Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

Si us plau, feu clic aquí per a la part 1

Si us plau, feu clic aquí per a la part 3

Cistanche cistanche en pols beneficis per a la salut --efecte neuroprotector

4.3. Mecanismes reguladors de la dendrita arborisatina i la formació de la columna vertebral

L'agrupament i la reorganització d'actina i microtúbuls són la columna vertebral de l'arborització dendrítica, donant suport a l'expansió de la membrana plasmàtica. L'actina es troba a les vores de les dendrites i impulsa l'activitat exploratòria. Els microtúbuls formen el centre de l'eix dendrític i consoliden aquest eix recentment format. El procés dinàmic d'extensió, ramificació, retracció, així com l'orientació de les branques, estan coordinats per nombrosos mecanismes de senyalització. Aquests mecanismes de senyalització han estat descrits en detall per altres autors (vegeu les revisions de [1–3]) i es resumiran aquí i a la taula 1.

La polimerització del monòmer d'actina permet la formació de filaments d'actina, estabilitzats per microtúbuls, que suporten l'expansió de les branques axonals i dendrítiques a partir de pegats d'actina inicials (revisat per [1]). Les interaccions entre l'actina i els microtúbuls s'estabilitzen mitjançant la reticulació de proteïnes com el factor de reticulació microtúbul-actina (MACF1; [94]). Mentre que la invasió de microtúbuls dels filipodis admet la formació de branques, el desmuntatge dels microtúbuls, regulat per la ubiquitina-proteïna lligasa 3a (Ube3a, també anomenada E6AP ubiquitina-proteïna lligasa), contribueix igualment a la retracció de les branques dendrítiques [95]. L'extensió i reorganització dinàmiques de les branques dendrítiques és un procés altament dependent de l'activitat; per tant, això pot ser inhibit per processos que afecten la producció d'ATP. Com a exemple, la interrupció de la fissió depenent de Drp inhibirà la producció de mitocondris prou petits com per moure's cap a les branques dendrítiques i s'ha trobat que provoca un fracàs substancial de la ramificació primària dins de les cèl·lules de Purkinje del ratolí dins del cerebel (in vivo i in vitro). ) [96]. Les alteracions en els sistemes de transport de microtúbuls també poden afectar la ramificació alterant la capacitat d'organització normal de l'actina i dels microtúbuls (per exemple, [97]). En relació, hi ha una dependència substancial de la traducció de proteïnes; per tant, també influeixen les alteracions en el transport de l'ARNm i la traducció local de proteïnesneuronalarborització (revisat per [98]). Cal destacar que el gen retard mental X fràgil 1 (Fmr1, el gen principalment alterat en la síndrome de X fràgil) és un regulador important de la traducció local de l'ARNm a les dendrites (revisat per [99]).

Taula 1. Reguladors extrínsecs de l'arborització dendrítica i desenvolupament de la columna vertebral.

Abreviatures: Slit1: lligand de guia de l'escletxa 1, Epah7: receptor d'efrina A7, Sema3A: semaforina 3A, NGF: factor de creixement nerviós, BDNF: factor neurotròfic derivat del cervell, NT: neurotrofina, IGF1: factor de creixement semblant a la insulina 1, HGF1: hepatocyte factor de creixement 1, Rac: família Rac 1 GTPasa petita 1, Cdc42: cicle de divisió cel·lular 42, TrK: receptor de tirosina cinasa, CREST: transactivador sensible al calci, CaMKIV: proteïna quinasa dependent de calmodulina IV, CREB: unió a l'element de resposta a cAMP proteïna.

