 1994; Robbins i Arnsten, 2009; )i mantenir els efectes D1 en el control mitjançant la disminució de la senyalització d'AMP cíclic calci (AMPc). Els nivells noradrenèrgics més grans enganxen els receptors a1 i b1, que promouen la senyalització de calci-cAMP i, a nivells elevats, proporcionen retroalimentació negativa mitjançant els canals KCNQ i HCN (Arnsten et al., 2020). Els estudis que vinculen els neuromoduladors amb la memòria de treball s'han centrat en l'escorça prefrontal dorsolateral. Se sap molt menys sobre la influència d'aquests i altres neuromoduladors en l'activitat de xarxa distribuïda que subjau a la memòria de treball fora de l'escorça prefrontal. El treball futur s'hauria de centrar en la interacció de diferents neuromoduladors i com l'alliberament de diferents combinacions de neuromoduladors pot afectar els patrons d'activitat i el comportament distribuïts, tenint en compte les diferents distribucions d'aquests receptors a través de l'escorça (Froudist-Walsh et al., 2021). Les estructures subcorticals, com el tàlem, poden tenir un paper important en la memòria de treball (Fuster i Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe i Funahashi, 2012). Els futurs experiments i estudis de modelització computacional haurien de tenir com a objectiu desentranyar la contribució del tàlem a la memòria de treball sensorial i a la preparació motora (Guo et al., 2017; Watanabe i

Funahashi, 2012) i aclarir el grau en què aquests mecanismes es comparteixen entre les espècies. Quan es disposi de dades de connectivitat ponderades i dirigides adequades, els futurs models corticals a gran escala també haurien d'integrar més estructures, com ara el tàlem (Jaramillo et al., 2019), els ganglis basals (Wei i Wang, 2016), el claustre i el cerebel per identificar les seves contribucions al treballmemòria.

Conclusió

Vam trobar experimentalment un gradient macroscòpic de la densitat del receptor de dopamina D1 al llarg de la jerarquia cortical. Mitjançant la construcció d'un nou model biofísic basat en connectoma de l'escorça del mico, dotat de múltiples tipus de cèl·lules inhibidores, mostrem com la dopamina pot implicar mecanismes d'activitat persistents distribuïts de manera robusta a través de zones corticals superiors connectades i protegir els records dels estímuls destacats de la distracció. Perquè l'activitat persistent distribuïda és necessària per a la manipulació interna de la informació en el treballmemòria(Masse et al., 2019; Takeda i Funahashi, 2004; Trbutschek et al., 2019), l'alliberament de dopamina a l'escorça pot ser un pas clau cap a una cognició i un pensament superiors.