Els reguladors extrínsecs de l'arborització incloïen la senyalització depenent del contacte (cèl·lula a cèl·lula o amb la matriu extracel·lular), molècules quimioatraients o quimiopel·lents secretades i factors de creixement. Les protocadherines són una gran família de molècules, però, que estan implicades en la regulació depenent del contacte de l'arborització dendrítica (i l'extensió axonal). S'ha trobat específicament que les protocadherines agrupades regulen l'arborització mitjançant la senyalització mitjançant Rho GTPases (revisat per [100]). Una eliminació condicional de y-protocadherines al cervell del ratolí provoca una complexitat dendrítica alterada, tot i que l'efecte d'això és principalment relativament tardà en el desenvolupament cortical, de P18 a P28 [67]. Aquest efecte depenent de l'edat relativament retardat és particularment interessant, ja que també s'ha demostrat que les protocadherines regulen l'autoevitació de les dendrites dins dels arbors, un fenomen que està clarament delimitat per P12 [69]. Altres proteïnes que regulen els contactes cèl·lula a cèl·lula que afecten l'arborització dendrítica inclouen les interaccions distroglicà, contactina 4 (CNTN4) i neurexina (NRXN)-neuroligina (NRLG). S'ha demostrat que el distroglicà, una proteïna de la matriu extracel·lular, estimula el creixement d'arbres dendrítics a l'hipocamp del ratolí.neuronesin vitro d'una manera dependent de la proteïna de control de la divisió cel·lular 42 (Cdc42) GTPasa [70]. També s'ha demostrat que CNTN4, una proteïna associada a l'esquizofrènia i que més sovint altera la funció sinàptica, regula l'arborització de l'hipocamp.neuronesal ratolí [101]. Tanmateix, en aquest cas, l'efecte va ser relativament petit, possiblement reflectint el paper principal de CNTN4 en l'organització de la sinapsi i, per tant, l'etapa tardana en què actua en el desenvolupament. La neurexina i la neuroligina són proteïnes d'adhesió, que també s'associen principalment a la formació sinàptica a causa de la seva presència respectiva a les terminals axones i les espines dendrítiques. S'ha demostrat al cervell del ratolí que les interaccions entre aquestes molècules són importants per a l'estabilització transitòria inicial de sinapsis que requereixen activitat per estabilitzar-se permanentment [102]. El bloqueig d'aquestes interaccions té com a resultat un creixement reduït de l'arbre dendrític, així com una menor formació de sinapsis [102].

Els quimioatrectors secretats que regulen l'arborització dendrítica inclouen la semaforina 3A (Sema3A), el lligand de guia Slit 1 (Slit1) i el receptor d'efrina A7 (EphA7). Sema3A, que és un quimiopel·lent per als axons, actua com a quimioattractant per a les dendrites, donant suport al creixement i l'orientació de la dendrita apical primària [74] i és necessari per a la ramificació secundària i terciària [75]. Slit1 és un altre factor secretat, en aquest cas que treballa a través del receptor Robo que estimula el creixement i la ramificació dendrítics [71]. Curiosament, EphA7 sembla ser una altra molècula reguladora que té diferents efectes al llarg del desenvolupament, ja que la senyalització EphA7 restringeix el creixement dendrític i la formació primerenca de la columna vertebral durant el desenvolupament primerenc (abans de P10 al ratolí), però afavoreix la formació de la columna dendrítica en etapes posteriors de desenvolupament [54].

La família de factors neurotròfics, inclòs el factor de creixement nerviós (NGF), el factor neurotròpic derivat del cervell (BDNF) i la neurotrofina-3 i -4 (NT-3, NT-4 ), que tenen múltiples funcions en la regulació del desenvolupament i la funció del cervell, també s'ha identificat com a contribucióneuronalarborització i formació de sinapsis. Les funcions del BDNF en aquest context s'han explorat més àmpliament i s'han trobat que promouen l'arborització dendrítica, principalment mitjançant l'activació del receptor de la cinasa del receptor de la tropomiosina (Trk) B (TrkB, revisat en detall per [56]). També s'ha trobat que NT-3, actuant a través del receptor TrkC, promou el creixement de l'arbre [81]. El BDNF madur i el NT-3 tenen una expressió específica del desenvolupament i sembla que contribueixen principalment a les etapes posteriors de l'expansió dendrítica. En un estudi elegant, Joo et al. (2014) van demostrar que la disminució de la senyalització NT-3, derivada de la presa presinàpticaneuronesde manera dependent de l'activitat, es va reduir l'allargament de les dendrites des de les neurones de Purkinje a la superfície pial del cervell del ratolí entre P7 i P14 (donant com a resultat una interrupció que continua a llarg termini) [81]. Tanmateix, altres investigadors han demostrat la capacitat d'inhibició de NT-3 d'E21 a P7 al ratolí per donar lloc a neurones corticals amb dendrites apicals reduïdes a P7 [56], cosa que suggereix que els efectes específics de l'edat poden ser diferents segons la regió cerebral o font NT-3. Les accions del BDNF sobre el desenvolupament dendrític són més difícils de resumir i poden ser tant constitutives com depenents de l'activitat [79]. És probable que una molècula tan pleiotròpica com el BDNF tingui una compartimentació substancial de les seves vies de senyalització i senyalització. En suport d'aquesta idea, recentment s'ha demostrat, utilitzant cultius compartimentats de neurones primàries de rosegadors, que el BDNF d'objectius postsinàptics és capaç d'unir-se als receptors TrkB dels axons i simular l'arborització dendrítica mitjançant una via de senyalització intracel·lular diferent i complexa [78]. ]. El factor de creixement dels hepatòcits (HGF) també actua a través del seu receptor de tirosina cinasa (Met en aquest cas), és important per estimular molts esdeveniments de desenvolupament i s'ha trobat que promou el creixement i la ramificació dendrítics [78,84]. El factor de creixement dels hepatòcits (HGF) també actua a través del seu receptor de tirosina cinasa (Met en aquest cas), és important estimulant molts esdeveniments del desenvolupament i s'ha trobat que promou el creixement i la ramificació dendrítics [84]. Això és de particular interès, ja que s'ha trobat que l'HGF, com amb molts altres factors de creixement, es redueix en pacients amb TEA [86]. De la mateixa manera, les neuregulines, membres de la família del factor de creixement epidèrmic (EGF), s'han relacionat amb una funció sinàptica alterada en la malaltia neurològica [86]. Com a exemple, s'ha demostrat que la neuregulina 1 que s'uneix al receptor EGF ErbB4 altera l'elaboració de dendrites i la formació de sinapsis en hipocamp primari glutamatèrgic i GABAèrgic.neurones[103].

Tot i que les vies de senyalització aigües avall no s'han establert per a tots els reguladors extrínsecs de l'arborització, hi ha clarament diverses vies comunes i interactives que finalment regulen l'organització de l'actina i els microtúbuls. El BDNF, per exemple, està ben establert per alterar l'arborització dendrítica mitjançant PI3K/Akt, la proteïna d'unió a la resposta cAMP (CREB) i altres gens de resposta primerenca com Arc i Rho-GTPases (revisat a [79]). Les Ras- i Rho-GTPases, juntament amb moltes proteïnes quinases, per exemple, la glicogen sintasa cinasa- 3 (GSK-3) i la proteïna d'unió a PI3K i CREB/CREB (CBP) es poden considerar reguladors mestres de la dendrítica. arborització (revisat a [2]). Aquestes molècules tenen nombroses interaccions i poden afectar directament o indirectament la reordenació del citoesquelet. Per exemple, la GSK-3 activa fosforila MACF1 alterant les seves interaccions amb microtúbuls i f-actina a les vores davanteres de les neurites esteses [94]. Els experiments d'eliminació al ratolí suggereixen que MACF1 és important durant tot el procés de desenvolupament, amb un knockout que provoca un augment del nombre de dendrites primàries, però una longitud dendrítica reduïda i una orientació dendrítica anormal quan es modifica en diferents etapes de desenvolupament in vitro, així com in vivo. 94]. Un mètode alternatiu per modificar aquestes vies i, per tant, l'arborització dendrítica, és mitjançant reguladors transcripcionals i proteïnes de remodelació de la cromatina. ARD1B és un exemple de molècula de regulació de la cromatina que afecta la producció de cfos i Arc (mitjançant la fosforilació de CREB) i moltes vies aigües avall que contribueixen a la ramificació dendrítica [55]. Els efectes de l'alteració de la unió d'ARD1B al cervell del ratolí (nombre i longitud reduïts de dendrites apicals i basals, interrupció substancial del contacte pial, nombre reduït i augment de la immaduresa de les espines dendrítiques) són complexos, reflectint les accions combinades d'aquestes vies [55].

Tot i que molts dels mecanismes descrits anteriorment són independents de l'activitat, una gran part de la fase dinàmica de la reorganització dendrítica depèn de l'activitat. La senyalització després de l'alliberament i la unió del neurotransmissor és essencial per estabilitzar el creixement dendrític i la formació de la columna vertebral i la sinapsis, amb moltes de les molècules de senyalització i vies aigües avall descrites anteriorment importants per a la reorganització citoesquelètica que comporta (revisat a [2]). Sin et al. (2002) van mostrar al tectum òptic dels capgròs de Xenopus que l'estimulació lumínica augmentava l'arborització dendrítica mitjançant un mecanisme que implicava la senyalització del receptor de glutamat, donant lloc a una reducció de l'activitat de RhoA i una augment de la senyalització Rac i Cdc42 [89]. Curiosament, un estudi posterior sobre el ratolí, utilitzant la criança fosca per explorar els efectes depenents de l'activitat sobre l'arborització dendrítica, va mostrar canvis similars però d'una magnitud molt reduïda [89,104]. Això suggereix que hi podria haver diferències d'espècies o regions cerebrals en la contribució del control o l'arborització depenent de l'activitat. Per tant, la interrupció del procés de senyalització dels neurotransmissors contribueix clarament al trastorn neurològic. Transfecció d'una mutació específica del TEA de GRIN2 (que codifica la subunitat del receptor NMDA GluN2B) a una subpoblació de cultius.neuronesen presència de GluN2B de tipus salvatge mostra que fins i tot petits canvis en la presència de gens/proteïnes clau poden afectar l'arborització dendrítica [104]. En aquest exemple, no hi va haver cap canvi significatiu en les neurones primàries, però sí una disminució substancial de la ramificació i una disminució de la longitud de les branques a tots els nivells de l'arbre dendrític [104].

Fins ara, la investigació sobre la implicació glial en el cablejat amb èxit del cervell s'ha centrat en els efectes dels astròcits i la microglia a nivell de sinapsi, regulant específicament el nombre i l'estructura de la columna dendrítica i la formació, la plasticitat i la funció de la sinapsis. Hi ha proves substancials que els astròcits afecten la formació de sinapsi mitjançant una barreja de mecanismes dependents del contacte i factors secretats, com ara trombospondina, colesterol i ApoE, hevina, factor de creixement transformant (TFG)- i proteoglicà de sulfat de condroitina (revisat per [105,106]). Astròcit-neuronalel contacte, regulat per la y-protocadherina, sembla ser important per facilitar les primeres fases de formació de sinapsi [68]. El BDNF secretat sembla ser un dels principals impulsors de la formació de la columna dendrítica influïda per la microglia, i també hi ha proves substancials de fagocitosi microglial d'elements pre i postsinàptics com a part de la poda normal de les connexions sinàptiques en excés, especialment aquelles amb baixa activitat. revisat per [107]). La fagocitosi està regulada pels sistemes de senyalització immune clàssics, com ara les quimiocines (específicament Cx3cr1) i el complement (incloent-hi C3 i C1q; [107–110]). És important destacar que, tot i que més enllà de l'abast d'aquesta revisió, també hi ha dades substancials que donen suport al paper de la microglia i els astròcits en la regulació de la plasticitat sinàptica al cervell adult (revisat per [106,107]). Hi ha dades limitades disponibles sobre si aquestes cèl·lules glials contribueixen a etapes anteriors del desenvolupament neuronal, com ara l'arborització dendrítica, tot i que Yang et al. (2012) [82] han demostrat una arborització dendrítica depenent dels astròcits al cervell del ratolí. Curiosament, aquest estudi va suggerir que l'eliminació d'astròcits de Fmr1 era suficient per induir la reducció de l'arborització dendrítica, com a resultat d'una sobreproducció de NT-3 [82]. Les dades recents també suggereixen que els astròcits poden regularneuronalarborització mitjançant el domini repetit del receptor de lipoproteïnes classe A de la proteïna 4 relacionada amb el receptor de lipoproteïnes de baixa densitat (LRP4, [111]).

5. Potencials Mecanismes Reguladors de Protecció i Farmacoteràpies

5.1. Factors de risc genètics que alteren l'arborització neuronal i s'associen amb trastorns del neurodesenvolupament

L'alta freqüència d'anomalies de la dendrita i la columna vertebral en els trastorns del neurodesenvolupament es deu a una barreja de susceptibilitat genètica i un entorn alterat durant el desenvolupament (possiblement reflecteix una lesió específica en alguns casos). Molts dels factors de risc genètics associats amb els trastorns del neurodesenvolupament (i la neurodegeneració) interaccionen amb els reguladors moleculars del desenvolupament dendrític descrits anteriorment i es resumeixen a la Taula 2. L'associació més clara entre la genètica i els trastorns del neurodesenvolupament es produeix amb delecions/duplicacions cromosòmiques (per exemple, metil CpG). proteïna d'unió 2, MeCP2; 22q13, etc.); tanmateix, com que es veuen afectats tants gens, la neurobiologia pot ser difícil de desescollir (revisat a [112]). MeCP2 és un regulador transcripcional que té efectes significatius en el desenvolupament del cervell. Els efectes d'aquest gen depenen de la dosi i del sexe: la síndrome de Rett es produeix en dones amb una reducció de MeCP2 [112–114], i la duplicació del gen provoca un augment del risc de TEA i discapacitat intel·lectual, principalment en homes (revisat). a [113]). Pel que fa a l'arborització, la deficiència de MeCP2 provoca una reducció de les branques dendrítiques, la densitat de la columna i la morfologia anormal de la columna [113]. Curiosament, s'ha demostrat que la citocina proinflamatòria interleucina-1 interactua amb MeCP2 i afecta el seu funcionament (revisat per [115]), un possible mecanisme pel qual els factors genètics i ambientals podrien interactuar per augmentar el risc de trastorns del neurodesenvolupament. .